胰島素的發(fā)展史

1、胰島素的發(fā)現(xiàn)之旅,insulin,insulin,insulin,Headline,,,,一、胰島素的發(fā)現(xiàn),三、胰島素的分類,,,,,,,四、胰島素的臨床應(yīng)用,二、胰島素發(fā)展史,1921年 制備出胰島素 --Banting和Best,,,,時間表 – 1920s,在1920s前, 糖尿病沒有治療的辦法…,,每年都有大量的兒童死于糖尿病,Banting是加拿大兒童醫(yī)院外科醫(yī)師，因為當(dāng)時的醫(yī)學(xué)對胰臟了解得很少，每當(dāng)對學(xué)生們講述

2、胰臟和糖代謝的時候，Banting總是感到焦慮，心中無底。1920年10月31日，Banting在一次備課時突發(fā)了這樣的靈感--結(jié)扎狗胰管；6～8周待其退化；將剩余部分取出進(jìn)行提取。1921年春，為了驗證自己的想法，Banting關(guān)閉了診所，辭掉了工作，對多倫多大學(xué)生理學(xué)系John J. R. McLeod教授提出了唯一的要求：我只要10條狗，1名助手，做8周實驗”。Banting與22歲的助手Charles Best將

3、犬的胰臟取出切碎，用冰凍過的搗臼研細(xì)，加入冷Ringer液稀釋，濾掉顆粒，制成了第一份粉紅色的胰提取液。隨后又發(fā)現(xiàn)，不結(jié)扎胰管使外分泌腺萎縮，用乙醇就可從胰腺內(nèi)提取降糖物質(zhì)。4個月后，胰島素提取成功。而后，MacLeod和James B. Collip也加入到胰島素的提純過程中。 。,,,,代謝調(diào)節(jié)作用降低血糖調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝,細(xì)胞保護(hù)作用抑制ß細(xì)胞凋亡保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)體細(xì)胞,抗炎作用

4、恢復(fù)ß細(xì)胞功能抑制動脈硬化緩解胰島素抵抗,胰島素的作用：不僅僅是降低血糖,1923年，禮來公司上市世界上第一支動物胰島素-因蘇林。上市當(dāng)年即有7500位醫(yī)師對2,5000例糖尿病患者使用了該藥。在隨后的50年間，至少挽救了3000萬糖尿病患者。,胰島素進(jìn)入臨床,,,,,--創(chuàng)造了糖尿病治療史上的奇跡,Ted Ryder在1922年開始使用胰島素治療，那年他6歲，死于1992, 他是用于胰島素治療后生存最久的人。,

5、悲傷無助的母親抱著哭鬧不止的15個月大的小JL.注射了2個月的胰島素后，小JL看上去健康多了，還有點壞脾氣。,胰島素開始走進(jìn)人們的生活,,動物胰島素,人胰島素,胰島素類似物,胰島素的發(fā)展歷程,胰島素單體結(jié)構(gòu),A鏈,B鏈,可溶性人胰島素的自我聚合:,人胰島素2條B鏈20～29位氨基酸間相互作用形成雙體,在中性溶液中及鋅離子存在條件下，3個二聚體形成六聚體。,單體 雙體 六聚體,,,動物胰島素,牛胰島素：

6、自牛胰腺提取而來，與人胰島素結(jié)構(gòu)相差3個氨基酸，故抗原性較強，臨床效價偏低。,豬胰島素：自豬胰腺提取而來，與人胰島素結(jié)構(gòu)最接近，僅相差1個氨基酸，故抗原性較低，臨床效價高。,14,70,,,,,1,每年,每年,1 型糖尿病,動物胰島素的來源,動物胰島素的副作用,免疫反應(yīng) 胰島素耐藥 高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生 注射部位脂肪萎縮 水腫（水鈉潴留）,胰島素的發(fā)展—人胰島素的問世,1973年 單組份胰島素

7、 --離子交換技術(shù)、分子篩技術(shù)1980年 半生物合成人胰島素 --化學(xué)修飾，酶切割技術(shù)1981年 禮來公司上市了世界上第一 支人胰島素—優(yōu)泌林 --基因重組(rDNA),人胰島素,人工合成的胰島素與人體內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)完全相同，故抗原性低，療效高，且使用人胰島素極少產(chǎn)生藥物過敏反應(yīng)或皮下脂肪萎縮，免疫性胰島素抵抗發(fā)生率顯著下降，用藥劑量也相對較少，而且

