藥物質(zhì)檢基礎(chǔ)

1、一、質(zhì)量檢驗概況,（一）質(zhì)檢的基礎(chǔ)知識質(zhì)量檢驗是指對產(chǎn)品或服務(wù)的一個或多個特性迸行觀察測量、試驗，并將結(jié)果和規(guī)定的質(zhì)量要求進行比較，以確定每項質(zhì)量特性合格情況的一種技術(shù)檢查活動。,,質(zhì)量檢驗的基本要素：要有數(shù)量足夠、操作技術(shù)高的檢驗人員要有可靠而完善的檢測條件和手段；要有明確而清楚的檢驗標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法。質(zhì)量檢驗的程序：掌握標(biāo)準(zhǔn)、抽樣、檢驗、判定、處理、復(fù)檢質(zhì)量檢驗工作要求：公證性、準(zhǔn)確性、權(quán)威性,二、藥品質(zhì)量管理規(guī)范,

2、《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定》（Good Laboratory Practice ，GLP ）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacture Practice，GMP ）《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Supply Practice ，GSP ）《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（Good Clinical Practice ，GCP ）《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Aplant Practice GAP),藥

3、品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范適用于藥品生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。藥品的法定標(biāo)準(zhǔn)有國家藥品監(jiān)督管理部門頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)和《中國藥典》．,藥品的非法定標(biāo)準(zhǔn)系指對藥品質(zhì)量不具國家法律約束力的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)．藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量控制中所制定的產(chǎn)品企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是非

4、法定標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)品企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)企業(yè)為保證藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量而制定的高于法定標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，是企業(yè)組織生產(chǎn)、判別產(chǎn)品能否出廠的合格標(biāo)淮。它集中反映了該企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的水平，是企業(yè)參與市場竟?fàn)幍膶嵙Ρ憩F(xiàn)。,,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容： 名稱（中文名、漢語拼音名。英文名）、有機藥物的結(jié)構(gòu)式、分子式與分子量、來源或有機藥物的化學(xué)名稱、含量或效價規(guī)定、性狀、鑒別、檢查、含量或效價測定、類別、貯藏、制劑等。制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的

5、內(nèi)容： 名稱（中文名、漢語拼音名。英文名）、含量或效價規(guī)定、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量或效價測定類別、規(guī)格、貯藏,乙 酰 唑 胺Yixian Zuo’anAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25,名稱,分子式,分子量,結(jié)構(gòu)式,本品為N-[5-（氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品計

6、算，含C4H6N4O3S2 應(yīng)為98.0%~102.0%。 【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶 性粉末；無臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔點 本品的熔點（附錄VI C）為256 ~ 261℃，熔融時同時分解。,【鑒別】（1） （2） （3）【檢查】【含量測定】【類別】碳酰酐酶抑制劑【貯藏】遮光，密封保存?！局苿恳阴＿?/p>

7、胺片,藥典概況,一.中國藥典的內(nèi)容與進展二.主要的國外藥典簡介,中國藥典的內(nèi)容與進展（2019）,《中國藥典》是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典的內(nèi)容分為凡例、正文、附錄和索引四部 。一部：中藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方和單方制劑二部：化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品和藥用敷料。三部：生物制品，首次將《中國生物制品規(guī)程》并入藥典,（一）凡 例 “凡例”是解釋和使用《中國藥典》正確進

8、行質(zhì)量檢定的基本原則，并把與正文品種、附錄及質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題加以規(guī)定，避免在全書中重復(fù)說明。 1.名稱與編排 2.檢驗方法與限度 3.標(biāo)準(zhǔn)品、對照品 4.精確度,1.精確度要求,精密稱定：準(zhǔn)確至所取重量的千分之一稱定：準(zhǔn)確至所取重量的百分之一約：稱取量不超過規(guī)定量的±10%精密量?。涸擉w積應(yīng)該符合移液管的精度要求量?。嚎捎昧客不蛄咳◇w積的有效數(shù)位選用量具稱重或量取的量其精確度可根

9、據(jù)有效數(shù)值的有效數(shù)位來定 如：稱取0.1g，指稱取重量可為0.06~0.14g 稱取2.0g，指稱取重量可為1.95~2.05g 稱取2.00g，指稱取重量可為1.995~2.005g,2.一些常規(guī)情況-水浴溫度，除另有規(guī)定外均指98~100℃，熱水70~80 ℃，冷水2~10 ℃-溶液后標(biāo)示的（1 10）表示固體溶質(zhì)1.0g或液體溶質(zhì)1.0ml加溶劑使成10ml的溶液，未指

10、明何溶劑時均指水溶液。-乙醇未指明濃度均指95%乙醇-恒重：0.3mg，干燥：繼續(xù)１小時，軹灼：繼續(xù)30分鐘-實驗用水除另有規(guī)定外，均指純化水，酸堿度檢查所用的水，均指新沸過并放冷至室溫的水。-“并將滴定結(jié)果用空白試驗校正“指供試品所消耗滴定液的量與空白試驗所消耗的滴定液的量之差。,,（二）正文,名稱（英文和漢語拼音）結(jié)構(gòu)式性狀鑒別、檢查、含量測定類別貯藏制劑,（三）附錄,1.組成：制劑通則、檢測方法和指導(dǎo)原則、滴定

