抗感染藥物治療評價(jià)概要

1、1,抗感染藥物治療評價(jià),徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院吳云明,2,抗菌藥物發(fā)展簡史,抗菌藥物是治療感染性疾病的最重要武器之一，更新發(fā)展非常快；國內(nèi)從建國前、建國初期、80年代由感染性疾病引起死亡率出現(xiàn)高、降低、又升高的變化—— 耐藥性的產(chǎn)生；中華醫(yī)學(xué)會制定《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。,3,常用的抗菌藥物,?-內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素等）氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素和多肽類 抗生素氨基

2、糖苷類抗生素四環(huán)素類及氯霉素類喹諾酮類抗菌藥 磺胺類藥 人工合成抗菌藥物呋喃類抗菌藥,,,4,抗菌藥物的不良反應(yīng),（1）毒性反應(yīng) ● 神經(jīng)精神系統(tǒng) 1）腦病——青霉素 2）第八對腦神經(jīng)損害——氨基糖苷類 3）周圍神經(jīng)病變——異煙肼，乙胺丁醇 4）神經(jīng)肌肉接頭阻滯——氨基糖苷類 5）精神癥狀——喹諾酮類 甲

3、硝唑：共濟(jì)失調(diào)。 ● 肝臟毒性 四環(huán)素、氯霉素、無味紅霉素、利福平、異煙肼、兩性霉素、酮康唑,5,● 腎臟毒性 氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬古霉素、磺胺類● 血液毒性 氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮,6,（2）過敏反應(yīng) ● 皮疹 幾乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見 ● 藥物熱 一般在用藥后7~12天，為弛張熱或稽留

4、熱型， 主要診斷依據(jù)為：1）應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后再上升；2）雖有發(fā)熱，不能以原有感染或繼發(fā)感染解釋；3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等其他變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)；4）停用抗菌藥物后，體溫在1~2天內(nèi)迅速下降或消退,7,（3）二重感染 二重感染即菌群交替癥。是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新的 病原菌感染，多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌 （銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧

5、菌。（4）細(xì)菌耐藥性 1）產(chǎn)生滅活酶 2）藥物不能有效到達(dá)其靶部位（壁、膜） 3）細(xì)菌的抗菌藥物靶位改變 4）改變代謝途徑：磺胺類耐藥,8,三、抗菌藥物的臨床應(yīng)用目的：安全有效的應(yīng)用抗菌藥物；最小風(fēng)險(xiǎn)，最大療效。 1.治療性應(yīng)用的選擇依據(jù) 2.預(yù)防性應(yīng)用原則3.聯(lián)合用藥的有關(guān)問題,9,Questions,? What is best treatment? What are the l

6、ikely organisms?Where is the infection? How much, how often, what route, for how long? How much does it cost? Are there any problems in using antibiotics in this patient?,? Have you taken bacteriology specimens fir

7、st?!,? Does this patient actually need antibiotics?,Questions,10,嚴(yán)格掌握適應(yīng)證凡屬可用可不用的盡量不用除考慮抗生素的抗菌作用的針對性外，還必須掌握藥物不良反應(yīng)和體內(nèi)過程與療效的關(guān)系 發(fā)熱原因不明者不宜采用抗生素應(yīng)用抗生素后使致病微生物不易檢出，且使臨床表現(xiàn)不典型，影響臨床確診，延誤治療(除病情危重且高度懷疑為細(xì)菌感染者外),一、抗菌藥物使用的一般原則,11,病毒

8、性或估計(jì)為病毒性感染的疾病不用抗生素 抗生素對各種病毒性感染均無療效 咽峽炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起盡量避免局部應(yīng)用抗生素 易發(fā)生過敏反應(yīng) 易導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生 主要供局部用的抗生素（新霉素、桿菌肽）,12,嚴(yán)格控制預(yù)防用抗生素的范圍1．風(fēng)濕熱病人，定期應(yīng)用青霉素G，以消滅咽部溶血鏈球菌，防止風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)2．風(fēng)濕性或先天性心臟病進(jìn)行手術(shù)前后用適當(dāng)?shù)?/p>

