楊明珍細(xì)菌耐藥與抗感染治療

1、細(xì)菌耐藥與抗感染治療,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科楊明珍,GPC感染診斷面對的問題,GPC在臨床上致病地位常被忽視，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌常被“誤”認(rèn)為污染菌GPC在菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、皮膚軟組織感染、外科手術(shù)部位感染的致病地位被忽視不規(guī)范的標(biāo)本采集、送檢常導(dǎo)致微生物結(jié)果難以判斷宜更關(guān)注無菌部位標(biāo)本采集、避免引流導(dǎo)管（無菌部位引流管）的標(biāo)本采集、注意無菌部位標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)評估（如至少兩套血培養(yǎng)、腦脊液、骨髓等）,粒細(xì)胞

2、缺乏伴發(fā)熱,粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱,粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱,GNB感染臨床診治與挑戰(zhàn),數(shù)據(jù)大多來自大型醫(yī)院耐藥細(xì)菌及趨勢不斷增加可選擇藥物受限聯(lián)合藥敏結(jié)果及治療效果判斷,臨床面臨問題1、革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4--“陰盛陽衰”,7,革蘭陰性菌73％（61709/84572）,革蘭陽性菌27％（22863/84572）,胡付品, 中國感染與化療雜志 2014; 14(5):,CHINET 2013,臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比

3、例（%）,8,中國碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬（CRE）顯著上升趨勢,CHINET Data,臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重,9,不動(dòng)桿菌屬對多數(shù)抗菌藥的耐藥率>50%,,,CHINET 2009 - 2012,臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重,耐藥革蘭陰性菌對臨床造成嚴(yán)重威脅CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴(yán)重威脅”,10,臨床面臨問題3、XDR治療棘手，甚至束手無策,XDR細(xì)菌感染率和死亡率逐年增

4、加，已成為當(dāng)前細(xì)菌感染領(lǐng)域最為棘手的問題XDR感染的診治國內(nèi)外尚缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)的支持臨床醫(yī)生對XDR感染的診斷、治療和預(yù)防控制存在諸多困惑國際上也幾乎沒有專門針對XDR治療策略的共識和指南,,XDR致病菌的定義,MDR（multidrug resistance，多重耐藥）對≥3類抗菌藥物至少一個(gè)藥物不敏感XDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥

5、物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對所有抗生素不敏感,Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,主要指革蘭陰性菌,,治療原則,XDR-GNB感染的抗菌治療原則,根據(jù)MIC值選擇藥物,早期聯(lián)合用藥,PK/PD指導(dǎo)合理用藥,為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：,,1,,2,,3,,4,聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對病

6、原微生物具較好的抗菌活性,,,,,高度耐藥的抗菌藥不應(yīng)該用于聯(lián)合,病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用,兩者具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用,汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114,聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件,多粘菌素,分為多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），臨床應(yīng)用的多為多粘菌素E。多粘菌素對各類臨床高度耐藥革蘭陰性菌具

7、良好體外抗菌活性，因?yàn)榻陙砑?xì)菌耐藥率上升迅速，多粘菌素的臨床應(yīng)用在國際上又受到重視，主要用于各類XDR革蘭陰性菌如XDRAB、CRE感染的治療。該類藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，不推薦單獨(dú)應(yīng)用。該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對于老年人、腎功能下降等患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測。國際上推薦的劑量為多粘菌素E每天2.5mg/kg～5mg/kg或每天200萬U~400萬U（100萬U相當(dāng)于多粘菌素E甲

8、磺酸鹽80mg），分2～4次靜滴。常與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素等合用。目前國內(nèi)暫無多粘菌素供應(yīng)，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少。,舒巴坦及含舒巴坦的合劑,因β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動(dòng)桿菌屬具抗菌作用，故舒巴坦合劑對不動(dòng)桿菌具良好的抗菌活性，國際上常使用氨芐西林/舒巴坦，國內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染。通常舒巴坦的劑量不超過4.0g/天，對CRAB感染國際上推薦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。腎功能減退患者，需

9、調(diào)整給藥劑量。頭孢哌酮/舒巴坦治療CRAB感染常與替加環(huán)素、米諾環(huán)素、碳青霉烯類或氨基糖苷類等藥物聯(lián)合用藥。常用劑量為3.0g （頭孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，靜脈滴注。氨芐西林/舒巴坦敏感率低于頭孢哌酮/舒巴坦，國內(nèi)應(yīng)用少。,碳青霉烯類,近年來鮑曼不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率上升迅速，我國的耐藥率約60％；肺炎克雷伯菌對其耐藥率約10%。通常碳青霉烯類不單獨(dú)用于XDR革蘭陰性菌感染的治療。有研究提示碳青

10、霉烯類可用于MIC≤4 mg/L的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，需大劑量給藥（如美羅培南2g q8h）、延長靜脈滴注時(shí)間至2~3 h。常用的品種美羅培南及亞胺培南，常與多粘菌素類、替加環(huán)素、磷霉素等聯(lián)合應(yīng)用。PK/PD研究顯示，對于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16mg/L），延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時(shí)間如每次靜滴時(shí)間延長至3h，可使血藥濃度高于MIC的時(shí)間（T>MIC）延長，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨

11、床研究。,18,,,15項(xiàng)研究中50例碳青霉烯類單藥治療的CRE感染結(jié)果,碳青霉烯類MIC (ug/ml),,例數(shù),,治療成功例數(shù),,治療失敗例數(shù),,治療失敗率(%),,總數(shù),小計(jì),,b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信區(qū)間 = 1.32-42.52.,碳青霉烯類可否用于CRE的治療？,不同MIC水平的CRE對碳青酶烯類的療效不同,Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012,

12、25: 682,19,碳青霉烯類不單用治療MIC>4mg/L菌株的感染， ≤4 mg/L菌株盡量避免單用 碳青霉烯類治療CRE應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：碳青霉烯類 MIC ≤ 8mg/L與其他抗菌藥聯(lián)合如多粘菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類大劑量、延長輸注時(shí)間（3~4小時(shí)）,Daikos & Markogiannakis. Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.,碳青霉烯類可用于CRE的治療，

13、但是帶“尾巴”,OXA-23是我國CRAB最主要的碳青霉烯酶,,342株CRAB產(chǎn)OXA-23酶322株,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,. 2007, 4054–4057,,亞胺培南聯(lián)合舒巴坦對產(chǎn)OXA-23酶CRAB無協(xié)同作用,Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011,,,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品

14、說明書 2.Dryden M. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4. 3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2: ii5–ii14,CFDA批準(zhǔn)替加環(huán)素用于以下感染性疾病的治療,體外藥敏結(jié)果證實(shí)，替加環(huán)素廣譜抗菌且對常見耐藥菌高度敏感,廣譜抗菌活性：包括G+，G-，厭氧菌，非典型病原體強(qiáng)效對抗耐藥

15、菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs,復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSTI）社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）,替加環(huán)素,,第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥有效抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,常用給藥方案為首劑100mg，之后50mg q12h靜脈滴注。初步研究提示，增加替加環(huán)素的給藥劑量提高其治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效，但有待于進(jìn)一步的臨床研究明確增加劑量的療效及安全性。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。,*MIC≤2

16、mg/L,Sader HS, Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76(2): 217,替加環(huán)素對全球分離臨床株的體外抗菌活性（2011）,n=22005,替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合其他抗菌藥物治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染具有協(xié)同作用,對2011年1月~2012年1月來自全國不同省份12家醫(yī)院分離自不同患者的57株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)進(jìn)行研究測定替加環(huán)素分別聯(lián)合美羅培南、阿米卡星、

17、環(huán)丙沙星、粘菌素、舒巴坦的體外聯(lián)合效應(yīng),王鳳娟,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2013;29(5)：345-349.,替加環(huán)素分別與5種類抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性及部分抑菌濃度(FIC)*指數(shù)分布(n=57),*FIC是評價(jià)聯(lián)合用藥的兩藥相互作用方式的主要參數(shù)；評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：FIC≤0.5為協(xié)同作用；0.54為拮抗作用,Principe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：18.,一項(xiàng)對2

18、1株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互作用,替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素，有效降低對MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值,,,,,,,,,,,,,,,,多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案對于全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌殺菌作用更持久、有效,替加環(huán)素時(shí)間殺菌試驗(yàn),多粘菌素時(shí)間殺菌試驗(yàn),多粘菌素/替加環(huán)素時(shí)間殺菌試驗(yàn),一項(xiàng)通過

19、測定替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素治療感染全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的動(dòng)物肺炎模型，研究替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素的有效性的臨床研究,Control組：未使用抗菌治療方案,Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents. 2012;40(4)：332-6.,多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案，對全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)殺菌作用更持久，8h內(nèi)(除稀釋到1/4MIC的濃度外)幾乎抑制全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長,關(guān)于替加環(huán)素單藥或聯(lián)合方案治

20、療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床研究,一項(xiàng)回顧性2009年1月至2010年7月，納入33例重癥感染耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者接受替加環(huán)素單藥或替加環(huán)素聯(lián)合方案的臨床治療結(jié)果的研究,Infection IF：2.7(2011),Guner R,et al.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8.,替加環(huán)素單藥或聯(lián)合方案,替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類治療方案,替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療方案,臨床治療成功

21、率(%),15/22,6/9,21/33,Guner R,et al.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8.,替加環(huán)素聯(lián)合治療方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床成功率高,替加環(huán)素聯(lián)合治療方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染臨床成功率超過65%,29,II期臨床試驗(yàn)提示增加替加環(huán)素給藥劑量提高治療HAP的療效（n=108）,治療結(jié)束后10至21天評估臨床反應(yīng)，定義為治愈、治療失敗或不確定,Ramire

22、z J, ACC 2013; 37(4):1756-1762,XDR腸桿菌科細(xì)菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,小 結(jié),XDR細(xì)菌感染率和死亡率逐年增加，已成為當(dāng)前細(xì)菌感染領(lǐng)域最為棘手的問題針對XDR感染治療，需采用早期聯(lián)合的治療方案，并根據(jù)致病菌株的Mic和藥物Pk/Pd選擇合適的治療方案針對XDR的腸桿菌科細(xì)菌和鮑曼不動(dòng)