自體活性物質

1、自體活性物質的藥理學,,,2017.10.12,概念：,自體活性物質是動物體內普遍存在、具有廣泛生物學（藥理）活性的物質的統(tǒng)稱，又稱為“自調藥物”。,正常情況下自體活性物質以其前體或貯存狀態(tài)存在，但當受到某種因素影響而激活或釋放時，釋放的量雖然很微，但能產生非常廣泛、強烈的生物效應。,自體活性物質通常有局部產生，僅對鄰近的組織細胞起作用，多數(shù)都有自己的特殊受體，所以也稱“局部激素”。,與神經遞質或激素另一不同之處，是機體沒有產生它們的特

2、定器官或組織。,作用：,自體活性物質的激活和釋放，是機體自我保護的一種本能，以抵御或適應異常變化的刺激或影響。從而出現(xiàn)相應的、特殊的生理變化和病理變化。這些變化對機體是有益的。 但自體活性物質引起的變化有時會比較強，使機體不能承受（蕁麻疹），甚至會危及生命（青霉素過敏），就要使用一定的藥物進行調控。 有些自體活性物質可直接用作藥物而治療疾病，如前列腺素，有些自體活性物質的作用可用相關藥物進行調節(jié)，如組胺。,分類：,1）小

3、分子化學信號物質： 組胺、5-羥色胺、前列腺素、白三烯、一氧化氮、腺苷2）大分子化學信號物質： 血管活性神經肽類（血管緊張素、P物質、激肽類、鈉尿肽、內皮素等）細胞因子和生長因子。,第一節(jié) 組胺及其阻滯藥,組胺-——是由組氨酸脫羧而成。各類組織生成組胺的能力不同，在與外界接觸的皮膚、腸黏膜和肺組織中，組胺濃度最高。 體內的大多數(shù)組胺以肝素——蛋白復合物形式存在，在與蛋白水解酶和其他自體活性物質一起，貯存

4、在組織的肥大細胞和血液的嗜堿性細胞的顆粒中，這部分組胺更新較慢。 表皮細胞、胃黏膜細胞、和神經元也能生成和貯存組胺，這部分組胺更新較快。,組胺受體的分類 、結構及功能,組胺與靶細胞膜上組胺受體結合而發(fā)揮作用。組胺受體有H1、H2和H3三種亞型，在中樞神經系統(tǒng)，H1、H2受體主要分布于突觸后膜，H3受體分布于突出前膜。,組胺受體的分類 、結構及功能,H1、H2受體已先后被克隆，它們都屬于具有7個跨膜螺旋的受體，從結構可推論，它們都

5、是通過G蛋白的介導，然后分別與磷脂酰肌醇或腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)而起作用的。,組胺的臨床應用,1）用于鑒別真假胃酸缺乏癥；2）麻風患者由于皮膚神經受損，“三重反應”常不完全，可作為麻風病的輔助診斷；3）應用組胺可引起顏面潮紅、頭痛、直立性低血壓、心率加快等，過量可引起休克；4）支氣管哮喘者和其他過敏性疾病者慎用，老年人及心血管疾病者慎用。,一、組胺受體激動藥,1.倍他司汀 （培他啶，甲胺乙吡啶，抗眩啶）：致血管擴張，但不增加毛細血管通

6、透性?？纱龠M腦干和迷路的血液循環(huán)，糾 正內耳血管痙攣，減輕膜迷路積水；抗血小板聚集及血栓形成。臨床上用于：（1）梅尼埃??；（2）慢性缺血性腦血管??；（3）可緩解多種原因引起的頭痛。 不良反應較小，偶有惡心、頭暈、心胃部不適。潰瘍病患者慎用；對患有哮喘、嗜絡細胞瘤患者應避免使用；兒童禁用。,一、組胺受體激動藥,2.倍他唑（氨乙吡唑）和普英咪定（甲雙咪胍）：均是選擇性H2受體激動藥，能刺激胃酸分泌，用于胃功能檢查。普英咪定對H2

