吉非替尼在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)及其處理已審批版本2015

1、吉非替尼在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)及其處理,,審批編號(hào) 410.147,022，有效期2016年7月28日,目 錄,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理,目 錄,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理,Afatinib is an investigation

2、al compound and is not yet approved. Its safety and efficacy have not yet been fully established; ?Increased ALT. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol2010;11:121–8; Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010;362:2380–8; Rosell R,

3、 et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46; Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12:735–42; Horiike A, et al. ESMO 2012,Abstract 1260P; Yamamoto N, et al. Oral presentation PLS-6. 10th Annual Meeting of Japanese Society of Medical

4、 Oncology, 2012.,EGFR-TKI一線用于EGFR+NSCLC患者的安全性數(shù)據(jù),皮疹（％）,甲溝炎（％）,腹瀉（％）,肝功能異常（％）,間質(zhì)性肺?。ǎィ?目 錄,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理,吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)（AE）,* 該事件可與本品的其它干燥反應(yīng)（主要為皮膚干燥反應(yīng)）伴隨發(fā)生。**在ISEL，IN

5、TEREST和IPASS研究的匯總分析中過(guò)敏反應(yīng)的總的發(fā)生率為1.5% (36例患者)。36個(gè)患者中的 14例被排除在報(bào)告的發(fā)生率之外，因?yàn)?，這些報(bào)告在病因?qū)W上被證實(shí)不屬于過(guò)敏反應(yīng)，或者其過(guò)敏反應(yīng)是由于其他藥物引起。***包括肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例,這些數(shù)據(jù)來(lái)自III期臨床試驗(yàn)ISEL、INTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集（2462例吉非替尼治療的患者）各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)按發(fā)生頻率以降序排列（十分常見(jiàn)：&g

6、t;10％；常見(jiàn)：>1%且0.1%且0.01%且<0.1%；十分罕見(jiàn)：<0.01%）,易瑞沙說(shuō)明書(shū). CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,易瑞沙說(shuō)明書(shū). CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,目 錄,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理,吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見(jiàn)不良反應(yīng),皮疹

7、，皮膚干燥及瘙癢甲溝炎腹瀉惡心嘔吐肝功能異常間質(zhì)性肺病,皮膚相關(guān)不良反應(yīng),痤瘡樣皮疹是吉非替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要分布于頭面、頸部、后背和前胸部。發(fā)生率為41.4% — 79.7%（樣本量范圍31-66例），多在用藥后1 周內(nèi)出現(xiàn)，程度比較輕，為Ⅰ-Ⅱ級(jí)，病人都能耐受，無(wú)須停藥。可以用常規(guī)的抗過(guò)敏藥物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（開(kāi)瑞坦）等加維生素D 處理。,吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1)

8、: 28-30.,吉非替尼說(shuō)明書(shū)對(duì)腹瀉或皮膚不良反應(yīng)處理的規(guī)定：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過(guò)短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量,易瑞沙說(shuō)明書(shū). CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,EGFR-TKI臨床研究中治療相關(guān)皮疹的發(fā)生率,V. Hirsh. Current Oncology

9、. 2011; 18(3):,126-138.,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,《EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則》,皮膚不良反應(yīng)的分級(jí)：EGFRI相關(guān)皮膚損害（丘疹膿皰型病變、皮膚干燥、瘙癢和脫屑）：在NCI-CTCAE（3.0版）基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)化Ⅰ級(jí)：范圍較局限，幾乎無(wú)主觀癥狀，對(duì)日常生活無(wú)影響，無(wú)繼發(fā)感染征

10、象Ⅱ級(jí)：范圍較廣泛，主觀癥狀輕，對(duì)日常生活有輕微影響，無(wú)繼發(fā)感染征象Ⅲ級(jí)：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對(duì)日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能指甲/甲周改變： 按照NCI-CTCAE（3.0版）確定Ⅰ級(jí)：指甲脫色、褶皺、點(diǎn)蝕Ⅱ級(jí)：指甲部分或完全脫落，甲床疼痛Ⅲ級(jí)：上述癥狀影響日常生活，有繼發(fā)感染、甲溝炎,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)

11、處方醫(yī)生，以下皆同。,皮膚不良反應(yīng)的處理（一）,★ 皮疹、皮膚干燥及瘙癢的處理方法 ：,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,皮膚不良反應(yīng)的處理（二）,★ 甲溝炎的處理方法：,對(duì)指甲脫色和褶皺等改變，可不做特殊處理；一旦出現(xiàn)甲溝炎，則可應(yīng)用金銀花水泡足或手，莫匹羅星(百多邦)、環(huán)丙沙星(達(dá)維邦)或夫西地酸(立思汀)外涂；若癥狀無(wú)緩

12、解，給予米諾環(huán)素或頭孢呋辛口服，嚴(yán)重者可外科拔甲治療；,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,關(guān)于EGFRI減量或停藥的專(zhuān)家建議,減量或停藥須作為Ⅲ度皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最后選擇，厄洛替尼可減至100mg Qd，吉非替尼250mg Qod。只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2~4周無(wú)法清除才中斷治療。停藥期間，對(duì)皮疹的治療不能停止，因?yàn)槠ふ羁赡?/p>

