ics聯(lián)合saba治療兒童哮喘急性發(fā)作急性期

1、ICS聯(lián)合SABA一線治療兒童哮喘急性發(fā)作廣東省兒童醫(yī)院 廣東省婦幼保健院 李增清,,目 錄,全球兒童哮喘患病率居高不下,1. Eder W et al. N Engl J Med 2006:355:2226–35.. 2. Mancilla-Hernández E et al. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):271-8.,哮喘患病率（%）,中國兒童哮喘患病率逐年上升,我國城

2、市兒童哮喘患病率（%）,1. 李喆等.支氣管哮喘藥物治療現(xiàn)狀及進展.中華肺部疾病雜志.2014;52. 全國兒科哮喘防治協(xié)作組.第三次中國城市兒童哮喘流行病學調(diào)查.中華兒科雜志.2013;51(10) 729-7353. 劉傳合等.中國實用兒科雜志.2013;28(11) 809-811,中國約3000萬哮喘患者1，其中，城市兒童哮喘總患病率高達3.02%2，最近20年內(nèi)，我國兒童哮喘患病率以每10年增加50%以上的幅度上升3。,兒

3、童哮喘急性發(fā)作危害大，需及時治療,一項大型調(diào)查研究，納入中國29個城市三級醫(yī)院哮喘門診的2960例0-14歲哮喘患兒，分析哮喘患兒過去一年的病情、生活質量等。,Zhao J et al.Ann allergy asthma immunol.2012;109：190-194,過去一年有66%哮喘患兒發(fā)生急性發(fā)作，26.8%因此急診就診，16.2%住院，高達38.3%的患兒因此誤學，其家長也因此誤工（36.8%）。,患者比例（%）,,輕度

4、哮喘兒童可發(fā)生致命的急性發(fā)作,1. Robertson CF et al. Pediatric Pulmonology.1992, 13: 95-100.2. GINA 2015,研究1分析了維多利亞州從1986年-1989年三年間報道的51例哮喘死亡患者的死因，結果表明，其中17例患者為輕度哮喘，16例患者為中度，18例患者為重度。,GINA 20152：較輕的急性發(fā)作也需要進行治療。,目 錄,1 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組

5、.  中華兒科雜志. 2008; 46(10): 745-753.2 申昆玲等. 臨床兒科雜志.2014; 32(6): 504-511.,哮喘的分期,兒童哮喘急性發(fā)作的治療原則,1.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753.2. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-511.,GINA 2015：哮喘急性發(fā)作的分級,GI

6、NA 2015.,兒童哮喘急性發(fā)作的治療藥物,1. GINA 20152. 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753,有效治療哮喘急性發(fā)作,GINA 2015：兒童哮喘急性發(fā)作的初始家庭管理,但GINA 2015同時注明：對于已使用ICS、LTRA或聯(lián)合用藥的兒童，急性期間或急性期后應繼續(xù)使用控制藥物,1. GINA 2015.2. 順爾寧®說明書.,輕中度哮喘急性發(fā)作的治療：

7、ICS聯(lián)合SABA快速緩解癥狀,1.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753.2. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-511.,重度、危重度哮喘急性發(fā)作的治療：高劑量ICS與SABA協(xié)同作用,申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6):504-511,*普米克令舒®在中國許可推廣的兒童最高劑量為1mg bid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）,兒童哮

8、喘急性發(fā)作：為什么指南都推薦ICS聯(lián)合SABA的方案呢？,ICS與SABA協(xié)同作用，具有抗炎解痙作用,1. Barnes PJ. Eur Respir J. 2002 Jan;19(1):182-91.2. Stellato C. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):255-63.3. Bousquet J et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 May;161(5):

9、1720-45.,在布地奈德的基礎上加用特布他林，可以增加肺功能的改善,在布地奈德霧化吸入的基礎上，間歇使用特布他林對靜息肺功能的作用,一項自身對照研究，選擇14例運動性哮喘兒童為研究對象，每天吸入布地奈德2次/日，在第1天，第1周時和第4周時分別臨時吸入特布他林32.5μg，觀察基線、治療前后PEF等肺功能的變化。,Henriksen JM et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6)993-7.

