碘治療甲癌指南剖析

1、131I治療分化型甲狀腺癌中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學科 李亞明,近年來，甲狀腺癌發(fā)病率在我國呈明顯上升趨勢，其發(fā)病率已是10年前的3倍多 健康報，2007,10,30 甲狀腺癌發(fā)病率已躍居全國惡性腫瘤發(fā)病率的第十位（6.56/十萬）（女性的第八位）

2、 全國腫瘤登記中心2012年《腫瘤登記年報》,據(jù)北京市腫瘤研究所統(tǒng)計，2010年，北京市共報告甲狀腺癌新發(fā)病例1099例，佔惡性腫瘤的2.9%，發(fā)病率為8.78/10萬，比2001年的2.70/10萬，增長225.2%。其中，男女患者性別比為3：10。2010年，女性甲狀腺癌發(fā)病率已升至13.63/10萬。2011年度北京居民健康白皮書：甲狀腺癌的發(fā)病率在北京地區(qū)已上升至第4為。,甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南

3、中華醫(yī)學會內分泌學分會中華醫(yī)學會外科學分會內分泌學組中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會,甲狀腺結節(jié)很常見。一般人群中通過觸診的檢出率為3% - 7%，借助高分辨率超聲的檢出率可高達20% - 76%。 5% - 15%的甲狀腺結節(jié)為惡性。,外科手術治療、術后131I治療與TSH抑制治療是國內外公認的治療分化型甲狀腺癌（90%以上）主要的有效方法。,131I（碘-131）,碘-127，125，1

4、23，…,甲狀腺濾泡上皮細胞膜上存在一種叫鈉碘協(xié)同轉運體（sodium/iodide symporter，NIS）的跨膜糖蛋白，同屬鈉/葡萄糖協(xié)同轉運體家族，它具有主動轉運碘離子的功能服用碘后，經存在于甲狀腺濾泡上皮細胞基底膜上的NIS轉運,α ß- ß+ γ,α ß- ß+ γ,治療,PET,顯像探測,,,,ß

5、;-(有效射程1～3mm)碘-131治療Graves病、Plummer甲亢和分化型甲狀腺癌Sr-89治療骨轉移癌Sr-90敷貼和P-32治療皮膚病（血管瘤、瘢痕疙瘩、尋常疣、跖疣、足底胼胝、慢性濕疹、神經性皮炎、酒渣鼻等）,131I治療分化型甲狀腺癌（DTC）在國際上已有60年余歷史在我國開展此項工作也已50余年。目前在我國基本上各省、直轄市、自治區(qū)均已開展此項治療工作,DTC術后131I治療的含義131I治療是DTC術后

6、治療的主要手段之一。131I治療包含：一是采用131I清除DTC術后殘留的甲狀腺組織（ 131I ablation for thyroid remnant），簡稱131I清甲；二是采用131I清除手術不能切除的DTC轉移灶，簡稱131I清灶。由于分化型甲狀腺癌細胞具有攝碘功能，因此，病灶可以聚集131I，通過β射線的輻射生物效應，發(fā)揮治療作用。臨床實踐證明，大多數(shù)乳頭狀癌和濾泡狀癌對131I均敏感，臨床療效確切,一、131I治療清

7、除DTC術后殘留甲狀腺組織（清甲）,手術單葉和峽部切除 近全切,1.131I清甲治療的適應證DTC術后131I清甲的意義包括：①利于通過血清Tg和131I全身顯像（whole body scan, WBS）監(jiān)測疾病進展。②是131I清灶治療的基礎。③清甲后的WBS、單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）/CT融合顯像[59]等有助于對DTC進行再分期。④可能治療潛在的DTC病灶。

8、目前對術后131I清甲治療的適應證尚存爭議，主要問題集中于低?；颊呤欠駨闹蝎@益。總體來說，除所有癌灶均 <1cm且無腺外浸潤、無淋巴結和遠處轉移的DTC外，均可考慮131I清甲治療。,分化型甲狀腺癌（DTC）的復發(fā)危險度分層低危組符合以下全部條件者- 無局部或遠處轉移- 所有肉眼可見的腫瘤均被徹底清除- 腫瘤沒有侵犯周圍組織- 腫瘤不是侵襲型的組織學亞型，并且沒有血管侵犯- 如果該患者清甲后行全身碘顯像，甲狀腺

9、床以外沒有發(fā)現(xiàn)碘攝取,分化型甲狀腺癌（DTC）的復發(fā)危險度分層中危組符合以下任一條件者- 初次手術后病理檢查可在鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤有甲狀腺周圍軟組織侵犯- 有頸淋巴結轉移或清甲后行全身131I顯像發(fā)現(xiàn)有異常放射性攝取腫瘤為侵襲型的組織學類型，或有血管侵犯高危組符合以下任一條件者- 肉眼下可見腫瘤侵犯周圍組織或器官- 腫瘤未能完整切除，術中有殘留- 伴有遠處轉移- 全甲狀腺切除后，血清Tg水平仍較高 - 有甲狀腺癌家