8、人胰島素吸收快，作用快，效力集中；在人體內(nèi)代謝速度也比動物胰島素快，但半衰期較短。故單用時有可能作用高峰時出現(xiàn)低血糖癥或清晨高血糖。 人胰島素的產(chǎn)生： 1.合成：將豬胰島素改變B鏈第30位氨基酸，從 丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸； 2.采用基因工程的技術(shù)。,物種、純度、PH值可影響藥用胰島素抗體的形成,人胰島素的衍生物,---預(yù)混人胰島素： 諾和靈30/70 優(yōu)泌林30/70 甘舒林30/70,,預(yù)

9、混胰島素,,預(yù)混胰島素: 一天兩次注射，簡單方便,BG = 血糖© 2007 International Diabetes Center, Minneapolis, MN All rights reserved.,50403020100,024681012141618202224,時間,血漿胰島素 (mU/L),胰島素類似物應(yīng)運而生,1992年 胰島素類似物 --短效類似物：

10、賴脯胰島素、門冬胰島素 --長效類似物：NN304,胰島素類似物,胰島素的結(jié)構(gòu),S,S,A鏈,B鏈,不同物種胰島素氨基酸組成上的差別,28,S,S,A鏈,B鏈,,,,B28PRO,B29LYS,,,SS,,,,S S,,S,S,,A-chain,B-chain,1,1,21,30,B28位賴氨酸，B29位脯氨酸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B29PRO,,B28LYS,賴脯胰島素分子結(jié)構(gòu),,,常規(guī)胰島素,賴脯胰島素,賴脯胰島素與常規(guī)胰島素分子構(gòu)象的比較,Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.,,,B鏈末端的彎曲阻止胰島素單體間的交聯(lián)

12、,賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素分解過程比較,,,,,常規(guī)人胰島素,10-3 M,10-3 M,10-5 M,10-8 M,,,,Û,Û,Û,,,,,,,,,,,常態(tài),毛細(xì)血管膜,賴脯胰島素®,10-3 M,10-3 M,10-3 M,,,,Û,Û,,,,,,,常態(tài),過渡狀態(tài),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,六聚體,二聚體,單體,單體,Ciszak E et a

13、l. Structure 1995;3:615-622.,根據(jù)作用時間,1 超短效胰島素（類似物） 賴脯胰島素 門冬胰島素2 短效胰島素(R) 動物來源 重組人胰島素3 中效胰島素(NPH)4 長效胰島素5 超長效胰島素類似物 甘精胰島素 地特胰島素6 預(yù)混胰島素 優(yōu)泌林70/30 諾和靈30 甘舒林30,胰島素的劑型及其作用時間,1.短效胰島素： 目前主要有動物胰島素和重組人胰

14、島素。是指將結(jié)晶型胰島素制成酸性或中性PH的溶液后供治療用。外觀為無色透明液體，該胰島素未經(jīng)添加劑處理或結(jié)構(gòu)修飾，不能延長胰島素的作用時間，可在病情緊急的情況下靜脈輸注，又稱 “可溶性胰島素”“正規(guī)胰島素”。這樣可使其保持在溶解狀態(tài)，皮下注射30min起效，4 ～8h達(dá)高峰，持續(xù)4 ～12h。例如：優(yōu)泌林R胰島素,胰島素的劑型及其作用時間,2.中效胰島素： 為了延長胰島素的作用時間，通常將胰島素制成混懸液。其中一種是將蛋白質(zhì)與

15、胰島素制成混合物后，使胰島素在體內(nèi)能夠緩慢釋放，例如：精蛋白鋅胰島素，低魚精蛋白鋅胰島素（NPN）。另一種方法是對胰島素粒子大小進(jìn)行修飾以延長胰島素的作用時間，各種胰島素鋅就是這一種。皮下注射20min起作用，6 ～9h達(dá)高峰，持續(xù)14 ～20h.例如：優(yōu)泌林N胰島素,胰島素的劑型及其作用時間,3.長效胰島素： 如魚精蛋白鋅胰島素（PZI），結(jié)晶胰島素與魚精蛋白結(jié)合時作用時間延長，皮下注射后在酶的作用下使蛋白分解，逐漸釋放出游

16、離胰島素而被吸收，故吸收慢，作用時間長，屬于長效胰島素。皮下注射后3 ～4h起作用，16 ～24h達(dá)高峰，持續(xù)24 ～36h.,胰島素的劑型及其作用時間,4.預(yù)混胰島素： 是根據(jù)病情需要將短效胰島素和中效胰島素預(yù)混后注射，使注射的胰島素不但有短效，而且同時有中效作用，使血糖維持在適當(dāng)水平。如優(yōu)泌林70/30，30%短效胰島素控制餐后血糖，70%中效胰島素控制基礎(chǔ)血糖。,胰島素的劑型及其作用時間,5.胰島素類似物 （1）速效胰