11、液的配制與標(biāo)定等2.內(nèi)容舉例：,（四）索引,一部：中文、漢語拼音、拉丁名、拉丁 學(xué)名二部：中文索引： 英文索引： 三部：中文索引： 英文索引：,主要國外藥典簡介,（一）美國藥典 USP 2000.1.1生效（二）英國藥典 BP（三）日本藥局方 JP（14）分為兩部,四、藥品檢驗工作的機構(gòu)和基本程序,機構(gòu)：國家藥品監(jiān)督管理局領(lǐng)導(dǎo)下的國家級藥品檢驗所是中國藥品生物制品檢驗所，各省、市、自治區(qū)藥品檢驗所承

12、擔(dān)各轄區(qū)的藥品檢驗工作。藥檢工作目的：保正用藥安全、有效。藥品檢驗工作的基本程序一般為取樣、鑒別、檢查、含量測定、寫出檢驗報告。,（一）取 樣 原則是均勻、合理。按一定的抽樣原則和方法進行。選取的樣品有科學(xué)性、真實性、代表性。,取樣數(shù)量（１）原輔料或成品N≤３件，每件取樣N＝４～３００件，按√Ｎ＋１件取樣N≥３００件，按√Ｎ／２＋１件取樣（２）中藥材N≤５件，每件取樣總件數(shù)＜１００，取樣５件，１００

13、～１０００件按５％取樣，超過１０００件，超過部分按１％取樣，貴重藥材逐件取樣,,,按上述規(guī)則取樣，總量為一次全檢量的三倍，剩余作為留樣樣品．,（二）藥物的鑒別,一、概述 藥物的鑒別試驗（identification test）是根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，采用化學(xué)、物理化學(xué)或生物化學(xué)方法來判斷藥物的真?zhèn)巍６?、鑒別實驗的項目（一） 性狀 藥物的性狀（description ）

14、反映了藥物特有的物理性質(zhì)，一般包括外觀、溶解度和物理常數(shù)等。,1、 外觀2、 溶解度3、物理常數(shù) 物理常數(shù)是鑒定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)。其測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映了該藥品的純雜程度。藥典收載的物理常數(shù)包括：相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、酸值、皂化值、羥值、碘值、吸收系數(shù)。,（二） 一般鑒別試驗 一般鑒別試驗（general identification test）是依據(jù)某一類藥物的化學(xué)

15、結(jié)構(gòu)或理化性質(zhì)的特征，通過化學(xué)反應(yīng)來鑒別藥物的真?zhèn)巍o機藥物是根據(jù)其組成的陰離子和陽離子的特殊反應(yīng)；對有機藥物則大都采用典型的官能團反應(yīng)。,1、有機氟化物 2、有機酸鹽3、芳香第一胺類4、托烷生物堿類5、無機金屬鹽6、無機酸根,（三）專屬鑒別試驗 藥物的專屬鑒別試驗（specific identification test ）是證實某一種藥物的依據(jù)，它是根據(jù)每一種藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異及其所引起的

16、物理化學(xué)特性不同，選用某些特有的靈敏的定性反應(yīng)，來鑒別藥物的真?zhèn)巍?三、鑒別方法 （一）化學(xué)鑒別方法 1、呈色反應(yīng)鑒別法 2、沉淀生成反應(yīng)鑒別法 3、熒光反應(yīng)鑒別法 4、氣體生成反應(yīng)鑒別法 （二）熔點測定法,（三） 光譜鑒別法 1、紫外光譜鑒別法 2、紅外光譜鑒別法 （四）色譜鑒別法 1、薄層色譜鑒別法（Rf值

17、） 2、高效液相色譜和氣相色譜鑒別法 3、紙色譜鑒別法,四、 鑒別試驗條件 鑒別試驗的目的是判斷藥物的真?zhèn)巍?（一）溶液的濃度 （二）溶液的溫度 （三） 溶液的酸堿度 （四）試驗的時間 （五）干擾成分的存在,五、鑒別試驗的靈敏度（一）反應(yīng)靈敏度和空白試驗 在一定的條件下，能在盡可能稀的溶液中觀測出盡可能少量的供試品，反應(yīng)對這一要求所能滿足的程

18、度，即稱為反應(yīng)的靈敏度。它以兩個相互有關(guān)的量，即最低檢出量（又稱檢出限量）和最低檢出濃度（又稱界限濃度）來表示。 所謂空白試驗，就是在供試品鑒別試驗完全相同的條件下，除不加供試品外，其他試劑均同樣加入而進行的試驗。（二）提高反應(yīng)靈敏度的方法 1、加入與水互不相溶的有機溶劑提取濃集 2、改進觀測方法,（三）檢查,檢查項下包括有效性、均一性、純度要求與安全性4個方面，系指按規(guī)定工藝迸行生產(chǎn)和正

19、常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。（一）一般雜質(zhì)檢查 氯化物的檢查、硫酸鹽檢查、鐵鹽檢查、重金屬檢查、砷鹽檢查、溶液顏色檢查、  易炭化物檢查、溶液澄清度檢查、熾灼殘渣檢查、干燥失重測定、有機溶劑殘留量、水分測定。（二）特殊雜質(zhì)檢查（三）固體制劑含量均勻度，溶出度及釋放度測定,,雜質(zhì)的限量的檢查 在不影響藥物的療效和不發(fā)生毒性的前提下，允許藥物中存在有一定量的雜質(zhì)。這一允許量被稱為