10、,研究結果表明，經(jīng)布地奈德治療1周后，PEF、FEV1、FEF25-75分別升高16%(p<0.02)、19%(P<0.001)和28%(P<0.001)。4周后呈進一步且顯著的升高。特布他林可以不同程度增加布地奈德對肺功能的改善作用。,布地奈德聯(lián)合特布他林快速有效緩解哮喘急性發(fā)作,納入76例哮喘急性發(fā)作患兒隨機分為治療組和對照組，治療組吸入布地奈德混懸液與硫酸特布他林霧化液；對照組靜脈使用激素、氨茶堿，比較兩組的總有

11、效率。,張國秀等. 實用兒科臨床雜志.2006;21(16):1099-1100.,小 結,GINA 20151：哮喘急性發(fā)作可分為輕中度、重度、危重度三級。2008年兒童支氣管哮喘診斷與防治指南2指出,對于急性發(fā)作，應合理應用支氣管舒張劑和糖皮質激素等哮喘緩解藥物治療; 并選用霧化吸入布地奈德混懸液1 mg/次。2014年糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識3明確推薦，兒童輕中重度哮喘急性發(fā)作均選用SABA聯(lián)合霧化吸入高

12、劑量布地奈德混懸液（1 mg）作為起始治療，危重度急性發(fā)作，第1小時起始治療后根據(jù)癥狀緩解情況，可霧化吸入布地奈德。,1. GINA 20152. 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753.3. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-511.4. Henriksen JM et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6)993-7.5

13、.張國秀等. 實用兒科臨床雜志.2006. 21(16):1099-1100.,*普米克令舒®在中國許可推廣的兒童最高劑量為1mg bid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）,目 錄,G. Horvath et al.Eur Respir J 2006; 27: 172–187.,糖皮質激素的抗炎作用機制——經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑,高劑量激素才可啟動非經(jīng)典途徑，快速起效,兩種糖皮質激素受體特性比較,與胞內(nèi)受體啟動的經(jīng)典

14、途徑比較，通過膜受體啟動的非經(jīng)典途徑，能快速起效1膜受體的數(shù)量和結合力均小于胞內(nèi)受體，高劑量激素才可能啟動非經(jīng)典途徑2,1. 劉曉鳴等.國外醫(yī)學兒科學分冊. 2004;31(4)：221-223.2. Buttgereit F et al.Steroids.2002;67: 529-534.,兒童吸入藥物肺部沉積率較低,Collis GG et al. Lancet. 1990 Aug 11;336(8711):341-3.,兒童哮

15、喘急性發(fā)作治療需要更高劑量ICS,申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6):504-511.,兒童哮喘急性發(fā)作治療：1mg/次布地奈德混懸液優(yōu)于0.5mg/次,一項隨機對照研究納入90例哮喘急性發(fā)作患兒，隨機分為兩組，高劑量組在常規(guī)治療的基礎上霧化吸入1mg/次布地奈德混懸液，低劑量組吸入0.5mg/次。主要終點為患兒治療4h后的哮喘癥狀評分。高劑量組用藥治療后4 h的哮喘癥狀評分改善顯著優(yōu)于低劑量組。,吳瑩等.當代醫(yī)學.2015

16、;21(15)143-144.,兒童哮喘急性發(fā)作需霧化吸入高劑量布地奈德混懸液（1mg）,1.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 中華兒科雜志. 2008,46(10):745-753.2. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6):504-511.,*普米克令舒®在中國許可推廣的兒童最高劑量為1mg bid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）,小 結,與胞內(nèi)受體啟動的經(jīng)典途徑比較，通過膜受體啟動的非經(jīng)典途徑，能快速