17、島素類似物：其特點是與人胰島素相比，更加符合人體自身胰島素的生理分泌模式，餐前注射，起效快，達(dá)峰快，作用時間短，如賴脯胰島素皮下注射后15min起效，30 ～60min達(dá)峰，持續(xù)約4 ～5h。需求量通常比普通胰島素能更好的降低餐后血糖峰值，并且發(fā)生低血糖的概率和風(fēng)險減少，而其餐前即刻皮下注射的用藥方式也極大地提高了患者的依從性。例如 ：優(yōu)泌樂,胰島素的劑型及其作用時間,5.胰島素類似物 （2）長效胰島素類似物： 甘精胰島素

18、皮下注射后緩慢吸收，持續(xù)24h，無明顯高峰。一般每日一次皮下注射即可。15min起效，30 ～60min達(dá)峰，持續(xù)約4 ～5h。地特胰島素約50%患者每日注射一次，約50%患者需每日注射2次，,胰島素的劑型及其作用時間,5.胰島素類似物（3）雙時相胰島素類似物： 是速效和中效的混合物，其特點是使用方便，注射次數(shù)相對較少，并可減少注射時混合可能造成的計量不準(zhǔn)確及避免相對比較復(fù)雜的操作。皮下注射后15min起效，30 ～60mi

19、n達(dá)峰，持續(xù)約18 ～24h。例如：優(yōu)泌樂25，優(yōu)泌樂50,各種胰島素的臨床特點,Data on the file from Lilly Company,普通胰島素（RI）,中性魚蛋白鋅胰島素（NPN）,魚蛋白鋅胰島素（PZI）,,胰島素類似物的優(yōu)點,胰島素類似物,起效快,達(dá)峰早,持續(xù)短,精確模擬生理性人胰島素分泌,,,餐時注射靈活方便,胰島素類似物發(fā)揮優(yōu)勢搭筑患者生活質(zhì)量的理想三角,QOL（生活質(zhì)量評分）,2,安全性好：

20、平穩(wěn)降糖，低血糖少,依從性好：餐時注射，靈活方便,療效性好：平衡控糖全面達(dá)標(biāo),Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402.,,,胰島素類似物 常規(guī)人胰島素,,,正常志愿者皮下注射(n＝10),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常志愿者：胰島素類似物®起效更快，達(dá)峰更早,小結(jié)：,臨床特點：,更快（起效快） 更強（達(dá)標(biāo)更容易） 更安全（作用時間更短，低血糖

21、更少）,,胰島素類似物在有效性、安全性及方便性等方面均優(yōu)于可溶性人胰島素，是胰島素強化治療的 理想選擇。,胰島素類似物的進(jìn)展：,胰島素類似物的分類： ---速效胰島素：門冬胰島素、賴脯胰島素 ---預(yù)混胰島素： 諾和銳30/70 優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50筆芯 ---長效胰島素： 來得時預(yù)填充、長秀霖筆芯,到2025年，每三個糖尿病患者中就有一個生活在中國或印度

22、。兒童患病危險增加的原因：體力活動減少；攝食增加；肥胖,2型糖尿病的流行,生活方式的改變,2006,1936,,,,人均成本,起始治療,急性并發(fā)癥,長期并發(fā)癥,時間,2型糖尿病的危害,糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致65歲以下人群失明的主要病因。,已治愈的腦梗死，糖尿病病人中風(fēng)引起死亡率增加。,心肌梗死標(biāo)本，糖尿病是動脈粥樣硬化的主要危險因素。,糖尿病人非外傷性截肢的危險大大增加,鼻腦毛霉菌病，盡管已有抗真菌治療，仍需做眼球摘除術(shù)。,,

23、,,,,,DiabeticRetinopathy,Leading causeof blindnessin adults1,2,DiabeticNephropathy,Leading cause of end-stage renal disease3,4,CardiovascularDisease,Stroke,2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and str

24、oke5,DiabeticNeuropathy,Leading cause ofnon-traumatic lower extremity amputations7,8,8/10 individuals with diabetes die from CV events6,Type 2 diabetes is associated with serious complications,,,,,,1UK Prospective Dia

25、betes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003;

26、 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund.

27、 Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.,Skyler. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:24

28、3-254,DCCT（糖尿病控制及并發(fā)癥研究）,,,2型糖尿病的治療迫在眉睫,胰島素治療方法分類,胰島素強化治療短期強化治療胰島素常規(guī)治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療,胰島素治療的并發(fā)癥,低血糖反應(yīng)皮下脂肪萎縮胰島素過敏胰島素抵抗胰島素性水腫（4~6周）眼屈光不正,當(dāng)茶歇時…,能量守恒的定律,生活方式干預(yù)依然重要…,飲食控制,運動療法,藥物治療,血糖監(jiān)測,糖尿病教育,health!,給患者以希望、給自己以