9、抗生素，防止亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎發(fā)生3．感染灶切除時，依治病菌的敏感性選用適當(dāng)?shù)目股?．戰(zhàn)傷或復(fù)合外傷后，采用青霉素G或四環(huán)素族以防止氣性壞疽,13,5．結(jié)腸手術(shù)前采用卡那霉素、新霉素等作腸道準(zhǔn)備6．嚴(yán)重?zé)齻螅谥财で皯?yīng)用青霉素G消滅創(chuàng)面的溶血性鏈球菌，或按創(chuàng)面細(xì)菌和藥敏結(jié)果采用適當(dāng)?shù)目股胤乐箶⊙Y的發(fā)生7．慢性支氣管炎及支氣擴(kuò)張癥患者，可在冬季預(yù)防性應(yīng)用抗生素8．顱腦術(shù)前1天應(yīng)用抗生素，預(yù)防感染,14,強(qiáng)調(diào)綜合治療

10、 當(dāng)人體免疫球蛋白的質(zhì)量和數(shù)量不足、細(xì)胞免疫功能低下，或吞噬細(xì)胞性能與質(zhì)量不足時，抗生素治療則難以秦效 采取綜合措施，提高機(jī)體低抗能力降低過高的體溫；注意飲食和休息；糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)；處理原發(fā)性疾病和局部病灶等,15,明確的治療通過對分泌物、液體、排泄物的染色、培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)直接鑒定致病菌種通過血清學(xué)等檢查間接鑒定菌種選擇窄譜、毒性小、易于使用和價(jià)格低廉的抗菌藥物,二、抗菌

11、藥物的正確使用(1),16,經(jīng)驗(yàn)治療對于危重病例，沒有足夠的時間分離和鑒定菌株有足夠的證據(jù)表明確有細(xì)菌感染：如敗血癥休克/敗血癥癥狀、免疫力低下伴有嚴(yán)重的感染癥狀、持續(xù)高熱、中性粒細(xì)胞性白血病等應(yīng)使用能夠含蓋可能引起該疾患的致病菌的抗菌藥物,17,較難處理的感染部位腦膜炎(需進(jìn)入血腦屏障)慢性前列腺炎(非多孔毛細(xì)血管)內(nèi)眼感染(非多孔毛細(xì)血管)心臟和血管內(nèi)感染(藥物難以進(jìn)入組織)膿腫(厚壁、酸性環(huán)境、水解酶)骨髓炎(無

12、血管供應(yīng)的骨片)應(yīng)用大劑量、短間隔、長療程、聯(lián)合應(yīng)用親脂性抗菌藥物,18,預(yù)防性治療抗菌藥物預(yù)防是針對易感人群防止特定感染引起損害的一種特殊處置措施包括抗結(jié)核預(yù)防用藥；抗風(fēng)濕預(yù)防；抗心內(nèi)膜炎預(yù)防和介入治療的抗菌處置只能選用窄譜和有針對性的藥物不存在通過預(yù)防措施可“預(yù)防”所有細(xì)菌感染的可能性,19,感染部位,三、影響抗菌效應(yīng)的主要因素,感染類型,宿主因素,藥物因素,20,(一) 感染部位與藥物選擇顱內(nèi)感染——磺胺嘧啶前列腺

13、——紅霉素骨組織——林可霉素胎盤組織——克林霉素,21,(二) 感染類型與藥物選擇嚴(yán)重感染——藥敏試驗(yàn)、聯(lián)合用藥呼吸道感染——經(jīng)驗(yàn)治療(青霉素類、喹諾酮類)厭氧菌感染——第三代頭孢菌素(頭孢噻肟、頭孢他定)深部真菌感染——兩性霉素B淺表真菌感染——制酶菌素,22,(三) 宿主因素與藥物選擇機(jī)體的防御機(jī)能老年人藥代動力學(xué)變化妊娠期生理?xiàng)l件改變個體差異,23,(四) 藥物因素與用藥選擇抗生素之間的相互作用

14、抗藥性的產(chǎn)生菌株鑒定和藥敏試驗(yàn),24,1. 按作用性質(zhì)分為四類繁殖期殺菌劑：?-內(nèi)酰胺類、先鋒霉素族靜止期殺菌劑：氨糖甙類、多粘菌素類速效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類慢效抑菌劑，磺胺類,(七) 抗生素的聯(lián)合應(yīng)用,25,繁殖期殺菌劑與靜止期殺菌劑聯(lián)用 ——協(xié)同作用 快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合 ——拮抗作用 快效抑菌劑之間 ——累加作用 快效與慢效抑菌劑聯(lián)用