7、受體具有高度選擇性，還可增強人心室收縮功能，試用于治療心衰。,二、組胺受體阻滯藥,人工合成的H1受體阻斷藥多具有乙基胺的共同結構，乙基胺與組胺的側鏈相似，對H1受體有較大親和力，但無內在活性，故能競爭性阻斷之。根據(jù)對組胺受體選擇性的不同，可分成H1、H2和H3受體阻滯藥。,二、組胺受體阻滯藥,（1）H1受體阻滯藥 H1受體阻滯藥大多具有組胺分子中的乙基胺結構，組胺為乙基伯胺，H1受體阻滯藥是乙基叔胺，這是與組胺競爭結合受體的必須

8、結構。第一代藥物有；（1）乙醇胺類：苯海拉明，茶苯海明；（2）吩噻嗪類：異丙嗪、阿利馬嗪（3）乙二胺類：曲吡那敏、美吡拉敏,二、組胺受體阻滯藥,（4）烷基胺類：氯苯那敏，溴苯那敏，二甲茚定（5）哌嗪類：布克力嗪，美克洛嗪（6）哌啶類：阿司咪唑，苯茚胺第二代藥物有：（1）烷基胺類：阿伐斯汀（2）哌嗪類：西替利嗪（3）哌啶類：左卡巴斯汀，特非那定，非索非那定（4）三環(huán)二苯氮類,二、組胺受體阻滯藥,Lorem ipsum

9、 dolor sit amet, consectetur adipisicing elit.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit.,二、組胺受體阻滯藥,藥理作用：1.抗組胺作用本類藥能競爭性阻斷H1受體，可完全對抗組胺引起的支氣管、胃腸道平滑肌的收縮作用2.中樞抑制作用其表現(xiàn)有鎮(zhèn)靜與催眠作用，苯海拉明和異丙嗪作用最強。3.其他作用多數(shù)H1受體阻斷藥有抗

10、乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。,二、組胺受體阻滯藥,(2)H2受體阻滯藥 本類藥物競爭性拮抗H2受體，能抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體激動劑所引起的胃酸分泌。能明顯抑制基礎胃酸及食物和其他因素所引起的夜間胃酸分泌。當前臨床應用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。(3)H3受體阻滯藥 可能具有減肥和促進認知功能的作用，噻普酰胺是第一個實驗用特異性H3受體阻滯藥。,第二節(jié) 5-羥色胺和 5-羥色胺受體阻滯藥,5

11、-羥色胺（5-HT）又名血清素，一種吲哚衍生物。廣泛分布于胃腸道，脾臟、血液和中樞神經系統(tǒng)等組織。特別在大腦皮層質及神經突觸內含量很高，它也是一種抑制性神經遞質。形成過程：色氨酸經色氨酸羥化酶催化首先生成5-羥色氨酸，再經5-羥色氨酸脫羧酶催化成5-羥色胺。,一、5-羥色胺受體,5-羥色胺的作用是通過多種受體介導的，以5-羥色胺為配體的受體。有十幾種亞型，其中大多數(shù)與不同的G蛋白偶聯(lián)，少數(shù)與離子通道型受體偶聯(lián)。是一個配體可以通過不同的

12、受體亞型啟動不同的信號通路，并引發(fā)的不同生理反應。,5-羥色胺的作用 ：,1.心血管系統(tǒng)的作用：在不同部位，通過不同受體亞型介導可以產生血管收縮或血管擴張作用。2.興奮平滑肌。3.促進血小板聚集。4神經系統(tǒng)：在外周，5-HT激動感覺神經末梢上的5-HT3受體，引起除極化，這與蟲咬和某些植物的刺激引起的癢、痛癥狀有關；在中樞，5-HT作為神經遞質存在于不同腦區(qū)，與睡眠、體溫調節(jié)、精神活動和食欲有關。腦內5-HT異常還與精神病、偏頭痛

13、等疾病有關。,二、5-羥色胺受體激動藥,常見5-羥色胺受體激動藥有麥角生物堿、舒馬普坦、西沙比利和右芬氟拉明（1）麥角生物堿按化學結構分為胺生物堿和肽生物堿。藥理作用：1.興奮子宮。選擇性興奮子宮平滑肌，其中麥角新堿作用強。 2.收縮血管。麥角胺與麥角毒能收縮末梢血管，作用強大。 3.阻斷α受體。氨基酸麥角堿類能阻斷α受體，翻轉腎上腺素的 升壓作用。麥角新堿無此作用。

