影響自體活性物質(zhì)的藥物

1、2/17/2024,1,自體活性物質(zhì)包括：前列腺素組胺5-羥色胺白三烯血管活性肽類（P物質(zhì)、激肽類、血管緊張素、利尿鈉肽、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)肽Y和內(nèi)皮素）一氧化氮腺苷,2/17/2024,2,自體活性物質(zhì)共同特征：均由本身作用的靶組織形成。一般壽命短暫。自體活性物質(zhì)和循環(huán)激素區(qū)別：它是由 許多組織而非特定內(nèi)分泌腺產(chǎn)生的，不 需由血液循環(huán)運送到遠處的靶器官發(fā)揮 作用。,2/17/2024,3,

2、第一節(jié) 膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及拮抗藥,一、花生四烯酸AA的代謝和生物轉(zhuǎn)化,2/17/2024,4,二、前列腺素和血栓素藥理作用1.血管平滑肌：PGI2擴血管，TXA2、PGF2α收縮血管。2.內(nèi)臟平滑肌：3.血小板：PGI2 抑制血小板聚集,TXA2促進血小板聚集4.中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),2/17/2024,5,臨床應用作用廣泛，半衰期短1.作用于心血管PGs類藥物： PGE1前列地爾、PGI2依前列醇與依洛前列素2.抗消

3、化性潰瘍的PGs類藥物：PGE1米索前列醇、恩前列素3.PGs類生殖系統(tǒng)藥物：地諾前列酮PGE2、硫前列酮、卡前列素4.陽萎：PGE1作用類似罌粟堿，海綿體注射治療男性勃起障礙，持續(xù)1-3小時。無循環(huán)系統(tǒng)副作用和海綿體損傷5.原發(fā)性肺動脈高壓: 靜脈注射PGI2依前列醇療效顯著。,2/17/2024,6,三、白三烯及其拮抗藥白三烯：又稱過敏性慢反應物質(zhì)（SRS-A），作用緩慢而持久。包括：LTA4、LTB4、LTC4、LTD4

4、 、LTE4 、LTF4藥理作用1.呼吸系統(tǒng)：LTC4、LTD4、 LTE4收縮小氣道平滑肌作用是組胺的1000倍2.心血管系統(tǒng)：LTC4、LTD4 、 LTE4血壓下降3.炎癥與過敏反應： LTB4參與炎癥反應，LTC4、LTD4 使小動脈收縮，小靜脈擴張，微血管通透性增加,2/17/2024,7,白三烯拮抗藥分類1.羥乙酰苯類：EPL-557122.LTD4結(jié)構(gòu)類似物:扎魯司特3.LTB4受體阻斷藥：VML2954.

5、白三烯合成抑制藥：齊留通,2/17/2024,8,四、血小板活化因子（PAF）,血小板活化因子：是一種強效生物活性磷脂，由白細胞、血小板、內(nèi)皮細胞多種細胞和組織產(chǎn)生。作用機制：激活磷脂酰肌醇、鈣信使系統(tǒng)及相關(guān)蛋白激酶，使某些蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化并產(chǎn)生廣泛的生物學效應。1、PAF的生物效應血小板聚集、中性粒細胞聚集和釋放、產(chǎn)生大量活性氧、白三烯等炎癥介質(zhì)，引起低血壓、血管通透性增加、肺動脈高壓、支氣管收縮、呼吸抑制、過敏反應、炎癥反應等

6、。,2/17/2024,9,靜脈注射降低外周血管阻力和降低血壓；靜注小劑量增加冠脈血流；大劑量減少冠脈血流；皮內(nèi)注射先收縮局部血管，后形成風團和皮膚潮紅。增加血管通透性作用是組胺和緩激肽的1000倍血小板聚集的強效誘導劑最強效的致潰瘍劑,2/17/2024,10,2、PAF拮抗藥主要用于治療哮喘、敗血癥休克等。分類：分天然和合成兩大類（研究中）1、天然PAF受體拮抗藥：銀杏苦內(nèi)酯B2、天然化合物衍生的PAF受體拮抗藥：MK

7、2873、含季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物：TCV3094、含氮雜環(huán)化合物:WEB2086,2/17/2024,11,第二節(jié) 5-羥色胺類藥物及拮抗藥,5-羥色胺（5-HT）又名血清素。1、作為自體活性物質(zhì)，約90%合成和分布于腸嗜鉻細胞。2、作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于松果體和下丘腦，參與疼痛、睡眠、體溫等的調(diào)節(jié)。3、CNS的5-HT可能與精神病、偏頭痛等有關(guān)。,2/17/2024,12,5-HT的受體（見表30-1）一、 5-H

