吉爾伯特綜合征-2017課件

1、吉爾伯特綜合征,Gilbert syndrome,病例摘要,患者程行斌，男，48歲，已婚，因“腹脹1月余，發(fā)現(xiàn)肝功能異常1天”入院。發(fā)病經(jīng)過：患者于1月多前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，無腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等不適，初未予重視，2017-07-27就診我院門診，行胃鏡檢查：胃鏡：非萎縮性胃炎；生化：ALT80U/L、AST52U/L、TBIL71.4umol/L、IBIL49.6umol/L、DBIL 21.8umol/L、余無異常，建議進

2、一步診治，今患者為進一步治療就診我院，門診擬“肝功異?！笔兆∪朐?。查體：神清，肝病面容，全身皮膚、鞏膜輕度黃染，無肝掌、蜘蛛痣。心肺查體未見明顯異常。腹平、軟，腹無壓痛、反跳痛，未觸及異常包塊，肝上界位于右鎖骨中線第五肋間，肝、脾肋下未觸及，莫非氏征陰性，肝、腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性。雙下肢無浮腫。生理反射存在，病理征未引出。,病歷摘要,輔助檢查：胃鏡：非萎縮性胃炎；生化：TBIL71.4umol/L、IBIL49.6umol/L

3、、DBIL 21.8umol/L、ALT80U/L、AST52U/L。血常規(guī)：粒細胞百分比75.9%、嗜酸性細胞百分比0.2%；入科后生化全套：尿酸453.1μmol/L、鉀3.20mmol/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶71.0U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶60.4U/L、總膽紅素63.6μmol/L、直接膽紅素20.7μmol/L、間接膽紅42.9μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶46.1U/L；凝血四項：纖維蛋白原1.48g/L；銅藍蛋白186.000mg/L；乙

4、肝"兩對半"定量檢測：乙肝表面抗體定量252.00；胸部CT平掃+三維重建示：1.右下肺斑片影，考慮炎癥；2.右下肺陳舊性病灶；3.左上肺肺大泡。巨細胞病毒IgG94.70、梅毒螺旋體抗體陽性、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶中度缺乏、抗核抗體譜、自身免疫肝病抗體等檢測未見明顯異常。心電圖檢查提示：竇性心律，正常范圍心電圖。乙肝DNA病毒正常；腹部彩超：脂肪肝，膽囊息肉樣病變，建議定期復(fù)查，胰、脾未見明顯異常，門靜脈血流顯像好

5、；肝臟穿刺結(jié)果待報?？紤]診斷：肝功異常待查：自身免疫性肝病？吉爾伯特綜合癥？目前治療方案暫予保肝、退黃治療。,定義：吉爾伯特綜合征又名體質(zhì)性肝功能不良、遺傳性非溶血性高膽紅素血癥。男性多見，可發(fā)生于任何年齡，但以15～20歲為多見，病人無明顯癥狀，一般情況良好。臨床以慢性或復(fù)發(fā)性黃疸為特征，黃疸可穩(wěn)定不變或明顯波動。情緒激動、勞累、受涼、飲酒、并發(fā)感染等可使黃疸加重。黃疸加重時有乏力、消化不良或輕度肝區(qū)疼痛?？捎屑易迨?。,病因：主

6、要是由于肝細胞攝取膽紅素及膽紅素向微粒體運送障礙，或肝細胞內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性不足，故使血中間接（非結(jié)合、游離）膽紅素增加。,,臨床表現(xiàn)：本病以男性為多見，可發(fā)生于任何年齡，但以15～20歲為多見，病人無明顯癥狀，一般情況良好。臨床以慢性或復(fù)發(fā)性黃疸為特征，黃疸可穩(wěn)定不變或明顯波動。情緒激動、勞累、受涼、飲酒、并發(fā)感染等可使黃疸加重。黃疸加重時有乏力，消化不良或輕度肝區(qū)疼痛。,,檢查：,肝功檢查ALT正?；蜉p度增高，血清總膽紅素增高