10、族史,建議DTC的全/近全甲狀腺切除術適應證包括：①童年期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史；②原發(fā)灶最大直徑>4cm；③多癌灶，尤其是雙側癌灶；④不良的病理亞型，如：PTC的高細胞型、柱狀細胞型、彌漫硬化型、實體亞型，F(xiàn)TC的廣泛浸潤型，低分化型甲狀腺癌；⑤已有遠處轉移，需行術后131I治療；⑥伴有雙側頸部淋巴結轉移；⑦伴有腺外侵犯（如氣管、食管、頸動脈或縱隔侵犯等）。全/近全甲狀腺切除術的相對適應證是：腫瘤最大

11、直徑介于1-4cm之間，伴有甲狀腺癌高危因素或合并對側甲狀腺結節(jié)。,2.禁忌證妊娠期、哺乳期、計劃短期（6個月）內妊娠者和無法依從輻射防護指導者，禁忌進行131I清甲治療。,,3.患者準備：①停服甲狀腺片或L-T4 2～ 3周（在甲狀腺切除后不服用甲狀腺激素，術后4～ 6周直接行131I去除殘留甲狀腺組織）。②推薦給予低碘飲食（飲食碘< 50µg/d） 1～ 2周。③治療等待期內須避免應用含碘造影劑和藥物（如胺碘

12、酮等）。如清甲治療前曾使用含碘造影劑或攝入含大劑量碘的食物或藥物，治療宜暫緩。有條件可監(jiān)測尿碘含量。④實施清甲治療前，育齡婦女需進行妊娠測試。此外，還應向患者介紹治療目的、實施過程、治療后可能出現(xiàn)的副作用等，并進行輻射安全防護指導。,4.治療：目前首次清甲治療多采用固定劑量，即3.7GBq (100mCi) 的131I。在部分患者中（尤其是低、中危患者），較低劑量（如30-75mCi）也能有效完成清甲治療，但單次治療成功率可能偏低

13、。殘留甲狀腺組織多、合并腎功能異常者，首次清甲治療劑量要酌減。兒童DTC患者需根據(jù)體重或體表面積來調整清甲治療劑量。下述情況可直接應用3.7-7.4GBq (100-200mCi) 131I：殘留較多手術不能切除的DTC病灶；伴發(fā)頸部淋巴結或遠處轉移，但無法手術或患者拒絕手術；不明原因的血清Tg水平明顯升高。此時，清甲治療同時兼顧清灶目的。,通常清甲治療后24-72h開始（或繼續(xù)）口服甲狀腺激素，常規(guī)用藥為L-T4。清甲前殘留較多

14、甲狀腺組織者，因清甲所用的131I破壞甲狀腺組織使甲狀腺激素不同程度釋放入血，故L-T4治療的起始時間可適當推遲，補充L-T4的劑量也宜逐步增加。,再次131I清甲治療的指證清甲治療4-6個月以后，可進行清甲是否完全的評估。如TSH刺激后的Dx-WBS圖像中無甲狀腺組織顯影，甲狀腺吸131I率<1%，提示131I清甲完全。血清Tg檢測和甲狀腺超聲檢查也可協(xié)助判別清甲是否完全。再次清甲的131I劑量確定原則與首次治療相同。但

15、也有研究者認為：若此類患者首次清甲后Rx-WBS未見甲狀腺外異常131I攝取，動態(tài)監(jiān)測血清Tg持續(xù)<1ng/mL，并且頸部超聲無明顯異常，則無需進行再次清甲。,二、 131I治療DTC轉移灶（清灶）,無論是否存在遠處轉移,手術是DTC的首要治療原則。,50-80%甲狀腺乳頭狀癌對側可檢出微轉移灶,有20-50%的PTC頸部淋巴結受累,I-131 ablation: Total Recurrence Rate Vs Differ

16、ent Modalities of Treatment Mazzaferri & Kloos. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1447,,131I清灶治療適用于無法手術切除、但具備攝碘功能的DTC轉移灶。治療目的為清除病灶或部分緩解病情。療效與轉移灶攝取131I的程度和131I在病灶中的滯留時間直接相關，還與年齡、灶大小和部位，病灶對131I的輻射敏感性等因素的影響。年輕患者獲得治愈的可