14、（2）舒馬普坦藥理作用：選擇性激動血管5-HT1D受體。收縮顱腦血管，抑制神經源性炎癥而 發(fā)揮抗偏頭痛作用。,二、5-羥色胺受體激動藥,（3）西沙必利 選擇性刺激腸肌間神經叢5-HT4受體,促進乙酰膽堿的釋放 ，具有胃腸動力作用。 臨床用于治療胃食管反流癥等腸胃動力失調疾病。（4）右芬氟拉明 5-HT1受體選擇性激動藥，可用于控制體重和肥胖癥的減肥治療。（5）丁螺環(huán)酮、吉哌隆、伊

15、沙匹隆 5-HT1A受體部分激動藥，臨床用于焦慮狀態(tài)。（6）氟西汀 選擇性5-HT再攝取抑制劑，抑制5-HT再攝取，發(fā)揮擬5-HT作用。 臨床用于治療抑郁癥。 (7)烏拉地爾 激動中樞5-HT1A受體，使交感神經張力降低，在外周阻滯α1受體， 發(fā)揮抗高血壓作用。,三、5-羥色胺受體阻滯藥,1.賽庚啶和苯塞啶 均有抗5-HT作用，選擇性阻滯5-HT2受體，也可阻

16、滯組胺H1受體和較弱的抗膽堿作用。 用于蕁麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢等過敏反應。也可預防偏頭痛發(fā)作。2.酮色林 有擴張阻力血管和毛細血管，降低血壓作用。臨床上治療高血壓。3.昂旦司瓊 用于癌癥患者和化療伴發(fā)的嚴重惡心、嘔吐。,第三節(jié) 脂質衍生物,脂質可衍生兩類自體活性物質：二十碳烯酸類和血小板活化因子。二十碳烯酸有前列腺素（PGs）、血栓素（TXs）、白三烯（LTs）。一、花生四烯酸的生物合成和轉化

17、 含4個雙鍵的5，8，11，14-二十碳烯酸。,花生四烯酸的代謝途徑,細胞刺激時，磷脂酶A2被激活，使細胞膜磷脂釋放出AA,游離AA經兩條途徑被轉化。 （1）環(huán)氧合酶途徑：AA被催化生成前列腺素和血栓素； （2）脂氧合酶途徑：AA生成過氧化氫二十碳四烯酸，白三烯，羥化二十碳四烯酸和脂氧素。 其中，前列腺素和血栓素有明顯的生物活性，參與炎癥，血栓形成和速發(fā)型過敏反應等藥理過程，并與

18、栓塞性心腦血管疾病、感染、哮喘和休克等的發(fā)病有密切關系。,花生四烯酸的代謝途徑,,二、前列腺素和血栓素,1.作用與機制（1）血管平滑肌 TXA2和PGF2a具有縮血管作用，對靜脈血管尤為明顯；TXA2還具有促進血管平滑肌細胞增生的作用。（2）內臟平滑肌 胃腸道：多數(shù)前列腺素和血栓素有胃腸平滑肌收縮作用 呼吸道：PGE1、PGE2和PGI2使平滑肌松弛，TXA2和PGF2a使其收縮。 子宮：PGE2、PGF2a收縮子宮

19、平滑肌。 血小板：PGE1特別是PGI2抑制其聚集，TXA2有強烈促聚集作用。 中樞和外周神經系統(tǒng)：發(fā)熱、睡眠、神經遞質、神經內分泌。,常用前列腺囊類藥物,1.治療心血管疾病的PGS類 前列地爾、依前列醇、伊洛前列素。2.抗消化性潰瘍的PGS類 米索前列醇、羅沙前列醇、恩前列素。3.用與生殖系統(tǒng)的PGS類 地諾前列酮、硫前列酮，卡前列素,三、白三烯及其阻滯藥,白三烯作用：1.呼吸系統(tǒng) 引起支氣管

20、收縮、黏液分泌增加和肺水腫。2.心血管系統(tǒng) 具有負性肌力作用；誘發(fā)缺血性心臟??；增敏心臟對組胺所致的快速心律失常作用，還導致腦血管痙攣和腦缺血。3.過敏反應的重要介質 在急性炎癥有重要作用4.炎性腎臟疾病的病例介質 z,白三烯阻滯藥,1.羥乙酰苯類： 2.LTD4結構類似物：扎魯司特 3.LTB4受體阻滯藥：普侖司特 4.白三烯合成抑制劑：齊留通,四、影響花生四烯酸代謝的藥物,1.抑制AA從細胞膜釋放：糖皮質激素，米帕林，

