肌無力綜合征課件

1、癌性神經(jīng)肌肉疾病Paraneoplastic neuromuscular disorders,武漢大學神經(jīng)內科任善玲,概 述,癌性神經(jīng)肌病又稱副腫瘤綜合征 —— Paraneoplastic neuromuscular disorders (paraneoplastic neurologic syndromes)——系指與癌腫轉移浸潤無關，而發(fā)生于癌腫原發(fā)病灶癥狀出現(xiàn)前后的特有的神經(jīng)、精神及肌病病變不包括抗癌藥物的毒副作用引起

2、者涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng),慨述,神經(jīng)肌病的病程與癌腫間無固定的相互關系，神經(jīng)肌病的病變嚴重性與癌腫大小及生長速度也不相平行癥狀可在癌腫癥狀出現(xiàn)之前出現(xiàn)，甚至以神經(jīng)肌肉癥狀為主訴而就醫(yī)，經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)癌腫,慨述,發(fā)病機制尚未完全闡明認為其發(fā)病與癌毒素、感染、代謝紊亂和營養(yǎng)障礙無關，可能與自身免疫或癌腫所引起的免疫反應有關,病因發(fā)病機制,發(fā)現(xiàn)有腫瘤神經(jīng)抗原和抗體存在，認為本病與自身免疫或免疫反應的異常有關 在許多患者體內

3、查到一些與癌癥相關的抗原，即癌相關神經(jīng)抗原，認為某些癌腫與神經(jīng)、肌肉組織存在共同抗原決定簇，腫瘤細胞作為抗原啟動機體產生高度特異性抗體，在補體的參與下，不僅殺傷腫瘤細胞，同時也對機體的神經(jīng)、肌肉組織起到損傷作用，破壞的神經(jīng)、肌肉組織，進一步刺激神經(jīng)、肌肉組織中 B 淋巴細胞產生更多的抗體，引起更強烈、更廣泛的免疫應答反應，這是目前比較公認的發(fā)病機制,,合并血蛋白異常癥的多發(fā)生性骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、非霍吉金氏淋巴瘤、其他淋

4、巴瘤均有與腫瘤相關的單克隆免疫球蛋白異常,病因發(fā)病機制,腫瘤對周圍神經(jīng)、神經(jīng)根和腦神經(jīng)除可因壓迫或浸潤直接產生損害外，還可因遠距離的作用引起周圍神經(jīng)病(幅腫瘤性多發(fā)性神經(jīng)?。┧^遠端距離的作用，或許與營養(yǎng)不良、老化、抗癌藥的神經(jīng)毒性，伴發(fā)的代謝異常等因素有關，但具體的機制尚未闡明,癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類,腦?。哼M行性多灶性白質腦病, 邊緣系統(tǒng)腦炎 亞急性小腦變性腦干腦炎 斜視性眼震顫-肌陣攣綜合征視網(wǎng)膜變性僵人綜合征,癌

5、性神經(jīng)肌肉疾病的分類,脊髓?。孩俸?側索變性, ②亞急性壞死性脊髓病, ③癌性運動神經(jīng)元病（血內蛋白異常癥、小細胞肺癌）僵人綜合征（乳腺腺癌、小細胞肺癌）,癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類,周圍神經(jīng)?。簛喖毙愿杏X性神經(jīng)病,感覺運動性神經(jīng)病多發(fā)性末稍神經(jīng)病急性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病,癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類,神經(jīng)肌肉接頭病：癌性肌無力綜合征（小細胞肺癌）重癥肌無力（胸腺瘤、其它內分泌癌）神經(jīng)性肌強直 （小細胞肺癌、胸腺瘤）肌?。?/p>

6、①癌性肌病——皮肌炎,多發(fā)性肌炎（卵巢癌、肺癌、胃腸癌、非霍金氏淋巴瘤）多灶性：腦脊髓炎、復雜感覺神經(jīng)病（小細胞肺癌）,Lambert-Eaton 肌無力綜合征,武漢大學中南醫(yī)院任善玲,,神經(jīng)肌肉接頭的生理,神經(jīng)肌肉傳遞的藥理,病例摘要,一個64歲婦女，近1年來進行性肌疲勞，特別是上下樓行走困難以及從椅子上站立困難。最近她注意到她言語略有含混， 短暫的水平復視伴有上險下垂 ， 口干燥， 雙下肢刺痛。 既往40 年吸煙史。查體異常包