8、T及其受體激動藥藥理作用1.心血管系統(tǒng)：靜注數(shù)微克，引起血壓的三相反應A.短暫的降壓：激動5-HT3受體，心臟負性頻率B.持續(xù)數(shù)分鐘血壓升高：激動5-HT2受體，腎肺血管收縮C.長時間的低血壓：骨骼肌血管舒張2.平滑?。杭游改c道平滑肌5-HT2受體和腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞5-HT4受體，胃腸平滑肌收縮，支氣管平滑肌收縮。3.神經(jīng)系統(tǒng):鎮(zhèn)靜、嗜睡、影響體溫調(diào)節(jié)和運動功能。,2/17/2024,13,常見的5-HT受體激動藥舒馬

9、普坦：5-HT1D，目前急性偏頭痛療效最好的主要的藥物，收縮腦內(nèi)血管。新藥有佐米曲普坦、那拉曲坦、雷扎曲坦丁螺環(huán)酮、吉哌隆、伊沙匹?。?-HT1A ，有效的抗焦慮藥物西沙必利、倫扎必利：5-HT4，胃食管反流癥右芬氟拉明：5-HT，直接刺激下丘腦飽感中樞，減弱下丘腦的攝食中樞，抑制食欲，減肥治療。優(yōu)點：不影響蛋白質(zhì)的攝入，沒有精神興奮作用及升血壓作用，亦無成癮性。,2/17/2024,14,二、5-HT拮抗藥1.賽庚啶、苯賽啶：

10、 選擇阻斷5-HT2A、阻斷H1受體、較弱抗膽堿、輕微中樞抑制：預防偏頭痛發(fā)作及蕁麻疹等，不做首選。2.昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊：選擇阻斷5-HT3，強大鎮(zhèn)吐，癌癥手術(shù)化療的嚴重惡心、嘔吐。3.麥角生物堿類5-HT拮抗藥 A、胺生物堿類，美西麥堿：偏頭痛的預防；麥角新堿口服，5-HT2，產(chǎn)后或流產(chǎn)后止血； B、肽生物堿類，麥角胺：偏頭痛的診斷與治療，比舒馬普坦選擇性差。惡心、嘔吐，腿無力、中毒后指尖和足尖麻木，心前區(qū)疼痛

11、。,2/17/2024,15,酮色林，口服，阻5-HT2A,阻α1，H1 氯氮平,阻斷5-HT2A/2C,2/17/2024,16,一、組胺組胺是非常重要的自身活性物質(zhì)之一。組胺主要存在于肥大細胞及嗜堿性粒細胞中。因此，皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高。組胺常與蛋白質(zhì)結(jié)合，物理或化學等刺激能使肥大細胞脫顆粒，導致組胺釋放。,第三節(jié) 組胺和抗組胺藥,2/17/2024,18,主要作為臨床診斷藥和藥理研究工具藥，無治療用途。

12、藥用的均為人工合成品。性質(zhì)不穩(wěn)定，口服在消化道易被破壞。主要影響心血管、平滑肌和腺體的分泌功能，且其作用有明顯的種屬特異性。,2/17/2024,19,藥理作用1.對心血管的作用 正性肌力作用、擴張血管、對血小板功能產(chǎn)生影響?？梢饛姸志玫难獕合陆?，大劑量休克。其引起的血壓下降需同時用H1、H2受體阻斷藥，才能完全取消。皮內(nèi)注射組胺，特征性三重反應局限性紅斑，毛細血管擴張所致；紅斑上形成丘疹，毛細血管通透性增加所致

13、；丘疹周圍形成紅暈，小動脈擴張所致；,2/17/2024,20,2.對腺體的作用 H2介導，是胃腺分泌的強剌激劑，可直接興奮胃腺胃壁細胞與主細胞，使胃酸與胃蛋白酶分泌增加。3.對平滑肌的作用 H1介導，興奮各種平滑肌，但種屬及組織差異性很大。豚鼠的支氣管平滑肌最為敏感，可引起支氣管強烈收縮，至窒息死亡。 支氣管哮喘患者及某些肺部疾病者對組胺很敏感。此外還可興奮胃腸道，使其收縮增加。,2/17/2024,21,臨床主要用