17、能性較大，軟組織和肺部的微小轉移灶易被清除；已形成實質性腫塊的轉移灶或合并骨質破壞的骨轉移，即使病灶明顯攝取131I，清灶治療的效果也往往欠佳。高齡、伴隨其他嚴重疾病或無法耐受治療前甲減者，不宜采用。位于關鍵部位的轉移灶（如顱內或脊髓旁、氣道內、性腺旁轉移等），如果無法手術，即使病灶顯著攝取131I，也不適合131I清灶治療，而應采用其他方法處理。,131I清灶治療的實施和隨訪首次131I清灶治療應在131I清甲至少3個月后進行。

18、對單次清灶治療的131I劑量尚有爭議。經驗劑量為3.7-7.4GBq（100-200mCi）。治療劑量還有另外兩種確定方法：根據(jù)血液和全身的輻射耐受上限計算劑量，根據(jù)腫瘤病灶所需的輻射量計算劑量[83]。無前瞻性研究說明上述三種方法中，哪一種為最佳。圍清灶治療期的處理基本與清甲治療相同。131I清灶治療后2-10天進行Rx-WBS，預估治療效果和后續(xù)清灶治療的必要性。清灶治療6個月后，可進行療效評估。如治療有效（血清Tg持續(xù)下

19、降，影像學檢查顯示轉移灶縮小、減少），可重復清灶治療，兩次清灶治療間宜相隔4-8個月。若清灶治療后血清Tg仍持續(xù)升高，或影像學檢查顯示轉移灶增大、增多，或18F-FDG PET發(fā)現(xiàn)新增的高代謝病灶，則提示治療無明顯效果，應考慮終止131I治療。,重復131I治療的最大劑量和安全性迄今為止，尚無法通過前瞻性臨床研究確定131I治療劑量的上限（包括單次劑量和累積劑量）。但回顧性統(tǒng)計分析提示，隨131I治療次數(shù)增多和131I累積劑量加大，

20、輻射副作用的風險也會增高。較常見的副作用包括慢性唾液腺損傷、齲齒、鼻淚管阻塞或胃腸道反應等[85,86]。131I治療罕見引起骨髓抑制、腎功能異常，可通過治療前后監(jiān)測血常規(guī)和腎功能及時發(fā)現(xiàn)。131I治療與繼發(fā)性腫瘤的關系無一致結論。沒有足夠證據(jù)表明131I治療影響生殖系統(tǒng)，但建議女性在131I治療后6-12個月內避免妊娠。,手術后行131I治療的DTC患者，如何評估腫瘤是否臨床治愈手術后行131I治療的DTC患者，如滿足下列標準

21、，可被認定為“腫瘤臨床治愈”：①沒有腫瘤存在的臨床證據(jù)。②沒有腫瘤存在的影像學證據(jù)。③清甲治療后的Rx-WBS沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺床和床外組織攝取131I。④TSH抑制狀態(tài)下和TSH刺激后，在無TgAb干擾時，測不到血清Tg（一般為Tg<1ng/mL）。,三、 DTC術后TSH抑制治療,TSH抑制水平與DTC的復發(fā)、轉移和癌癥相關死亡的關系密切，特別對高危DTC者，這種關聯(lián)性更加明確。TSH>2 mU/L時癌癥相關死亡和復

22、發(fā)增加。高危DTC患者術后TSH抑制至<0.1 mU/L時，腫瘤復發(fā)、轉移顯著降低。低危DTC患者術后TSH抑制于0.1-0.5mU/L即可使總體預后顯著改善，而將TSH進一步抑制到<0.1mU/L時，并無額外收益。某些低分化DTC的生長、增殖并非依賴于TSH的作用，對此類患者，即便將TSH 抑制到很低的水平，仍難以減緩病情進展。,侵襲性DTC經過手術和131I治療后，外照射治療降低復發(fā)率的作用尚不明確，不建議常規(guī)使用。

23、下述情況下，可考慮外照射治療：①以局部姑息治療為目的；②有肉眼可見的殘留腫瘤，無法手術或131I治療；③疼痛性骨轉移；④位于關鍵部位、無法手術或131I治療（如脊椎轉移、中樞神經系統(tǒng)轉移、某些縱隔或隆突下淋巴結轉移、骨盆轉移等）。DTC對化學治療藥物不敏感?；瘜W治療僅作為姑息治療或其他手段無效后的嘗試治療。多柔比星（Doxorubicin，阿霉素）是唯一經美國FDA批準用于轉移性甲狀腺癌的藥物，其對肺轉移的療效優(yōu)于骨轉移或淋巴結轉移