7、括眼輪臣肌、頸屈肌、三角肌、肱三頭肌力弱 ， 從椅子上站立困難 ， 髂腰肌力弱 輕度構音障礙。 牽張反射消失，但活動后增強。血清肌酶和 ACh 受體抗體均正常 。 股四頭肌肌肉活檢結果無特征性。EMG 提示復合肌肉動作電位( CMAP)波幅降低。 尺神經(jīng)的重復電剌激在 2 HzCMAP 波幅降低15% 。 10 秒運動后 CMAP 的波幅增高 226%。 EMG 提示為典型的突觸前膜神經(jīng)肌肉傳遞障礙， 符合Lambert- Ea

8、ton 肌無力綜合征( LEMS)。 血清電壓依賴性的鈣通道( VGCC)抗體也增高。胸部影像學提示右肺門腫物 ， 活檢病理為小細胞肺癌( SCLC )。 針對 Lambert- Eaton 肌無力綜合征， 病人被給予化療和 3，4 - 二氨基吡啶治療，肌力有所恢復。 患者于 16 個月后死亡。,概念,LEMS及肌無力綜合癥，是一種特殊類型的肌無力和累及膽堿能突觸的自身免疫疾病。其特征是：近端肌肉無力和易疲勞，但是短暫用力收縮后肌力

9、反而增強，持續(xù)收縮后呈病態(tài)疲勞。,慨 述,雖然發(fā)病很少， LEMS 是成人中突觸前膜神經(jīng)肌肉傳遞障礙中最常見的疾病。LEMS 接近50%病例伴發(fā)腫瘤，特別是肺小細胞肺癌（SCLC) 。 當LEMS 沒有伴發(fā)腫瘤時，原發(fā)的自身免疫的病因要首先考慮。 副腫瘤與非副腫瘤的 LEMS 具有相同的自身免疫性病理生理發(fā)病機制。 伴隨肺癌的 LEMS 通常有既往或目前的吸煙史。 轉變?yōu)閻盒酝ǔＰ枰獢?shù)月到數(shù)年。因此，及時診斷LEMS 可以

10、早期提示肺癌的診斷，影響疾病的治療及預后。,慨 述,前面提到的臨床病案是一個典型的LEMS: 包括近端肢體的力弱， 肌牽張反射降低，乏力，口干和輕微的腦神經(jīng)支配的肌無力。 因為患者有增加肺癌危險的長期吸煙史， LEMS 被首先考慮。 同EMG 提示相符，患者的肌力和反射在 10 秒活動后增強。,慨 述,Lambert-Eaton 肌無力綜合征(LEMS) 通常提供了 SCLC 的早期診斷，原因在于在腫瘤的早期的免疫反應才

11、產生LEMS 。,一、 病因學與病理生理學,在通常條件下， 神經(jīng)去極化開放了突觸前軸索末梢膜上的電壓依賴性的鈣通道(VGCC) ，神經(jīng)末梢內鈣內流。 細胞內的鈣活化ACh 突觸囊泡并且釋放ACh 于突觸間隙內 。,一、 病因學與病理生理學,在 Lambert- Eaton 肌無力綜合征中，首要的免疫病理位點就位于電壓依賴性的鈣通道(VGCC) 。二價的 IgG 自身抗體交叉結合鈣通道，破壞通道功能，導致運動神經(jīng)和膽堿能自主神經(jīng)末梢的突

12、觸前ACh 囊泡釋放異常。神經(jīng)肌肉接頭處的量子化ACh 釋放的減少，使得到達肌纖維去極化閾電位的可能性降低，減少了肌纖維動作電位的發(fā)生。,一、 病因學與病理生理學,小細胞肺癌( SCLC ) 細胞和其他腫瘤細胞中的 VGCC 產生了假定的抗原剌激，機體針對抗原產生抗體產物， 臨床上就出現(xiàn)了副腫瘤型的 LEMS。非副腫瘤型的 LEMS 中的確切抗原刺激目前還不清楚。 肌無力、疲勞和自主神經(jīng)癥狀歸因于VGCC 自身抗體減少了運動神經(jīng)和膽