17、起效1，高劑量激素才可能啟動非經(jīng)典途徑2。與成人相比，兒童藥物肺部沉積率更少3，藥物代謝更快，因此需高劑量才能達到有效藥物濃度。臨床研究4顯示，1.0 mg/次布地奈德混懸液霧化吸入治療兒童哮喘急性發(fā)作的療效顯著優(yōu)于0.5 mg/次。,1. 劉曉鳴等.國外醫(yī)學兒科學分冊. 2004;31(4)：221-223.2. Buttgereit F et al.Steroids. 2002;67: 529-534.3. Collis G

18、G et al. Lancet. 1990 Aug 11;336(8711):341-3.4.吳瑩等.當代醫(yī)學.2015;21(15)143-144.5.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753.,哮喘患者凌晨、夜間肺功能相比白天顯著下降,回顧性分析哮喘患者肺功能檢測數(shù)據(jù)顯示，哮喘患者白天記錄的數(shù)據(jù)(PEF值、FEV1占預計值百分比及FEV1／FVC)與夜間及凌晨的數(shù)據(jù)相比較，白天指標明

19、顯高于夜間及凌晨。,孫文豹等.中國實驗診斷學.2015;19(3):401-403.,ICS劑量加倍，臨床治療獲益增加,1. GINA 20152. Kelly HW.J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2)278-281.,,*5歲及以下兒童,一項單中心、雙盲、平行對照研究，納入100例7-72個月因中重度哮喘急性發(fā)作住院的患兒，哮喘癥狀評分3-9，將患兒隨機分為兩組:標準治療組（n=50）和添

20、加布地奈德組（n=50） 。布地奈德組在標準治療基礎上每天加用2mg布地奈德（1mg/次），主要終點為總的住院時間。結果表明，與標準治療組相比，加用布地奈德2mg/天可顯著降低住院時間和住院人數(shù)。,Cem Hasan Razi et al.Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:297–303.,加用布地奈德混懸液2mg/天與標準治療方案相比顯著縮短住院天數(shù),*標準治療：靜脈注射甲強龍1 mg/kg/天

21、，5天；霧化吸入沙丁胺醇0.15 mg/kg/每4小時；異丙托溴胺250 μg/6小時，2天；生理鹽水2ml/天，5天。,小 結,加用2mg/d霧化吸入布地奈德混懸液，與常規(guī)治療相比，顯著降低住院時間和住院人數(shù)1。,1. Cem Hasan Razi et al.Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:297–303.,GINA 2015：兒童哮喘急性期ICS吸入治療的療程為7天左右,2015 GIN

22、A列舉了一些研究顯示——急性期兒童推薦的ICS療程為7天左右（5-10天）：一些研究顯示：大劑量ICS（1600mcg/day)5-10天的治療可以減少全身激素的使用。,GINA 2015,薈萃分析：哮喘急性期ICS吸入治療的療程為±7天,Reddel HK et al. Eur Respir J 2006; 28: 182–199.,布地奈德治療中度哮喘急性發(fā)作，7天的臨床效果優(yōu)于3天,納入40例5歲及以下因中度哮喘急性發(fā)

23、作住院的患兒，隨機分為兩組：強的松龍組（n=20）和吸入布地奈德混懸液組（n=20 ），主要終點為住院期間的修正肺指數(shù)得分，同時比較治療期間SABA的使用情況。結果表明， 布地奈德組治療7天的SABA使用量少于治療3天。,Yanagida N et al.World Allergy Organ J. 2015 May 5;8(1)14.,共識推薦：高劑量布地奈德治療哮喘急性發(fā)作須持續(xù)6-9天,申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6)