20、雜質(zhì)的限量。藥物中雜質(zhì)的檢查多數(shù)采用限量檢查（limit test ），該檢查不要求測定雜質(zhì)的含量，而只檢查其是否超過限量。,雜質(zhì)的限量通常用百分之幾或百萬分之幾來表示。,（四）含量測定,含量測定按規(guī)定的試驗方怯，用于測定原料及制劑中有效成分的含量，一般采用化學(xué)、儀器或生物測定方法。它是藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。,含量表示方法及限度,原料藥一般用百分含量來表示，制劑一般用占標(biāo)示量的百分含量表示，酶類藥物用酶活力或效價來表示。含量限度制定

21、 ：根據(jù)不同劑型（原料藥 片劑 注射劑）根據(jù)實際生產(chǎn)水平根據(jù)主藥含量的多少,定量方法及計算,一、  容量分析法（一）   容量分析法的特點（二）   容量分析法的計算問題,F-滴定液濃度校正因子（滴定液實際物質(zhì)的量濃度與規(guī)定物質(zhì)的量濃度之比）T-滴定度（1ml某濃度的滴定液所相當(dāng)?shù)谋粶y物的量）V-滴定液所消耗的體積（VB-空白實驗消耗的體積）W

22、-被測物片粉取樣量,原料藥：,片劑,占標(biāo)示量含量%=,（VA—VB）×F×T ×平均片重,,W ×標(biāo)示量（g/片）,×100%,例題　　1.精取標(biāo)示量為100mg的異煙肼片20片，稱得質(zhì)量為2.422g，研細后，精密稱取片粉0.2560g，置100ml量瓶中，加水適量，振搖使異煙肼溶解并稀釋到刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，加水50ml，鹽酸20ml與甲基橙指示劑1

23、滴，用溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）滴定，至粉紅色消失，消耗16.10ml。每1ml的溴酸鉀滴定液（0.01000mol/L）相當(dāng)于2.057mg的異煙肼。計算異煙肼的標(biāo)示量百分含量。,二、紫外分光光度法 紫外分光光度法適用于具有共軛結(jié)構(gòu)的藥物含量測定，通常用于被測組份含量在1%以下樣品的測定。常用百分吸收系數(shù)法測定。,吸光系數(shù)法 在沒有標(biāo)準(zhǔn)品可供比較測定的條件下，按文獻規(guī)定條件測定被測物的吸光度，從樣

24、品的配制濃度、測定的吸光度及文獻查出的吸光系數(shù)即可計算樣品的含量 原料藥：片劑：,（五）檢驗報告,一、檢驗原始記錄要求：依據(jù)準(zhǔn)確、數(shù)據(jù)無誤、結(jié)論明確、文字簡潔、書寫清晰、格式規(guī)范內(nèi)容：檢驗項目、檢驗日期、操作方法、實驗條件（如溫度，儀器型號和校正情況等）、觀察到的現(xiàn)象、實驗數(shù)據(jù)、計算及結(jié)果判斷等。注意：1、記錄有誤，可單線劃去并保持原有的字跡可辨，不得涂改。并在修改處簽名。,2、應(yīng)寫明標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的的限度或范圍，根據(jù)檢

25、驗結(jié)果做出單項結(jié)論（符合規(guī)定或不符合規(guī)定），并簽名。3、項目名稱應(yīng)按藥品標(biāo)準(zhǔn)書寫，不得用習(xí)慣用語。含量測定中檢驗記錄的具體內(nèi)容：容量分析法：記錄供試品的稱量、簡要操作過程、指示劑名稱、滴定液名稱及濃度，消耗滴定液的體積，空白實驗的數(shù)據(jù)，計算式與結(jié)果。紫外-可見分光光度法 ：記錄儀器型號、溶劑、吸收池的配對、供試品與對照品的稱量及制備情況、核對最大吸收波長是否正確、狹縫寬度、測定波長及其吸收度值、計算式及結(jié)果。,例：UV測定含量

26、檢驗原始記錄樣品批號： 檢品名稱： 規(guī)格：檢驗?zāi)康模?檢驗依據(jù)：儀器型號： 溶劑：波長范圍及選用波長：供試品溶液配制：檢驗數(shù)據(jù)或圖譜：計算及結(jié)論檢驗者： 核對者： 室溫： 濕度： 年 月 日,2、藥品檢驗報告

27、 藥品檢驗報告書報告書編號：,檢驗項目 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 檢驗結(jié)果,五、藥物檢驗用的特定物質(zhì),一、藥品檢驗用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 藥品檢驗所用的物質(zhì)有標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、檢定菌、試藥、滴定液、標(biāo)準(zhǔn)溶液及實驗動物。其中標(biāo)準(zhǔn)品與對照品是藥品檢驗所用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品系指用于鑒別、檢查、含量

28、測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，均由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)。 標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)． 對照品（不包括色譜用的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)》除另有規(guī)定外在檢測時按干燥品或無水物計算后使用。,,（一）檢定菌檢定菌指用于藥品微生物檢定用的原始菌種。（二）試藥 試藥指不同等級的符合國家標(biāo)準(zhǔn)或國家有關(guān)部門規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)試劑。除生化試劑與指示劑外，我國的化學(xué)試劑按純度和使用要求