21、溴苯酰甲基 2.環(huán)氧合酶抑制劑：阿司匹林，吲哚美辛 3.選擇性血栓素合成酶抑制劑：咪唑類的達唑氧苯、UK38485，吡啶類的 OKY1581 4.白三烯合成酶抑制劑：抑制5-脂氧合酶激活蛋白，抑制5-脂氧合酶,五、血小板活化因子（PAF）,是一類強生物活性磷脂,具有廣泛的生物效應。作用：促使血小板和中性粒細胞聚集 促使多種細胞使之產生趨勢性及化學激動 參與呼吸爆發(fā)和超氧化物的形成、蛋白質的磷脂化

22、 作用于蛋白質激酶、花生四烯酸及磷脂肌醇的代謝 促使糖原的分解 促使腫瘤壞死因子的產生 調節(jié)白介素的分泌,第四節(jié) 多肽類,具有生物活性多肽類大多分布于神經組織，按其分布和功能分別起著遞質、調質、激素或局部激素作用。一、血管緊張素 血管緊張素轉化酶抑制劑可作為降壓藥，也可治療充血性心衰，預防和逆轉左心室肥大；具有保護心機缺血性損傷及腎臟超濾損害的作用；對糖尿病腎病也有作用。,二、激肽類,激肽類是

23、一類具有促進血管舒張與降血壓作用的活性9肽，由激肽原經激肽釋放酶催化裂解而成。作用 激肽通過作用于靶細胞膜表面的激肽B1和B2起作用，激肽一方面對靶組織直接發(fā)揮作用；另一方面激活磷脂酶，釋放花生四烯酸，產生PGS，間接產生作用。 1.激肽擴張血管、收縮平滑肌和提高毛細血管通透性 2.可使大多數(shù)內臟平滑肌收縮 3.是皮膚和內臟感覺神經末梢的強烈激動藥，可引起劇烈疼痛,二、激肽類,影響激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的藥物 1

24、.激肽釋放酶抑制劑 抑制激肽的合成。 2.激肽受體阻滯藥 艾替班特通過阻滯B2受體治療支氣管哮喘三、鈉尿肽 包括心房鈉尿肽、腦鈉尿肽、C型鈉尿肽都有排鈉利尿、舒張血管作用。四、P物質 一種肽類神經遞質，為十一肽。存在于腦和消化道，主要分布在神經組織的突觸顆粒中，是一種引起腸道收縮的強促進劑和血管舒張劑。,五、內皮素,內皮素是由21個氨基酸組成的生物活性多肽。內皮素具有強烈的收縮冠狀動脈、腎小動脈，刺激心鈉素的釋放，提高

25、全身血壓，抑制腎素釋放等作用。內皮素是一種多功能生理調節(jié)激素，參與多種疾?。ㄈ缧菘?、腦血管?。┑陌l(fā)生發(fā)展。ETs的作用：1.收縮血管作用 2.正性肌力作用 3.收縮內臟平滑肌 4.促進平滑肌細胞分裂,五、內皮素,內皮素抑制劑 1.內皮素轉化酶抑制藥 2.內皮素受體阻滯藥六、其他神經肽類 1.降鈣素基因相關肽 2.神經降壓鈦

26、 3.神經肽Y,鎮(zhèn)痛,疼痛是一種與組織損傷或潛在損傷相關的主觀感覺和情感體驗。按其性質和發(fā)生機制分：生理性疼痛（急性疼痛）和病理性疼痛（慢性疼痛）。 1.生理性疼痛 由傷害性刺激引起，屬于身體報警系統(tǒng)。 2.病理性疼痛 包括炎癥性疼痛、神經病理性疼痛,鎮(zhèn)痛,（1）疼痛機理 組織損傷或發(fā)炎時，局部產生和釋放某些致痛化學物質 (或稱致痛物質)，如：緩激肽、組胺、5-羥色胺、前列腺素等。 a.緩激肽和胺類直接作用于痛覺感受