7、，以非結(jié)合膽紅素為主，低熱卡（饑餓實驗）第一天晨空腹肝功，當(dāng)日及次日限制400千卡/天（10%葡萄糖1000ml口服），試驗48小時后復(fù)查肝功，若血非結(jié)合膽紅素超過原水平1倍以上即為陽性；魯米那（苯巴比妥試驗）第一天晨空腹肝功，當(dāng)日口服苯巴比妥每次60mg，每日3次，連服三日，第四日清晨復(fù)查肝功，若血非結(jié)合膽紅素較前下降26umol/l即為陽性。紅細胞脆性試驗正常（滲透脆性高易溶血），網(wǎng)織紅細胞不高。影像學(xué)檢查：膽囊顯像良好。,鑒別診

8、斷1,Dubin-Johnson綜合征 ：Dubin-Johnson綜合征又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結(jié)合膽紅素增高Ⅰ型，1954年Dubin等首先報告。Dubin-Johnson綜合征臨床表現(xiàn)特點為長期性或間歇性黃疸。多數(shù)研究表明Dubin-Johnson綜合征血緣相近比率很高，屬常染色體隱性遺傳性疾病，一家可多人發(fā)病，病人是Dubin-Johnson綜合征致病基因的純合子，但也有些病人并無家族史。常見于青年人，世界各地均有病例報

9、告。臨床表現(xiàn)：1.可無明顯癥狀；2.輕中度黃疸、尿色加深；3.右上腹不適或隱痛、乏力、食欲不振、惡心、嘔吐；4.黃疸、肝脾輕度腫大或輕微壓痛。診斷依據(jù)：1.青少年發(fā)病，常有家族史。2.慢性反復(fù)發(fā)作性輕中度黃疸、尿色深黃、乏力、肝脾輕微腫大。飲酒、饑餓、過勞、感染或妊娠時加重。3.血清結(jié)合膽紅素輕-中度增高，尿膽紅素陽性。4.溴磺太鈉試驗45分鐘時正?；蛏愿?，120分鐘時潴留顯著，呈雙峰曲線。其他肝功能試驗基本正常。5.口服膽囊造影不

10、顯影，靜脈膽管造影可顯影，無肝內(nèi)外膽管梗阻。6.肝組織色深呈綠或黑褐色，肝實質(zhì)細胞內(nèi)明顯的脂褐素顆粒。7.尿中糞卟琳排泄障礙。,鑒別診斷2,Rotor綜合征：Rotor綜合征（RS）是遺傳性結(jié)合膽紅素增高Ⅱ型，亦屬常染色體隱性遺傳，雖然父母帶有隱性致病基因（recessive gene），他們表面上都是正常無恙。可是母親每次懷孕時，胎兒就有25%的機會從父母雙方各自獲得致病基因，而患上遺傳病。只有25%的機會完全正常。在實驗室檢查上，

11、下述4方面與Dubin-Johnson綜合征顯然不同：①BSP（磺溴酞鈉）潴留試驗45min顯著升高，常達20％-40%，90-120min無再次上升曲線；②肝臟外觀不呈現(xiàn)黑褐色，肝細胞內(nèi)無特異色素顆粒沉著；③24h尿中糞卟啉總排泄最明顯增加，但糞卟啉異構(gòu)體的分布如常人；④口服膽囊造影顯影良好。Rotor綜合征的病因：由于肝細胞攝取游離膽紅和排泄結(jié)合膽紅素均有先天性缺陷,致血中結(jié)合膽紅素增高為主,吲哚箐綠(ICG)排泄試驗有減低。膽囊

12、造影多顯影良好,少數(shù)不顯影.肝活組織檢查正常,肝細胞內(nèi)無色素顆粒。臨床表現(xiàn)：本綜合征幾乎均見于發(fā)病在20歲以下者，男女無差別，主要表現(xiàn)為黃疽，一般沒有其他癥狀，有時易疲勞、食欲不振，腹痛。肝臟大小正?；蜉p度增大。45分鐘之溴磺酞潴留率可高達50—60％。應(yīng)用I131－溴磺酞肝臟時間掃描可見肝攝取染料延遲，可有膽紅素尿但尿膽原排出正常，其他肝功能均正常，口服膽囊造影正常。肝活檢無異常，沒有色素沉著肝細胞中，故與Dubin-Johnson