29、分為高純（有的叫超純、特純）、光譜純、分光純、基準(zhǔn)、優(yōu)質(zhì)純、分析純和化學(xué)純等7種。國家和主管部門頒布質(zhì)量指標(biāo)的主要是后3種即優(yōu)級純符號（CR）、分析純（符號AR）與化學(xué)純（符號CP）。,（三）滴定液 滴定液系指已知準(zhǔn)確濃度的試劑溶液，在容量分析中用作滴定被測物質(zhì)。其濃度以摩爾／升（mol/L）表示。 2．滴定與標(biāo)定 滴定是將滴定液從滴定管中加到被測物質(zhì)溶液中的過程。 標(biāo)定又稱標(biāo)化，是用基

30、準(zhǔn)物質(zhì)準(zhǔn)確地確定滴定液濃度的操作過程。 3、滴定液的配制與標(biāo)定 滴定液的配制有直接配制和間接配制兩種方法。,六、檢驗誤差,1、系統(tǒng)誤差 由某種固定因素引起的誤差，是在測量過程中重復(fù)出現(xiàn)、正負(fù)及大小可測，并具有單向性的誤差。可通過其他方法驗證而加以校正。系統(tǒng)誤差可分為：?方法誤差 由所選擇的方法本身決定，無法避免?操作誤差 操作者本人所引起，可消除或減少?儀器及試劑誤差

31、 由儀器性能或試劑性質(zhì)決定?個人誤差 由分析人員的主觀原因造成,2、隨機誤差——由測量過程中一系列有關(guān)因素的微小的隨機波動而引起的誤差，具有統(tǒng)計規(guī)律性，可用統(tǒng)計的方法進行處理。多次測量時正負(fù)誤差可能相互抵消。無法嚴(yán)格控制，僅可盡量減少。3. 過失誤差——指明顯與事實不符的誤差，即異常值(divergent data)，亦稱“過失誤差”。如看錯砝碼、讀錯數(shù)據(jù)等。,準(zhǔn)確度和誤差 1.

32、準(zhǔn)確度 系指測得結(jié)果與真實值接近的程度。 2.誤差 系指測得結(jié)果與真實值之差。精密度和偏差 1.精密度 系指在同一實驗中，每次測得的結(jié)果與它們的平均值接近的程度。 2.偏差 系指測得的結(jié)果與平均值之差。誤差和偏差 由于“真實值”無法準(zhǔn)確知道，因此無法計算誤差。在實際工作中，通常是計算偏差（或用平均值代替真實值計算誤差，其結(jié)果仍然是偏差）。,誤差的表示企業(yè)常用三種：極差極差是一組測定數(shù)據(jù)中最

33、大值與最小值之差。標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差是反映一組測定數(shù)據(jù)的離散程度。相對標(biāo)準(zhǔn)差由于測量數(shù)值有大小不同，只用標(biāo)準(zhǔn)差不能說明測定的精密情況。（RSD）,消除系統(tǒng)誤差的方法,1). 對照試驗——以標(biāo)準(zhǔn)樣品與試樣同時進行的測定，以校正測定過程中的系統(tǒng)誤差。 方法有標(biāo)準(zhǔn)樣品比對法或加入回收法(用標(biāo)準(zhǔn)樣品、管理樣、人工合成樣等)，選擇標(biāo)準(zhǔn)方法(主要是國家標(biāo)準(zhǔn)等)相互校驗(內(nèi)檢、外檢等)。2). 空白試驗——不加試樣但完全照測定方法進行操作的

34、試驗，消除由干擾雜質(zhì)或溶劑對器皿腐蝕等所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。 所得結(jié)果為空白值，需扣除。若空白值過大，則需提純試劑或換容器。,3).儀器校準(zhǔn)——消除因儀器不準(zhǔn)引起的系統(tǒng)誤差。 主要校準(zhǔn)砝碼、容量瓶、移液管，以及容量瓶與移液管的配套校準(zhǔn)。4).校正方法——主要校正在分析過程中產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。,檢驗結(jié)果數(shù)據(jù)要求,1．對藥品檢驗數(shù)據(jù)的基本要求 （1）真實性（2）準(zhǔn)確性（3）精密性 （4）數(shù)據(jù)的正確表達。2．可

35、疑數(shù)據(jù)的取舍（1）技術(shù)性取舍（2）統(tǒng)計檢驗取舍：確定逸出值．3 ．有效數(shù)字和數(shù)值的修約及其運算,有效數(shù)字及其計算規(guī)則,實驗數(shù)據(jù)不僅表示數(shù)值大小，也反映測量精度。如體積測量的25.00 mL和25.0 mL，雖數(shù)值相同，但精密度相差10倍。前者是用移液管準(zhǔn)確移取或滴定管中放出，而后者則是由量筒量取。故必須按實際測量精度記錄實驗數(shù)據(jù)，并且按照有效數(shù)字運算規(guī)則進行測量結(jié)果的計算，報出合理的測量結(jié)果。,有效數(shù)字,有效數(shù)字——實際能測量到

36、的數(shù)字，只保留一位可疑值。 讀取同一滴定管刻度：甲—24.55mL，乙—24.54 mL，丙—24.53 mL。前3位數(shù)字都相同且很準(zhǔn)確，第4位是估計數(shù)，不確定，因人而異。要求：分析天平稱取試樣質(zhì)量記錄為0.2100g表示：0.210確定，最后一位0不確定，可有±1的誤差。其絕對誤差?0.0001g，相對誤差為(?0.0001/0.2100)?100% = ?0.05%。）,有效數(shù)字實例,試樣重(克)