14、組胺鑒別有無真性胃酸缺乏癥，如萎縮性胃炎與胃癌。皮下注射組胺后無胃酸分泌，則可診斷為真性胃酸缺乏癥。,2/17/2024,22,培他司?。寡｀ぃ〩1受體激動藥，比組胺弱。特點是擴張血管同時不增加毛細血管的通透性，卻能增加內(nèi)耳的血流量，緩解內(nèi)耳血管痙攣，減輕迷路積水,用于治療美尼爾氏綜合癥，頭痛、慢性缺血性腦病。H2受體激動藥：英普咪定，用于胃功能檢查H3受體激動藥：α-甲基組胺,2/17/2024,23,二、抗組胺藥(一)H1

15、受體阻斷藥 第一代：苯海拉明、異丙嗪（非那根）、曲比那敏（撲敏寧）、氯苯那敏（撲爾敏）等缺點：中樞活性強、受體特異性差，明顯鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，表現(xiàn)為“困倦、耐藥、作用時間短、口鼻眼干等”第二代：西替利嗪（仙特敏）、美喹他嗪、阿司咪唑（息斯敏）、阿伐斯汀（新敏樂）、左卡巴斯?。屯。?、米唑斯汀、鹽酸非索非那定（樂敏）等。特點：大多長效、無嗜睡作用、對噴嚏、清涕和鼻癢效果好、而對鼻塞效果較差的特點。,,2/17/2024,24,藥

16、理作用及機制1.抗H1受體作用 完全對抗組胺所致支氣管、胃腸平滑肌收縮作用。加強局部毛細血管收縮，降低通透性。對組胺引起的血管擴張和血壓下降，H1受體阻斷藥對低血壓控制較差，僅有部分拮抗作用。,2/17/2024,25,2.中樞抑制作用 第一代多見，以苯海拉明、異丙嗪作用最強。第二代H1受體阻斷藥氯雷他定、西替利嗪、阿司咪唑等幾無中樞抑制作用。3.其他作用抗暈、鎮(zhèn)吐作用，可能與其中樞抗膽堿作用有關(guān)。異丙嗪、苯海拉明，類東莨

17、菪堿作用咪唑斯汀對鼻塞顯著療效。異丙嗪作為冬眠合劑成分。,2/17/2024,26,臨床應用1.皮膚粘膜變態(tài)反應性疾?。菏n麻疹、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎；昆蟲咬傷的皮膚瘙癢和水腫；血清病、藥疹、接觸性皮炎；對支氣管哮喘效差，對過敏性休克無效。2.暈動病及嘔吐：常用苯海拉明、異丙嗪。東莨菪堿預防和治療最有效，口服、注射。3.其他：異丙嗪對抗氨茶堿的中樞興奮和失眠等副作用，人工冬眠。,2/17/2024,27,不良反應1.鎮(zhèn)靜、嗜唾、

18、乏力，故服藥期間應避免駕駛車、船和高空作業(yè)。以第一代苯海拉明、異丙嗪最明顯，第二代多無。2.消化道反應：口干和呼吸道干燥、食欲不振、惡心、嘔吐、上腹痛、便秘或腹瀉等。第一代多見3.粒細胞減少，溶血性貧血。4.特非那定、阿司米唑，尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速，尤其合用紅霉素、羅紅霉素、抗真菌藥時，退出市場。,2/17/2024,28,(二) H2受體阻斷藥 它選擇性阻斷H2受體，拮抗組胺引起的胃酸分泌，對H1受體無作用。H2受體阻斷藥

19、是治療消化性潰瘍的藥物。臨床應用的有西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁,2/17/2024,29,H3、H4受體拮抗劑研究中。,2/17/2024,30,第四節(jié) 多肽類,一、激肽類1、激肽(Kinin)： 緩激肽 胰激肽激肽原 激肽釋放酶 激肽血漿中高分子量激肽原（HMW）激肽釋放酶 緩激肽，半衰期短組織中低分子量激肽原（LMW）激肽釋放酶 胰激肽,,,,,2/1

20、7/2024,31,激肽生成后很快被組織和血漿中的激肽酶降解失活。激肽酶：激肽酶Ⅰ：使血管擴張劑失活。 激肽酶Ⅱ：（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）激肽的藥理作用1）擴張血管，血壓降低。2）收縮平滑肌，哮喘患者的支氣管收縮 3）提高毛細血管的通透性4）致痛、致炎作用。強致痛劑,,2/17/2024,32,激肽的作用機制1.激肽+受體（B1、B2） 激活PLA2，釋放出AA，產(chǎn)生PGS2.激肽對靶器官的直接