13、堿能自主神經(jīng)末梢的ACh 釋放及突觸傳遞缺損。,二、 臨床表現(xiàn),肌無力、顱神經(jīng)支配的肌肉癥狀、自主神經(jīng)癥狀兩種 LEMS 類型即 :原發(fā)的自身免疫型和繼發(fā)的副腫瘤型在臨床癥狀上很相似,,乏力是最突出的肌肉癥狀， LEMS 的起始癥狀很類似近端無力的肌病。 病人的主訴與客觀查體往往不成比例。一些病人甚至給人以與客觀查體不相符、無器質病變的印象。很含糊的乏力、口干和 感覺異常的組合有時很像過度換氣綜合征、癔病、裝病或者抑郁，無經(jīng)驗的臨床醫(yī)

14、師一定要避免誤入上述錯誤。當患者被懷疑為 LEMS 而又缺乏客觀查體力弱時，建議最好的辦法是觀察患者從椅子站起，或者爬樓梯 。乏力的患者要考慮到LEMS診斷的可能，這對于內科醫(yī)生非常重要。由于乏力等癥狀是非特異性且很含混的主訴， 而且肌無力又與客觀查體不成比例， LEMS 患者往往被誤診為精神性的抑郁、癔癥和裝病。但是，持續(xù)10 秒運動后肌力和反射的增強會提醒敏感的臨床醫(yī)師去進行進一步的 EMG檢查。,,二、 臨床表現(xiàn),眼肌及球部力

15、弱主要表現(xiàn)為復視、上險下垂、吞咽困難和構音障礙， 一般較為輕微。其他的癥狀包括干嘴癥、男性病人陽屢以及偶爾大腿感覺異常。 自主神經(jīng)癥狀包括干嘴癥和男性性功能障礙常常幫助臨床醫(yī)師考慮到 LEMS 。 運動后肌無力和減弱的牽張反射的好轉，也是經(jīng)常可發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。,三、診斷方法,神經(jīng)電生理檢測EMG 在LEMS的診斷中是至關緊要的。在常規(guī)的神經(jīng)傳導速度中，大多數(shù)LEMS 的病人CMAP 波幅降低。 而重癥肌無力(MG)患者 CMA

16、P 的波幅運動后幾乎都不會有增高現(xiàn)象。因此，重復電刺激能幫助把突觸前病變(如 LEMS)從突觸后神經(jīng)肌肉傳遞障礙(如 MG) 中區(qū)分開來。突觸前與突觸后神經(jīng)肌肉傳遞障礙最大的區(qū)別在于短暫 （1 0- 1 5 秒)自主活動前后的不同。 如果必要的話，可以進行高頻(20-50Hz) 的重復電剌激， LEMS的 CMAP 的波幅會有顯著的增高(>100%) ， 而重癥肌無力(MG) CMAP 的波幅不會有如此改變,,三、診斷

17、方法,電壓依賴性的鈣通道(VGCC)抗體的檢測電壓依賴性的鈣通道(VGCC)抗體的檢測，都會對臨床和EMG 考慮為 LEMS 的提供印證，不論 LEMS 為原發(fā)的自身免疫型或者繼發(fā)的副腫瘤型。 90% 的 LEMS 患者 VGCC抗體滴度水平升高，但是20%-40% 不伴有LEMS 的 SCLC 患者VGCC 抗體滴度水平也升高。 因此， 陽性的 VGCC 抗體檢測并不能就直接診斷為LEMS，同時還需要典型的臨床和EMG 的發(fā)現(xiàn)去證

18、實。,三、診斷方法,肺CT檢查是必須的，因為接近50%-75% 的LEMS 的患者伴發(fā)有癌癥，一旦給患者作出 LEMS 的診斷就要立即查找惡性腫物，特別是小細胞肺癌(SCLC) 。 肺細胞學檢查如痰分析和支氣管清洗也是必要的，目的是排除隱匿的肺腫物。 所有的LEMS 患者，特別是有明顯煙草嗜好的患者， 4年內要不斷的進行重復的肺CT 或其他影像檢查。,四、鑒別診斷,較多的神經(jīng)疾病需要鑒別，特別是重癥肌無力(MG)。與 LEMS 不