13、持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。部分患者僅需暫時(shí)停藥，待皮疹改善后即可繼續(xù)用藥 。,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,,皮疹是EGFR-TKIs的療效預(yù)測(cè)因子嗎？,BR.21研究治療引起的皮疹是生存獲益的信號(hào),Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913–21,生存率,1.00.750.50

14、0.250,061218243036,生存期 (月),,,,,,,7.1 個(gè)月,11.1 個(gè)月,0度(n=86) 中位: 3. 3 個(gè)月1度 (n=135)中位: 7.1 個(gè)月2+度 (n=223)中位: 11.1 個(gè)月,間接比較：TKI的皮疹與療效沒(méi)有明確的相關(guān)性,Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. NEJM 2

15、005; 353:123-132.,發(fā)生率,EGFR敏感突變才是EGFR-TKI的療效預(yù)測(cè)因子,腹瀉是吉非替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但程度輕微，多為Ⅰ-Ⅱ級(jí)，病人能耐受，無(wú)須停藥。個(gè)別程度達(dá)Ⅲ、Ⅳ級(jí)的腹瀉患者，也可采取對(duì)癥治療的方法予以解決，只須短期停藥，不必長(zhǎng)期停藥。常規(guī)處理方法：①進(jìn)低纖維、高蛋白食物和補(bǔ)充足夠液體；②避免進(jìn)對(duì)胃腸道有刺激性食物；③多休息；④用止瀉藥物，嚴(yán)重者用洛哌丁胺（易蒙停）；⑤需要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。,吳

16、洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30.,吉非替尼說(shuō)明書(shū)對(duì)腹瀉或皮膚不良反應(yīng)處理的規(guī)定：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過(guò)短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量,易瑞沙說(shuō)明書(shū). CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,腹瀉不良反應(yīng)的分級(jí),按照NCI-CTCAE（4.0版）確定

17、Ⅰ級(jí)：與基線相比，大便次數(shù)增加每天＜4次Ⅱ級(jí)：與基線相比，大便次數(shù)增加每天4~6；靜脈補(bǔ)液＜24小時(shí)Ⅲ級(jí)：與基線相比，大便次數(shù)增加每天≥7次；大便失禁；需要住院治療；影響個(gè)人日常生活活動(dòng)Ⅳ級(jí)：危機(jī)生命；需要緊急治療Ⅴ級(jí)：死亡腹瀉的定義：頻繁的、水樣的排便,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,惡心嘔吐惡心嘔吐的發(fā)生率為7% - 36.2%。吉非替尼引起的惡心嘔吐程度輕微，

18、一般不需作任何處理，或用飲食調(diào)節(jié)的方法加以處理，如進(jìn)清淡飲食，避免油膩食物，多進(jìn)偏酸飲食、果汁、麥片粥等。,吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30.,EGFR-TKI臨床研究中治療相關(guān)腹瀉的發(fā)生率,V. Hirsh. Current Oncology. 2011; 18(3):,126-138.,肝功能異常藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI):是指在藥物使用過(guò)程中，因藥物本

19、身或/ 及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷，也稱(chēng)藥物性肝病，臨床上表現(xiàn)為各種急慢性肝病。臨床分型以肝細(xì)胞型多見(jiàn)，膽汁淤積型次之，混合型較少。大多數(shù)藥物性肝毒性主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞的損傷，受損傷的肝細(xì)胞漏出轉(zhuǎn)氨酶（AT）使血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高；而在膽汁淤積綜合征中以堿性磷酸酶和膽紅素上升為主要表現(xiàn)。EGFR-TKI所致肝毒性，主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及總膽紅素（TB）的

20、異常升高。,田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進(jìn)展 2015;12(4): 152-156.,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,總膽紅素 38.3 0.4 9.

21、8 0.7 高膽紅素血癥 9.8 NR

22、 38.3 NR,50.942.4,38.234.9,,,迄今為止唯一的吉非替尼和厄洛替尼頭對(duì)頭對(duì)比的III 期臨床研究WJOG5108L顯示，前者的AST和ALT升高顯著高于后者，但高膽紅素前者低于后者。,EGFR-TKI臨床研究中治療相關(guān)的肝損傷發(fā)生率,田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進(jìn)展 2015;12(4): 152-156.,Katakam

23、i N, et al.Poster 8041,2014ASCO,吉非替尼導(dǎo)致的肝毒性一般發(fā)生在應(yīng)用吉非替尼后7 d~6 個(gè)月的時(shí)間，停藥或減量后1~6 周內(nèi)肝酶會(huì)逐漸恢復(fù)正常。吉非替尼：肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高患者應(yīng)慎用；如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。由于TKI 主要通過(guò)CYP3A4酶代謝，因此當(dāng)EGFR-TKIs 與CYP3A4 酶抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需注意劑量的調(diào)整。CYP3A4 酶抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕

24、米等）聯(lián)用可能減少EGFR-TKI的代謝，導(dǎo)致EGFR-TKI血藥濃度的增加，此時(shí)需減少EGFR-TKI 的劑量以防止發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。而與CYP3A4 酶誘導(dǎo)劑聯(lián)用（如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、利福平、異煙肼等）可能增加EGFR-TKI 的代謝，導(dǎo)致EGFR-TKI血藥濃度降低，此時(shí)可適當(dāng)增加EGFR-TKI 的劑量。,,EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防和治療,田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進(jìn)展 2015;12(4)

25、: 152-156.,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,厄洛替尼：應(yīng)同樣慎用于肝臟功能損傷的患者，總膽紅素>3x ULN 的患者應(yīng)慎用。治療前肝功能檢查異常者，若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，例如總膽紅素翻倍和/ 或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用；肝功能異常持續(xù)加重時(shí)，應(yīng)在達(dá)到重度異常前就考慮中斷和/ 或降低劑量并同時(shí)增加肝功能檢查監(jiān)測(cè)頻率。治療前肝功能檢查正常者，如果總膽紅素>

26、3x ULN 和/ 或轉(zhuǎn)氨酶 >5x ULN，則應(yīng)中斷或停止使用。對(duì)氨基?？颂婺幔恨D(zhuǎn)氨酶輕度升高（ALT 及AST 低于100 IU/L）的患者可繼續(xù)服用但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)；對(duì)氨基轉(zhuǎn)移酶升高比較明顯（ALT 及AST 高于100 IU/L 以上）的患者，可暫停并密切監(jiān)測(cè)氨基轉(zhuǎn)移酶，當(dāng)氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)（ALT 及AST 均低于100 IU/L，或正常）后可恢復(fù)治療。,,EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防和治療,田宏.EGFR-TKI致肝損傷

27、的研究進(jìn)展 2015;12(4): 152-156.,對(duì)于大多數(shù)DILI，目前無(wú)可用的特異性治療藥物，迅速停止給藥通常是唯一可能有效的治療。病情嚴(yán)重者，可使用糖皮質(zhì)激素，待病情減輕后逐漸減量。有合并癥患者應(yīng)根據(jù)患者臨床情況處理，必要時(shí)應(yīng)及時(shí)請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)師協(xié)助診治，一般治療包括休息，高熱量和高蛋白飲食等。TKI的再暴露：有報(bào)道稱(chēng)厄洛替尼或吉非替尼引起的肝功能損害患者停藥待肝功恢復(fù)后改吉非替尼或厄洛替尼治療未再次出現(xiàn)肝損傷，目前EGFR-TK

28、I 再暴露只是有個(gè)案報(bào)道，沒(méi)有大樣本的研究數(shù)據(jù)，因此在EGFR-TKI 導(dǎo)致肝損傷后換用TKI 治療時(shí)需十分謹(jǐn)慎。,,EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防和治療,田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進(jìn)展 2015;12(4): 152-156.,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,間質(zhì)性肺病（ILD）在一項(xiàng)比較本品與卡鉑/紫杉醇二聯(lián)化療用于一線治療選擇性的晚期NSCLC亞洲患者(1217

29、例)的III期開(kāi)放臨床試驗(yàn)中(IPASS)，ILD型事件的發(fā)生率在吉非替尼治療組為2.6%，卡鉑/紫杉醇治療組為1.4%。在該項(xiàng)臨床研究的中國(guó)患者中，吉非替尼治療組發(fā)生1例ILD型事件，為0.5%，卡鉑/紫杉醇治療組發(fā)生4例，為2.2%。男性、高齡、有基礎(chǔ)肺部病變及吸煙等為危險(xiǎn)因素。如果患者存在急性惡化，或初發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀，如呼吸困難，咳嗽和發(fā)熱，EGFR-TKI應(yīng)被中斷和患者立即接受檢查是否有間質(zhì)性肺病。如果確診間質(zhì)性肺病，EGF

30、R-TKI將被立即停用，并給予靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素、吸氧、抗感染等對(duì)癥支持治療,一般預(yù)后良好。,吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30.,雷招寶.藥物不良反應(yīng)雜志 2013;15(4): 211-214.,備注：當(dāng)處理意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)有違背的地方，請(qǐng)以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,以下幾項(xiàng)措施可能有助于預(yù)防EGFR-TKI(厄洛替尼)導(dǎo)致ILD的發(fā)生(1) 存在ILD危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)盡量避免使用或慎用

31、EGFR-TKI；(2) 盡量使用最低有效劑量。雖然現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)較少，但老年患者使用較低劑量已是共識(shí)；(3) 避免與其他化療藥物同時(shí)應(yīng)用，或避免與放射治療同步進(jìn)行；(4) 治療期問(wèn)加強(qiáng)對(duì)患者呼吸功能的監(jiān)測(cè)和影像學(xué)檢查，可每周行x線胸片檢查1次，以便早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療。一般來(lái)講，急性ILD如能早診斷、早治療，其預(yù)后較好，否則預(yù)后較差。,EGFR-TKI所致ILD的預(yù)防,吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30