15、——累加作用 靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯(lián)用 ——協(xié)同和累加作用 繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯(lián)用 ——無關(guān)作用,26,2.聯(lián)合用藥適應(yīng)證 混合感染嚴(yán)重感染感染部位為一般抗菌藥物不易透入為防止耐藥菌株的發(fā)生而需要長期使用抗生素類藥物者，而該類細(xì)菌極易產(chǎn)生抗藥性；如結(jié)核菌,27,慶大霉素與羧芐青霉素合用對革蘭氏陰性桿菌有協(xié)同作用(不可混合)氨基苷類加碳酸氫鈉，堿化尿液后增強(qiáng)療效氨基苷類合用毒性增加

16、氨基苷類合用利尿酸、呋塞米 可加重耳毒性,28,氨基苷類與肌松劑合用 引起骨骼肌麻痹，呼吸困難紅霉素與青霉素G、頭孢菌素合用 可發(fā)生拮抗作用氨基苷類合用多粘菌素、頭孢噻吩、頭孢噻啶、林可霉素、兩性霉素B 可加重腎損害,29,細(xì)菌耐藥性,30,主要耐藥菌株,近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個主要表現(xiàn)：耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）引起感染增多；出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌（

17、VRE）感染；耐青霉素肺炎球菌（PRP）產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥菌株。產(chǎn)生AmpC酶的耐藥株菌,31,耐藥性在三個水平上進(jìn)行1.人－人2.細(xì)菌－細(xì)菌3.細(xì)菌親代－子代耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式：1.接合：通過菌毛，可發(fā)生在同種、異種屬細(xì)菌間（意義重大）2.轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體為媒介，一般僅在同種屬細(xì)菌間3.轉(zhuǎn)化：攝入裸DNA，一般僅在同種屬細(xì)菌間,32,防止抗菌藥物濫用的措施?是否需要使用抗菌藥物?能用窄譜，不

18、用廣譜?能用基本藥物，不用新型昂貴藥物?能用一種藥，就不聯(lián)合用藥,33,發(fā)熱感冒等可能會應(yīng)用抗菌藥物療程不足，細(xì)菌的種群數(shù)量減少，但適宜藥物環(huán)境的細(xì)菌存活下來。耐藥性細(xì)菌的比例增加抗菌藥物在完成殺滅有害菌的同時，殺滅了正常菌群，造成菌群失調(diào),抗菌藥物濫用導(dǎo)致耐藥性,34,常見的細(xì)菌耐藥機(jī)制,?產(chǎn)生滅活酶?藥物不能有效到達(dá)其靶部位（壁、膜）? 細(xì)菌的抗菌藥物靶位改變?改變代謝途徑：磺胺類耐藥,35,產(chǎn)生滅活酶,是最多見的耐藥

19、機(jī)制，可通過細(xì)菌的基因突變引起，最主要是從其他細(xì)菌獲得滅活酶基因主要的滅活酶,?-內(nèi)酰胺酶 氨基苷類鈍化酶,36,細(xì)菌對?-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制1〕產(chǎn)生水解酶2〕與藥物結(jié)合——“牽制機(jī)制”；3〕改變PBPs。4〕改變菌膜通透性5〕增強(qiáng)藥物外排6〕缺乏自溶酶,37,細(xì)胞外膜,青霉素,青霉素酶,青霉素結(jié)合蛋白,胞質(zhì)膜,細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶引起耐藥性,,,,,,,,,,,,青霉素,,,38,打破耐藥的新型抗

20、菌藥物,,青霉素,,,,青霉素發(fā)揮作用,細(xì)胞外膜,青霉素酶被抑制,,青霉素結(jié)合蛋白,,酶抑制劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞膜,,39,耐甲氧西林的葡萄球菌：,1961年英國首次報(bào)道，90年代后，全世界各地MRSA的檢出率超過50％。耐藥機(jī)制：細(xì)菌染色體存在MecA基因，由它編碼PBP2’（PBP2a），PBP2’ 對β-內(nèi)酰胺類抗菌素的親和力下降。MRSA對氨基糖苷類的耐藥機(jī)制被認(rèn)為是該菌同時產(chǎn)生鈍化酶。,40,氨基糖苷

21、類抗生素耐藥,耐藥機(jī)制：1. 由于腸球菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶APH(2″)-AAC(6‘)，對氨基糖苷類抗生素修飾滅活的緣故。2. 對高劑量慶大霉素耐藥，提示氨基糖苷類抗生素與青霉素類抗生素協(xié)同無效。,41,萬古霉素耐藥的機(jī)制,基因型：VanA、VanB、VanC、VanD，近來文獻(xiàn)報(bào)道還存在VanE。 VRE的細(xì)胞壁肽糖前體末端由D－丙氨酸－D－丙氨酸改變?yōu)镈－丙氨酸－D－乳酸鹽，萬古霉素不能與之相結(jié)合，因此，其不能抑制VRE