13、綜合征有所區(qū)別。預(yù)后良好。,鑒別診斷3,crigler-najjar綜合征：又稱先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、先天性非梗阻性非溶血性黃疸、克里格勒-納賈爾綜合征，是一種少見的，發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥。病因：克里格勒-納賈爾綜合征Ⅰ型，首由Crigler等于1952年報道，系常染色體隱性遺傳，父母多為近親婚配?；純焊渭毎麅?nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶完全缺乏，不能形成結(jié)合膽紅素，致血中非結(jié)合膽紅素明顯增高。過高的脂溶性非結(jié)合膽紅素

14、，經(jīng)尚未發(fā)育成熟的血-腦脊液屏障，擴散入腦脊液及腦實質(zhì)內(nèi)，引發(fā)膽紅素腦病。克里格勒-納賈爾綜合征Ⅱ型，由Arias于1962年發(fā)現(xiàn)，故又稱Arias綜合征（AriasSyndrome）。一般認為系常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。父母罕有近親婚配?；純焊渭毎麅?nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶部分缺乏，致膽紅素結(jié)合障礙，引起非結(jié)合膽紅素增高。因仍可產(chǎn)生少量結(jié)合膽紅素，故較少發(fā)生膽紅素腦病。臨床表現(xiàn)：Ⅰ型罕見，患者是致criglel-najjar型基因的純

15、合子。新生兒出生后迅速出現(xiàn)黃疸，多在出生后1～4天即有顯著黃疸，膽紅素濃度可高達289～816μmol/L，90%為非結(jié)合膽紅素；由于非結(jié)合膽紅素對腦組織有親和力，新生兒出生2周內(nèi)常出現(xiàn)肌肉痙攣和強直、驚厥、角弓反張等膽紅素腦病表現(xiàn)?；颊邿o溶血現(xiàn)象，膽汁呈無色、無膽紅素，膽囊造影正常。Ⅱ型少見，但較Ⅰ型多見，是致Grigler-Najjar型基因雜合子。患者出生后不久出現(xiàn)黃疸，也有在幼年或成年期發(fā)病。病情較Ⅰ型相對較輕，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，

16、智力發(fā)育正常。黃疸程度較Ⅰ型稍低，血清膽紅素波動于85～374μmol/L，膽紅素腦病少見。膽汁有色素，糞便中也有相當(dāng)量的尿膽素。僅有少數(shù)患者因血中非結(jié)合膽紅素較高，從而引起錐體外系的損害。其他肝功能檢查皆正常。,鑒別診斷,檢查1.實驗室檢查黃疸嚴重，血清膽紅素>340μmol/L，伴有膽紅素腦病、苯巴比妥治療無效者，診斷為本病Ⅰ型；黃疸較輕，血清膽紅素<340μmol/L，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不明顯，苯巴比妥治療有一定效果者，診

17、斷為本?、蛐?。2.其他輔助檢查肝活檢正常，偶有膽栓存在。電鏡下肝細胞結(jié)構(gòu)大致正常。Ⅰ型可見肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較為突出，肝細胞內(nèi)偶見不規(guī)則小泡，細胞質(zhì)內(nèi)有特殊顆粒存在。Ⅱ型可有肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大和增生等改變。有膽紅素腦病時，可見腦皮質(zhì)、丘腦和基底神經(jīng)核被膽紅素深染。腎乳頭、腸黏膜、心內(nèi)膜等處有明顯的膽紅素沉積。診斷Ⅰ型診斷主要根據(jù)血清非結(jié)合膽紅素明顯升高，且無溶血證據(jù)。肝功能及肝穿刺活組織檢查正常。Ⅱ型：因肝內(nèi)BGT葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶部