19、同， MG有明確的眼肌和球部癥狀一復視、上險下垂、吞咽困難和構音障礙，在疾病的早期就出現(xiàn)。 而LEMS 眼肌和球部麻痹并不常見，而且一般較為輕微。 偶爾，有明顯眼肌和球部癥狀的LEMS 易被誤診為 MG。突出的自主神經(jīng)癥狀如干嘴癥和勃起障礙是 LEMS 的特征，但往往被患者或臨床醫(yī)師所忽略。其他較少見的突觸前神經(jīng)肌肉傳遞障礙的疾病(如肉毒中毒 和鎂中毒 ) 一般發(fā)病很急 。 與此相反， LEMS 很少出現(xiàn)急性病程。,,MG自身免

20、疫疾病，突觸后膜病女性其他自身免疫疾病眼外肌，延髓肌受累，全身骨骼肌波動性肌無力，活動后加重，休息后好轉，晨情幕重疲勞試驗陽性騰喜朧試驗陽性低頻刺激遞減血清AChR-Ab增高膽堿酯酶抑制劑有效,LEMS自身免疫疾病，突觸前膜男性癌癥四肢無力為主，下肢癥狀重，腦神經(jīng)支配癥狀輕或不累積短暫用力后肌力增強，持續(xù)收縮后又病態(tài)疲勞是特點騰喜朧試驗可陽性，但不明顯低頻刺激遞減，高頻增強血清AChR-Ab不增高膽堿酯

21、酶抑制劑療效不明顯,四、鑒別診斷,炎癥性肌病，也就是多發(fā)性肌炎和皮肌炎，通常具有典型的近端肢體無力和頸肌無力， 偶爾也伴發(fā)臨床下的惡性腫物。然而， 臨床上卻不具有運動后肌力好轉的現(xiàn)象。多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者的牽張反射通常保存，也不伴有不明確的感覺異常和典型的自主神經(jīng)癥狀，而上述癥狀在LEMS 中卻很常見。炎癥性肌病伴隨有血清肌酶升高。,四、鑒別診斷,慢性炎性脫鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP}也是LEMS 需要鑒別的疾病之一。 其隱

22、襲起病，主要為近端無力和反射消失。 神經(jīng)傳導速度提示為 LEMS 所不可能出現(xiàn)的獲得性神經(jīng)脫髓鞠. 傳導速度降低、傳導阻滯和波型離散。,五、治 療,化療、放療、外科手術以及幾種方法的聯(lián)合是治療伴隨肺癌LEMS 的首選方案。由于能夠去除抗原刺激，癌癥的治療能使LEMS的臨床癥狀好轉。 而對癥治療的目的是改善神經(jīng)肌肉的傳遞。通過延長VGCC 的開放時間， 3 ，4-二氨基吡啶可以促進神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜的 ACh 的釋放。 目前在歐

23、洲可以應用，但在美國需要醫(yī)療機構倫理委員會的批準，而且同時要上報FDA。 起始劑量為 5mg，tid ，維持劑量為 20mg， tid 。在使用中要密切觀察對中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激的副作用，其中最主要的副反應為癲痛發(fā)作。,,抗膽堿酣酶的藥物嗅吡斯的明也可以改善神經(jīng)肌肉的傳遞。與治療MG不同，單獨使用澳吡斯的明效果并不理想，但是其與二氨基毗院聯(lián)聯(lián)合使用可以增強二氨基毗睫的治療效果。血漿置換與免痊球蛋白的治療是針對嚴重肌無力 LEMS 患者所采

24、用的其他免疫治療。 不理想的是它們的治療效果較為短暫，數(shù)周后即可消失,,雖然激素可以減輕自身免疫損害和改善肌無力癥狀，它可以同樣抑制自身排斥腫瘤的免疫反應，這與腫瘤治療的效果相悖的。 因此，理論上講，使用免疫抑制劑對于SCLC 的患者或者有 SCLC 高度危險的高齡患者， 可能會降低機體對腫瘤的免疫反應卻強化了 SCLC 的效應,,一些常用的藥物有時也會加重LEMS 的癥狀，應該引起注意: 心血管藥物如腎上腺素能和鈣通道阻滯劑;抗心律