24、。,盡管大多數(shù)DTC患者預后良好、死亡率較低，但是約30%的DTC患者會出現(xiàn)復發(fā)或轉移，其中2/3發(fā)生于手術后的10年內，有術后復發(fā)并有遠處轉移者預后較差[105]。對DTC患者進行長期隨訪的目的在于：①對臨床治愈者進行監(jiān)控，以便早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)腫瘤和轉移；②對DTC復發(fā)或帶瘤生存者，動態(tài)觀察病情的進展和治療效果，調整治療方案；③監(jiān)控TSH抑制治療的效果；④對DTC患者的某些伴發(fā)疾?。ㄈ缧呐K疾病、其他惡性腫瘤等）病情進行動態(tài)觀察。,對已清除

25、全部甲狀腺的DTC患者，提示無病生存的Tg切點值普遍認為，DTC患者經手術和131I清甲治療后，TSH抑制狀態(tài)下提示無病生存的Tg切點值為1ng/mL。但是，對預測DTC腫瘤殘留或復發(fā)的TSH刺激后血清Tg切點值尚存在較大爭議。已有的證據(jù)表明，TSH刺激后（TSH >30mU/L）的Tg>2ng/mL可能是提示癌細胞存在的高度敏感指標，其陽性預測值幾乎為100%，陰性預測值也較高。如果把TSH刺激后的Tg切點值降低到1ng

26、/mL時，陽性預測值約為85；降低到0.5ng/mL時，陽性預測值進一步降低，但陰性預測值可高達98%。,針對DTC復發(fā)或轉移病灶，可選擇的治療方案依次為：手術切除（可能通過手術治愈者）、131I治療（病灶可以攝碘者）、外放射治療、TSH抑制治療情況下觀察（腫瘤無進展或進展較慢，并且無癥狀、無重要區(qū)域如中樞神經系統(tǒng)等受累者）、化學治療和新型靶向藥物治療（疾病迅速進展的難治性DTC患者）。甲狀腺已完全清除的DTC患者，如在隨訪中血清T

27、g水平持續(xù)增高（>10ng/mL）、但影像學檢查未發(fā)現(xiàn)病灶，可經驗性給予3.7-7.4GBq（100-200mCi）131I治療；如治療后Rx-WBS發(fā)現(xiàn)DTC病灶或血清Tg水平減低，可重復131I治療，否則應停止131I治療，以TSH抑制治療為主。,2003-12 2005-3,分化型甲狀腺癌131碘 治療前后,“精品”指南是怎樣煉

28、成的？國際指南網提出臨床實踐指南的國際標準,臨床實踐指南的制定過程差異較大，且很多指南不符合基本的質量標準。設定指南制定的標準有助于學術組織確保其推薦意見是以證據(jù)為基礎，并有助于指南使用者辨識高質量指南?！　≈贫ê屯茝V臨床實踐指南，作為當前規(guī)范醫(yī)療衛(wèi)生服務的重要舉措已受到許多國家的重視。因為遵循指南可降低臨床實踐的不一致性，減少不同醫(yī)療機構和不同臨床醫(yī)師間醫(yī)療水平的差異、避免不必要的診斷試驗，防止采用無效的治療手段，給患者提供最經濟

29、有效的治療。　　但如何保證指南的科學、公正和權威，則是指南制定過程中必須要考慮的問題。一個好的指南應該做到：① 基于對現(xiàn)有證據(jù)的系統(tǒng)評價；② 由來自專業(yè)團隊、各學科的專家和主要相關團體的代表共同制定；③ 適當?shù)乜紤]重要患者亞群體和患者偏好；④ 過程透明，使干擾、偏倚和利益沖突最小化；⑤ 對各備選干預措施及相應的結局之間的關系提供合理的解釋，并對證據(jù)質量和推薦意見進行分級；⑥ 

30、當有重要的新證據(jù)時，要對原有指南進行合理地重新審議和修訂。,但現(xiàn)實中的指南往往存在不足，主要表現(xiàn)在：① 研究質量的不確定性；② 系統(tǒng)綜述的局限性；③ 指南制定方法學缺乏透明度；④ 未能成立包含多領域利益相關者、多學科的指南開發(fā)團隊；⑤ 指南中相互矛盾的推薦意見；⑥ 不可調和的利益沖突；⑦ 不能全程使用嚴格的方法學?！　∥覈陙戆l(fā)布的指南數(shù)量逐年增加，但質量不容樂觀

31、，上述的問題不僅存在，甚至更為嚴重。以2006-2010年在同行評閱的醫(yī)學期刊雜志上發(fā)表的327篇指南為例，其中57篇缺乏任何涉及制定方法學的描述，剩余的270篇指南采用國際公認的指南制定過程質量評價工具AGREE進行評價，大部分指南的開發(fā)質量不高，因此，亟需要制定指南的方法學，即“指南學”。　　國際指南網（GIN）此次在《內科學年鑒》上發(fā)表的系統(tǒng)綜述，在系統(tǒng)梳理、全面總結既往各種指南開發(fā)要求的基礎上，明確提出了高質量的臨床實踐指南應