22、的細(xì)胞壁合成而表現(xiàn)為耐藥。,42,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶(ESBL)耐藥菌株,主要由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生。主要由廣譜?-內(nèi)酰胺酶某些氨基酸位點(diǎn)發(fā)生突變而來（TEM-1,-2或SHV突變）。能水解三代頭孢菌素及單酰胺類抗生素。,43,產(chǎn)ESBLs菌株流行的原因,應(yīng)用第三代頭孢菌素治療是導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs菌株出現(xiàn)及傳播的主要因素. ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)，在一定條件、范圍內(nèi)細(xì)菌可將耐藥質(zhì)粒傳遞其它細(xì)菌。醫(yī)護(hù)人員通過手或

23、使用器械傳播?；颊咧g傳播。正常人攜帶也是造成ESBLs傳播和感染的重要因素。,44,病 例 分 析 1,6歲男童，因發(fā)熱、惡心、嘔吐、周身不適3天入院。查體：體溫39度，咳嗽為陣發(fā)性刺激性，少量膿痰，右下肺部可聞及干性羅音，X線檢查見右下肺葉有大片狀陰影。血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。處置：(1) 行痰液細(xì)菌培養(yǎng)； (2) 給予青霉素加鏈霉素治療，持續(xù)2天，癥狀體征 無變化； (

24、3) 改用頭孢它啶治療，3天后，癥狀加重，X線檢查見 右下肺葉片狀陰影加大； (4) 改用阿齊霉素治療，2天后癥狀明顯減輕，肺部陰小。治療7天后癥狀體征消失，10天后出院。,45,問題：,1. 青霉素加鏈霉素治療及頭孢它啶治療失敗的原因？2. 阿齊霉素治療取得療效的原因？3. 列舉其他的治療方法？4. 治療中應(yīng)當(dāng)注意的問題？,46,表述線路,1 肺部陰影和高熱提示肺部感染；2 白細(xì)胞不

25、高，提示常規(guī)菌感染的可能性較?。? 青霉素、鏈霉素的過敏問題、耐藥問題、耳毒性問題；4 頭孢它啶為三代頭孢，對革蘭氏陰性菌效果好；與青霉素類有交叉耐藥性偶見過敏性休克。避免二重感染；5 阿齊霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對衣原體、支原體和軍團(tuán)菌有效；6 四環(huán)素對支原體有效，但不應(yīng)用于兒童——抑制骨骼發(fā)育；7 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有明顯的消化道刺激癥狀，加重惡心嘔吐；靜脈給藥可刺激局部血管引起靜脈炎。,47,CASE 2,Pa

26、tient’s conditionsA 60-year old patient with the pulmonary infection had been treated in the hospital. Cefoperazone/sulbactam (2 g, iv bid) had been used for 10 days, then the patient had watery diarrhea as frequent as

27、 more than 10 times a day with paroxysmal colic of intestine, and fever (T:38. 5℃).,48,Examination： Blood test: WBC 10×109/LSigmoidoscopy: Congestion and edema of mucosa,Diagnosis: Antibiotic-associated diarrhea,

28、49,DRUG ADMINISTRATION,1.Cefoperazone/sulbactam was discontinued.2.10% potassium chloride In.j 10 ml5% Glucose and sod chloride In.j 500 ml /iv drop QD×53.Metronidazole Tab. 0.4 g tid×7,50,ANALYSIS,Anti

29、biotic-associated diarrhea（AAD）results from alteration of intestinal flora or intestinal superinfection secondary to anti-microbial therapy. Some antibiotics, especially, broad-spectrum antibiotics suppress the normal ba

30、cterial flora of the intestine and allow the overgrowth of other species that cause diarrhea.,51,Ten days administration of antibiotic in this case and cefoperazones' enterohepatic circulation result in the potential

31、 for colonisation and super-infection with resistant organisms. Changes in bowel flora may be more marked than with other antibiotics because of the biliary excretion of cefoperazone; diarrhea may occur more frequently

32、.,Suggestion,Oral vancomycin or metronidazole should be selected for patients with severe disease.Some patients with mild to moderate disease will respond if the implicated drugs are discontinued and supportive therapy