37、 0.5180 (4位,天平稱出) 0.52(2位,臺秤)溶液體積(毫升) 25.34(4位,滴定管) 25.3(3位，量筒)離解常數(shù) 1.8×10—5 (2位)pH值 11.02 (或4.35) (均為 2位)整數(shù)部分 1000 (位數(shù)不清楚)，為準(zhǔn)確可換成指數(shù)整倍數(shù)、分?jǐn)?shù) 如化學(xué)計量數(shù)，其有效位數(shù)為任意位e、? 等也同樣,有效數(shù)字中“0”的作用,數(shù)據(jù)中的

38、“0” 如果作為普通數(shù)字使用，它就是有效數(shù)字；作為定位用，則不是。 如滴定管讀數(shù)22.00 mL，兩個“0”都是測量數(shù)字，為4位有效數(shù)字。改用升表示，為0.02200L，前面兩個“0”僅作定位用，不是有效數(shù)字，而后面兩個“0”仍是有效數(shù)字，仍為4位有效數(shù)字。 可用指數(shù)形式定位尾數(shù)為“0”的小數(shù)，以防止有效數(shù)字的混淆。如25.0 mg改寫成?g時，應(yīng)寫成2.50 ? 104 ?g，不能寫成

39、25000 ?g。 單位可以改變，但有效數(shù)字的位數(shù)不能任意增減。,有效數(shù)字的運算規(guī)則,數(shù)字修約——確定有效位數(shù)后對多余位數(shù)的舍棄過程，其規(guī)則為修約規(guī)則。四舍六入五留雙當(dāng)尾數(shù)≤4時舍棄；尾數(shù)≥6時則進入；尾數(shù)=5時，按5前面為偶數(shù)者舍棄；為奇數(shù)者進位3.7464 ? 3.746 3.5236 ? 3.5247.21550 ? 7.216 6.5345

40、0 ? 6.534 5后尾數(shù)不止0時一律進位 6.53451 ? 6.535,某有效數(shù)字的首位≥8，則可多計算一位。如8.58可視為4位有效數(shù)字。運算過程中，有效數(shù)字的位數(shù)可暫時多保留一位，得到最后結(jié)果時再定位。使用計算器作連續(xù)運算時，運算過程中不必對每一步的計算結(jié)果進行修約，但最后結(jié)果的有效數(shù)字位數(shù)必須按照以上規(guī)則正確地取舍。,運算規(guī)則,加減法——有效位數(shù)以絕對誤差最大的數(shù)為準(zhǔn)，即小數(shù)點后位數(shù)最少的數(shù)字為依

41、據(jù)。例如: 50.1+1.45+0.5812=? 每個數(shù)據(jù)最后一位都有?1的絕對誤差，在上述數(shù)據(jù)中，50.1的絕對誤差最大(?0.1)，即小數(shù)點后第一位為不定值，為使計算結(jié)果只保留一位不定值，所以各數(shù)值及計算結(jié)果都取到小數(shù)點后第一位。 50.1+1.45+0.5812=50.1+1.4+0.6=52.1,乘除法——有效位數(shù)以相對誤差最大的數(shù)為準(zhǔn)，即有效位數(shù)最少的數(shù)字為依據(jù)。2.1879?0.154?60.06=2.1

42、9?0.154?60.1=20.3 各數(shù)的相對誤差分別為: ? 1/21879 ? 100% = ? 0.005% ? 1/154 ? 100% = ? 0.6% ? 1/6006 ? 100% = ? 0.02%上述數(shù)據(jù)中，有效位數(shù)最少的0.154，其相對誤差最大，因此，計算結(jié)果也只能取三位有效數(shù)字。,有效數(shù)字在藥物分析檢驗中的應(yīng)用1記錄實驗數(shù)據(jù)根據(jù)分析方法和儀器實際上達到的準(zhǔn)

43、確程度，保留一位可疑數(shù)字2正確表示分析結(jié)果質(zhì)量：小數(shù)點后第4位體積：小數(shù)點后第2位pH、pK、pM：小數(shù)點后第2位百分含量：小數(shù)點后第2位滴定濃度：4位有效數(shù)字精密度、準(zhǔn)確度：一般保留一位有效數(shù)字，最多不超過兩位。,七、實 驗 安 全 知 識,實驗室安全化學(xué)實驗灼燒損傷急救知識：-酸傷用10%的碳酸氫鈉溶液洗滌-堿傷用3%的醋酸或1%的鹽酸溶液洗滌-高溫燙傷起泡，用2%的苦味酸（加1。5%的酒精）水溶液洗

44、滌，用消毒紗布包好。-苯燙傷用水沖后再用4ml的酒精和1ml5%的氯化鐵混合液洗滌。,-磷燒傷部可用水沖，要用1%硫酸銅沖洗。-氫氟酸燙傷，用大量水沖，再用5%碳酸鈉溶液洗，然后用2份甘油，1份氧化鎂混合物涂上，用紗布包好。-溴液燒傷，用1份濃氨水溶液、一份松節(jié)油，1份95%酒精混合液洗。,八、相關(guān)技能綜合知識,一、容量瓶、移液管及滴定管的校正及使用方法。二、洗滌劑的種類及適用范圍三、餾程、旋光度、折光率概念、物理意義、測定

45、方法四、最低裝量及溶出度、粒度檢查,五、維生素C的相關(guān)知識六、對乙酰氨基酚相關(guān)知識,,,維生素C分子結(jié)構(gòu)中具有二烯醇結(jié)構(gòu)，具有內(nèi)酯環(huán)，且有二個手性碳原子（C4、C5），因此不僅使抗壞血酸性質(zhì)極為活潑，且具旋光性。,,一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu),維生素C（抗壞血酸）,（二）性質(zhì),1、溶解性 維生素C 在水中易溶，水溶液呈酸性；在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。2、糖類性質(zhì) 結(jié)構(gòu)與糖類相似，也具有糖的性質(zhì)。3、還原性