24、:504-511.,*普米克令舒®在中國許可推廣的兒童最高劑量為1mg bid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）,小 結,哮喘急性期的大劑量ICS治療薈萃分析顯示，ICS療程為7天左右1。研究證實，布地奈德治療中度哮喘急性發(fā)作，治療7天的臨床效果優(yōu)于治療3天2。2014年糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識3明確指出，對于兒童哮喘急性發(fā)作，高劑量布地奈德治療哮喘急性發(fā)作須持續(xù)6-9天。,1. Reddel

25、HK et al. Eur Respir J 2006; 28: 182–199.2. Yanagida N et al.World Allergy Organ J. 2015 May 5;8(1)14.3. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6):504-511.,總 結,各大指南1,2均推薦ICS聯(lián)合SABA用于兒童輕中度哮喘急性發(fā)作的一線治療，并且臨床研究證實，霧化吸入布地奈德聯(lián)合特布他林可改善肺功能3，有效治療哮

26、喘急性發(fā)作4，迅速緩解癥狀。霧化吸入布地奈德混懸液應保證高劑量（1mg/次）5，每天兩次（Bid）6，并且連續(xù)霧化7天7，才能有效治療兒童哮喘急性發(fā)作。,1. GINA 2015.2. 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.  中華兒科雜志, 2008;46(10): 745-753.3. Henriksen JM et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6)

27、993-7.4. 張國秀等. 實用兒科臨床雜志.2006.21(16):1099-1100.5.吳瑩等.當代醫(yī)學.2015;21(15)143-144.6. Cem Hasan Razi et al.Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:297–303.7. Yanagida N et al.World Allergy Organ J. 2015 May 5;8(1)14.,普米克®令舒

28、®簡明處方資料 API,【適應癥】 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速

29、、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應丟棄。 起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質激素時的劑量： 成人：一次1～2mg，一天二次。 兒童：一次0.5～1mg，一天二次。維持劑量維持劑量應個體化，應是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.5～1mg，一天二次。 兒童：一次0.25～0.5m

30、g，一天二次。,【不良反應】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良反應。常見的不良反應發(fā)生率基于三項在美國進行的雙盲，安慰劑對照臨床研究，共計945名年齡在12個月到8歲患者（其中12個月至2歲患者98名，2至4歲患者225名，4至8歲患者622名）接受吸入用布地奈德混懸液（每日0.25到1mg，為期12周）或安慰劑的治療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質與安慰劑組相當。樣本中含有605例男性

31、患者和340例女性患者。患者報告的發(fā)生率≥3%的不良事件有呼吸系統(tǒng)感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃腸炎、嘔吐、腹瀉、腹痛、耳感染、鼻出血、結膜炎、皮疹等。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率超過安慰劑組的所有不良事件。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相當或低于安慰劑組的所有不良事件：發(fā)熱、鼻竇炎、疼痛、咽炎、支氣管

32、痙攣、支氣管炎和頭痛。,普米克®令舒®簡明處方資料 API,普米克®令舒®簡明處方資料 API,【禁忌】 對布地奈德或任何其它成分過敏者。 【注意事項】 運動員慎用。服類固醇停藥期間，一些患者可能出現(xiàn)口服類固醇撤藥相關的癥狀，如關節(jié)和/或肌肉痛、倦怠及情緒低落，即使他們的呼吸功能能夠得到維持甚至出現(xiàn)了改善。由于布地奈德能

33、夠進入循環(huán)系統(tǒng)，尤其在較高劑量時還可能出現(xiàn)全身活性，因此當服用超過推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時（參見【用法用量】），或者在治療中未滴定至最低有效劑量的情況下，可能出現(xiàn)HPA抑制的情況。由于個體對于皮質醇生成的影響的敏感性不同，因此醫(yī)師在處方布地奈德混懸液時應考慮此信息。由于吸入類固醇存在全身吸收的可能性，應當對接受吸入用布地奈德混懸液治療的患者出現(xiàn)的任何全身類固醇作用進行觀察。術后或者腎上腺功能不全的患者需要嚴密的觀察。在