21、作用,,2/17/2024,33,2、影響激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的藥物1）抑肽酶：臨床主要用于急性胰腺炎、中毒性休克。2）激肽受體阻斷藥：艾替班特,2/17/2024,34,二、內(nèi)皮素（endothelins，ETs）有三種異型體，分別為ET1、ET2、ET3ET1主要在內(nèi)皮細胞表達ET2主要在腎臟表達ET3多在神經(jīng)系統(tǒng)和腎小管上皮細胞表達 ET是至今發(fā)現(xiàn)最強的縮血管物質(zhì)，在體 內(nèi)外均可產(chǎn)生強而持久的血管收縮作用。

22、,,2/17/2024,35,1.ETs的生物學作用1）收縮血管作用2）促進血管平滑肌細胞分裂3）收縮內(nèi)臟平滑肌4）正性肌力作用2.內(nèi)皮素拮抗藥1）內(nèi)皮素受體阻斷藥A、肽類內(nèi)皮素受體阻斷藥：FR139371B、非肽類內(nèi)皮素受體阻斷藥：PD1567072）內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(研究中）,2/17/2024,36,三、利尿鈉肽分類心房利尿鈉肽（ANP）腦利尿鈉肽（BNP） 排鈉利尿、舒張血管C型利尿鈉肽（CNP）

23、ANP：具有很強的排鈉利尿、舒張血管、降低血壓作用，并有抑制腎素、加壓素和醛固酮的分泌。ANP的作用機制：與受體結(jié)合，興奮鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而產(chǎn)生作用。,,2/17/2024,37,四、P物質(zhì)（SP）生物學活性1、具有強大的血管舒張、降壓作用，特點為對小動脈為舒張、對小靜脈為收縮。2、具有強烈的內(nèi)臟平滑肌興奮作用，引起支氣管強烈收縮、胃腸道及子宮平滑肌收縮。3、可刺激唾液分泌和排鈉利尿。4、可刺激肥大細胞脫顆粒及

24、巨噬細胞合成、釋放溶酶、LTC4、PGD2、TXB等花生四烯酸代謝物。,2/17/2024,38,五、血管緊張素腎素-血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及其受體抑制藥六、其他降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）神經(jīng)肽Y,2/17/2024,39,第五節(jié) 一氧化氮及其供體與抑制藥,一氧化氮是近年發(fā)現(xiàn)的一種新的細胞信使物質(zhì)。一、NO的合成與生物學特性L-Arg+O2 NOS NO+胍氨酸NOS分兩種亞型：

25、誘生型（iNOS）結(jié)構(gòu)型（cNOS）,,2/17/2024,40,二、NO的作用和應用機制：激活鳥苷酸環(huán)化酶，GTP cGMPcGMP為 第二信使分子，進一步刺激cGMP激酶，導致細胞內(nèi)鈣離子濃度下降，從而使血管平滑肌松弛，血管擴張，血壓下降。作用：1、舒張血管平滑肌2、對動脈粥樣硬化影響3、呼吸系統(tǒng)4、神經(jīng)系統(tǒng),,GC,2/17/2024,41,第六節(jié) 腺苷與藥理性預適應,缺血預適應作用概念：是指經(jīng)短

26、暫缺血之后對隨后較長時間缺血的耐受性明顯增強的現(xiàn)象。腺苷/腺苷受體參與缺血預適應作用腺苷受體分類：A1 、A2A、A2B、 A3 四種亞型。,2/17/2024,42,1.A1受體腺苷對心臟的作用主要是通過激動A1受體發(fā)揮的A1受體參與激活KATP，K+內(nèi)流增加，使膜電位超極化，抑制L型Ca2+通道的開放，自律性降低，發(fā)揮抗心律失常作用和對缺血再灌注損傷的保護作用。作用機制1）激活百日咳毒素敏感性G蛋白（Gi），使與Gi耦聯(lián)

27、的KATP開放；2）激活蛋白激酶C（PKC）。,2/17/2024,43,2.A2受體腺苷經(jīng)A2受體介導對多數(shù)血管如冠狀血管的護張作用，增加冠脈流量。機制1）激活腺苷酸環(huán)化酶，調(diào)節(jié)NO信號及血管平滑肌細胞KATP 。2）抑制內(nèi)皮素釋放，抑制血小板聚集；3）抑制中性粒細胞激活；4）減少超氧陰離子生成。3.腺苷預適應的心肌保護作用機制腺苷/KATP途徑腺苷的釋放和5‘-核苷酸酶的活性去甲的釋放及其對心肌細胞上α1受體激