46、 分子中的二烯醇基具極強的還原性，易被氧化為二酮基，而成為去氫抗壞血酸，加氫又可還原為抗壞血酸。4、酸性 C3—OH由于受共軛效應(yīng)的影響，酸性較強（PK1=4 .17)；C2—OH的酸性極弱，故維生素C一般表現(xiàn)為一元酸，能與碳酸氫鈉作用生成鈉鹽。,5、旋光性 分子中有兩個手性碳原子，故有四個光學(xué)異構(gòu)體，其中L（+）-抗壞血酸活性最強。本品的比旋度為+20.5~+21.5。 6、水解性 維生素C和碳酸鈉作用可生成

47、單鈉鹽，不致發(fā)生水解，因雙鍵使內(nèi)酯環(huán)變得較穩(wěn)定；但在強堿中，內(nèi)酯環(huán)可水解，生成酮酸鹽。7、紫外吸收 維生素C有共軛雙鍵，在稀鹽酸溶液中在243nm波長處有最大吸收；若在中性或堿性條件，則紅移至265nm處。,二、鑒別試驗,（一）與硝酸銀反應(yīng)(Ch.P),維生素C分子中有二烯醇基，具強還原性，可被硝酸銀氧化為去氫抗壞血酸，同時產(chǎn)生黑色銀沉淀。,,2，6-二氯靛酚為一染料，其氧化型在酸性介質(zhì)中為玫瑰紅色，堿性介質(zhì)中為藍色。與抗壞血酸

48、作用后生成還原型的無色的酚亞胺。,（二）2,6-二氯靛酚反應(yīng)(Ch.P),,各國藥典均采用如碘量法，2,6-二氯靛酚法等容量分析法，為適用于復(fù)方制劑和體液中微量維生素C的測定，又相繼發(fā)展了比色法，紫外分光光度法，及高效液相色譜法。,（一）碘量法(Ch.P),1、原理,三、含量測定,注意事項：（1）滴定要在酸性溶液中進行。在酸性介質(zhì)中抗壞血酸受空氣中氧的氧化作用減慢，但樣品溶于稀酸后仍需立即進行滴定。（2）加新沸過的冷水溶解。是為了減

49、少水中溶解氧對測定的影響。 （3）制劑采用本法測定注意前處理，排除干擾。,對乙酰氨基酚,基本結(jié)構(gòu)：,對乙酰氨基酚,（二）主要化學(xué)性質(zhì),2.水解產(chǎn)物易酯化 對乙酰氨基酚水解后產(chǎn)生醋酸。與乙醇反應(yīng)生成醋酸乙酯（有香味）。3.具有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基，可與三氯化鐵作用呈色。,1.具有酰氨基結(jié)構(gòu)，本類藥物的共同性，可水解為芳伯氨基有重氮化－偶合反應(yīng),鑒別試驗,（一）重氮化－偶合反應(yīng),凡具芳伯氨基的藥物，如苯佐卡因、鹽酸普魯卡因

50、等，均可在酸性溶液中直接與亞硝酸鈉試液作用，生成重氮鹽，再與堿性ß-萘酚偶合產(chǎn)生紅色偶氮化合物；對乙酰氨基酚在鹽酸中加熱水解后，可與亞硝酸鈉進行重氮化－偶合反應(yīng)。,（二）三氯化鐵反應(yīng),對乙氨基酚結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，與三氯化鐵試液作用，即顯藍紫色。,特殊雜質(zhì)檢查,（一）對乙酰氨基酚的雜質(zhì)檢查,本品是以對硝基氯苯為原料，水解制得對硝基酚，經(jīng)還原為對氨基酚后，再乙?；脤σ阴０被?；或以酚為原料，經(jīng)亞硝化及還原反應(yīng)得氨基酚，再經(jīng)乙?；?/p>

51、得本品。由于生產(chǎn)過程中可能帶入的雜質(zhì)、中間體及副產(chǎn)品等。,1、乙醇溶液的澄清度與顏色 本品外觀應(yīng)為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于乙醇。2、有關(guān)物質(zhì) 由于本品用對硝基氯苯為原料，可能引入對氯乙酰苯胺。藥典對此項雜質(zhì)采用薄層色譜法檢查，采用硅膠GF254/氯仿-丙酮-甲苯（13：5：2）系統(tǒng)分離進行限度檢查。,3、對氨基酚 本品在制備過程中乙酰化不完全或貯存不當(dāng)發(fā)生水解，均可引入對氨基酚，使本品產(chǎn)

52、生色澤并對人體有毒性，應(yīng)嚴(yán)格控制其限量。利用對氨酚在堿性條件下可與亞硝基鐵氰化鈉生成藍色配位化合物，而對乙酰氨基酚無此反應(yīng)的特點，與對照品比較，進行限量檢查（目視比色法）。,分光光度法 對乙酰氨基酚在0.4％氫氧化鈉溶液中，于257nm波長處有最大吸收，其紫外吸收光譜特征，可用于其原料及其制劑的含量測定。該法較亞硝酸鈉滴定法靈敏度高，操作簡便，因此被國內(nèi)外藥典所收載。Ch.P（2019）采用百分吸收系數(shù)（