18、分缺乏，用苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度，臨床上可視其對酶誘導(dǎo)劑的治療反應(yīng)，來鑒別Ⅰ型或Ⅱ型克里格勒-納賈爾綜合征。,crigler-najjar綜合征治療：,1.Ⅰ型（1）出生后1周內(nèi)應(yīng)采取血漿置換療法，以降低血漿中非結(jié)合膽紅素的濃度，防止腦組織損傷和膽紅素腦病發(fā)生；能暫時改善癥狀。（2）因肝內(nèi)無BGT，故對酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥無效。（3）光照療法：每天須保持15小時光療方能維持血清膽紅素濃度在安全范圍內(nèi)，可使黃疸降低，膽紅素腦病減少，

19、能暫時改善癥狀。（4）用錫原卟啉靜脈注射治療本病，取得滿意療效。錫原卟啉為一種血紅素加氧酶的抑制劑，使血紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素的過程被抑制，減少膽紅素的生成。2.Ⅱ型（1）因肝內(nèi)BGT部分缺乏，用膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的誘導(dǎo)劑苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度；應(yīng)堅持長期持續(xù)治療，適當(dāng)改善非結(jié)合型高膽紅素血癥，從而使部分患兒生存到成年。苯巴比妥（魯米那）衍生物之類的藥物，副作用較小。（2）光照療法也有一定效果，利用日光或一定波長的人工燈光照射

20、患兒。光照能改變膽紅素的有關(guān)異構(gòu)體，加速非結(jié)合膽紅素的排出而減輕黃疸。波長430～470nm的光波，可促使間接膽紅素氧化，產(chǎn)生無色的水溶性物質(zhì)，直接分泌入膽汁或從腎臟排出。隨著年齡增長光療的效果越來越差。（3）應(yīng)避免使用阿司匹林（乙酰水楊酸）等藥物，因該藥能同血清非結(jié)合膽紅素競爭與白蛋白結(jié)合，使血清非結(jié)合膽紅素增加而誘發(fā)膽紅素腦病。目前正在實驗的新的治療方法是肝臟移植和肝細胞移植。,鑒別診斷4,Lucey-Driscoll綜合征是一種

21、先天性膽紅素代謝異常的疾病，在新生兒第一周即有明顯的黃疸。概述：本綜合征是一種先天性膽紅素代謝異常的疾病，在新生兒第一周即有明顯的黃疸。其母親并無明顯疾患，但她所生育的孩子中可有二個以上發(fā)生同樣情況。母親妊娠末3月血漿出現(xiàn)BGT抑制物，分娩后一般即從母體和新生兒血中迅速清除?；純貉蠦GT抑制物可能是類固醇類(促孕性激素)，引起肝細胞攝取、結(jié)合膽紅素障礙，患兒及母親血中抑制物濃度比正常高3－5倍，但其濃度與黃疸輕重?zé)o明確關(guān)系。新生兒4

22、8h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，血非結(jié)合膽紅素>340uM(20mg/dl)。 血清膽紅素常在18～62毫克%，主要為間接反應(yīng)型，常常發(fā)生核黃疸。若能存活的孩子，一般在第一月內(nèi)血清膽紅素濃度恢復(fù)正常，故黃疸屬暫時性。 需與哺乳性黃疸鑒別，后者因母乳含有孕烷-3,20-二醇、某些不飽和脂肪酸、過量脂蛋白脂酶干擾或抑制BGT，停止母乳哺育黃疸即可消退。病因：尚未闡明。患兒血清及其懷孕母親的血清均可抑制大鼠肝細胞之葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶活性，從而抑制膽紅素

23、的結(jié)合。30，20a-孕二醇被認為是一有效的抑制物。從母親血清中雖已提取到孕酮，但未被證明其為致病因素。治療在新生兒黃疸嚴重時，為預(yù)防發(fā)生核黃疸，可采用輸血換血療法。,其他鑒別,溶血性黃疸：常由于溶血引起，伴隨貧血、網(wǎng)織紅細胞增多、以非結(jié)合性膽紅素增高為主，尿膽原+，尿膽紅素-,骨髓中紅系增生明顯，根據(jù)患者化驗結(jié)果可排除。如溶血性貧血等。梗阻性黃疸：常見伴隨癥狀血中結(jié)合膽紅素顯著升高，尿膽紅素陽性，皮膚瘙癢，大便呈白陶土色，根據(jù)