53、）法 ，測定對乙酰氨基酚原料、片劑、注射劑、栓劑及膠囊劑的含量。,含量測定,藥品檢驗常用分析方法簡介,1. 按目的分：結(jié)構(gòu)分析——確定分子結(jié)構(gòu)、晶體結(jié)構(gòu)成分分析——分析混合物中的物質(zhì) 定性分析：確定物質(zhì)的元素、原子團、官能團 定量分析：確定組分的含量2. 按對象分：無機分析—確定元素種類、含量和存在形式有機分析—確定組成元素、官能團種類、基本結(jié)構(gòu)等,分析方法的分類,3. 按樣品量分：4. 按組分含量分：

54、,5. 按 方 法 分——最實用的分類化學(xué)分析方法—以化學(xué)反應(yīng)為基礎(chǔ)的方法，屬常量分析，準(zhǔn)確度高 重量分析法—測物質(zhì)的絕對值 容量分析法—測物質(zhì)的相對量，以滴定分析法為主要手段儀器分析方法——以被測物質(zhì)的物理及物理化學(xué)性質(zhì)為基礎(chǔ)的分析方法，多屬微量分析，快速靈敏，但絕對誤差不大。,九、藥物含量測定的相關(guān)化學(xué)測定法,,重量分析法,重量分析法——將待測組分以化合物或單質(zhì)的形式分離后，稱量質(zhì)量的方式進行含量測定的方法特點：

55、準(zhǔn)確度高，精密度好，操作復(fù)雜，耗時長分類：沉淀法、揮發(fā)法、萃取法適用范圍：陽離子重量分析、陰離子重量分析,,容量分析法,容量分析法——利用標(biāo)準(zhǔn)液與待測組分間的定量化學(xué)反應(yīng)，以標(biāo)準(zhǔn)溶液的容積進行含量測定的方法特點：準(zhǔn)確度高，操作簡便，分析速度快,滴定分析法——將一種已知準(zhǔn)確濃度的試劑溶液(標(biāo)準(zhǔn)溶液)滴加到被測物質(zhì)的溶液中(或反向滴加)，根據(jù)所消耗的試劑量按化學(xué)計量關(guān)系來確定被測物質(zhì)的量。注意：１. 用標(biāo)準(zhǔn)溶液來滴定

56、 ２. 有一定的準(zhǔn)確性 (精確計量) ３. 有合適的指示劑 (確定滴定終點)幾個概念：滴定、化學(xué)計量點、滴定終點、指示劑、滴定誤差(TE),滴 定 分 析 法,滴定分析的分類,1. 酸堿滴定法——以酸堿反應(yīng)為基礎(chǔ)的滴定方法 (以所用酸堿強弱分類)2. 配位滴定法——以絡(luò)合反應(yīng)為基礎(chǔ)的滴定方法(以胺羧絡(luò)合劑為主)3. 沉淀滴定法 ——以沉淀反應(yīng)為基礎(chǔ)的滴定方法(以所用指示劑分類),4. 氧化還原滴定法——以

57、氧化還原反應(yīng)為基礎(chǔ)的滴定方法(以所用滴定劑分類) KMnO4法——自身指示劑 K2Cr2O7法——二苯胺磺酸鈉為指示劑 碘量法——分間接碘量法和直接碘量法 溴量法 、 鈰量法 等5. 非水滴定法——以冰醋酸為溶劑，高氯酸為標(biāo)準(zhǔn)酸溶液的滴定方法（中和滴定法）,1. 直接滴定法——適用于滿足四個要求的滴定反應(yīng)(強酸強堿滴定及一般的絡(luò)合滴定

58、)2. 返滴定法 ——適用于反應(yīng)速度慢或無合適指示劑的反應(yīng)(如絡(luò)合滴定測鋁)3. 置換滴定法——適用于不按一定反應(yīng)式進行或伴有副反應(yīng)的物質(zhì)的測定(K2Cr2O7碘量法標(biāo)定Na2S2O3)4. 間接滴定法——適用于不與滴定劑直接起反應(yīng)的物質(zhì)的測定。(KMnO4法測鈣),滴定分析的方式,酸堿滴定法（中和法） 阿司匹林原料與其片劑在Ch.P2019中采用本法進行，但具體操作方法有所不同。,（一）直接滴定法:用于阿司匹林原料測定

59、,原理：,+ NaOH,,中性乙醇,酚酞,+ H2O,利用ASA中游離羧基的酸性，以中性乙醇為溶劑，直接以 NaOH滴定液滴定。,（二）兩步滴定法:用于阿司匹林片及其腸溶片的測定。,因片劑中加入了穩(wěn)定劑酒石酸和枸櫞酸，故不能采用直接滴定法，而須采用先中和與供試品共有的酸（穩(wěn)定劑及水楊酸），再將阿司匹林在堿性條件下水解后進行測定的方法。,1、中和（第一步）：,2、水解與測定（第二步）：,(回滴),2NaOH (剩余) + H2

60、SO4,,酚酞,Na2SO4 + 2H2O,注意事項: (1)堿液在受熱時極易吸收空氣中CO2,用酸回滴時使測定結(jié)果偏低。故需在相同條件下作空白試驗校正. (2)第一步時以溶液出現(xiàn)粉紅色30秒不退即得，再加入40mlNaOH滴定液應(yīng)精密量?。蓮牡味ü苌霞尤耄＃?）水浴加熱應(yīng)在15分鐘以上并振搖，保證水解完全。（4）計算公式：,氧化還原滴定法,異煙肼的含量測定 異煙肼含量測定方法的依據(jù)是：酰肼基具有

61、還原性和能與一些試劑縮合。常見的方法有溴酸鉀法、碘量法、溴量法、非水堿量法及比色法。其中以溴酸鉀法、碘量法、溴量法最為常用。,配位滴定法,用于配位滴定的反應(yīng)必須符合完全、定量、快速和有適當(dāng)指示劑來指示終點等要求，最常用的是EDTA。,EDTA與無色金屬離子形成的配合物也是無色的；而與有色金屬離子形成配合物的顏色一般加深。,藥物分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯氨基或水解后具有芳伯氨基，在酸性溶液中可與亞硝酸鈉反應(yīng)，可用亞硝酸鈉滴定法測定含量。由于本法適

62、用范圍廣，常被國內(nèi)外藥典所采用。中國藥典（2019年版）收載的苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺及其片劑與注射液等，可直接用本法測定其含量。,亞硝酸鈉滴定法,1. 原理 芳伯氨基藥物在酸性溶液中與亞硝酸鈉定量反應(yīng)，生成重氮鹽，用永停法或外指示劑法指示反應(yīng)終點。,2. 測定的主要條件 重氮化反應(yīng)的速度受多種因素的影響，亞硝酸鈉滴定液及反應(yīng)生成的重氮鹽也不夠穩(wěn)定，因此在測定中應(yīng)注意以下主要條件：,A

63、r－NHCOR + H2O,Ar-－NH2 + RCOOH,H+,Ar-－NH2 + NaNO2 + 2HCl,Ar－N2+Cl- + NaCl +H2O,,,△,（1）加入適量溴化鉀加快反應(yīng)速度： 在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的歷程加快。 即游離芳伯氨基多，重氮化反應(yīng)速度就快。在測定中一般向供試溶液中加入適量溴化鉀（中國藥典規(guī)定加入2g），使重氮化反應(yīng)速度加快。,（2）加過量鹽酸加速反應(yīng)：

64、 加過量鹽酸有利于：①重氮化反應(yīng)速度加快；②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；③防止生成偶氮氨基化合物，而影響測定結(jié)果。,（3）室溫（10～30℃）條件下滴定： 通常溫度高，重氮化反應(yīng)速度較慢，故滴定不宜過快。為了避免滴定過程中亞硝酸揮發(fā)和分解，滴定時將滴定管尖端插入液面下約2/3處，一次將大部分亞硝酸鈉滴定液在攪拌條件下迅速加入，使其盡快反應(yīng)。然后將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再緩緩滴定至終點。,3. 指示終點的方法

65、 主要有永停滴定法、電位法、外指示劑法和內(nèi)指示劑法等。藥品標(biāo)準(zhǔn)中多采用永停滴定法或外指示劑法指示終點。,非水滴定法,非水溶液滴定法是國內(nèi)外藥典采用較多的含測方法，特別是對弱堿類藥物及其鹽的含測。弱堿及其鹽在水溶液中用標(biāo)準(zhǔn)酸液直接進行滴定沒有明顯的滴定突躍，滴定終點難于掌握。若采用非水酸性溶劑作為滴定介質(zhì)，則可顯著提高弱堿性藥物的相對堿度，使滴定突躍增大，滴定反應(yīng)順利完成。,（一）基本原理,除少數(shù)藥物以游離堿的形式供分

66、析外，絕大多數(shù)為鹽類（HCl鹽與H2SO4鹽）。這些鹽類的滴定過程，實際上是一個置換滴定，即強酸滴定液置換出與游離堿結(jié)合的較弱的酸。反應(yīng)原理可用下列通式表示：,當(dāng)HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須采取措施除去或降低反應(yīng)產(chǎn)生的HA的酸性，如測定雜環(huán)類藥物氫鹵酸鹽時，由于置換出相當(dāng)強的氫鹵酸能影響滴定終點，不能直接滴定。一般處理方法是加入定量的醋酸汞的冰醋酸液，使其生成在醋酸中難以解離的鹵化汞。,（二）一般方法,取經(jīng)適當(dāng)方法干燥的供試品

67、適量（一般以消耗高氯酸滴定液（0.1mol/L）約8ml），加冰醋酸10～30ml使溶解（必要時可溫?zé)崾谷芙猓爬洌?。若供試品為氫鹵酸鹽，應(yīng)再加5%醋酸汞的冰醋酸溶液3～5ml。加規(guī)定的指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，終點顏色以電位法校準(zhǔn)。并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。,適用范圍 本法主要用于測定Kb≤10-8的有機酸鹽、氫鹵酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽及有機酸堿金屬鹽類的含量。只要選擇合適的溶劑、滴定劑

68、和終點指示方法可使pKb為8～13的弱堿性雜環(huán)類藥物采用本法滴定。,指示終點的方法 滴定終點常用電位法和指示劑法，大多采用的指示劑為結(jié)晶紫。,雙相滴定法,苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水，其水溶液呈堿性，可用鹽酸滴定液滴定，但在滴定過程中析出的游離酸不溶于水，并使滴定終點的pH突躍不明顯，不利于終點的正確判斷。利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，在水相中加入與水不相溶的有機溶劑（如乙醚），并置分液漏斗中進行滴定反應(yīng)，滴定過程