妊娠期合理用藥懷孕與哺乳期標示規(guī)則用藥安全探討

1、,妊娠期用藥安全的重要性,1,,妊娠期藥代動力學特點,2,,3,,妊娠期藥物危害分級系統(tǒng),4,妊娠期藥物影響因素,,5,妊娠期藥物的應用,一、妊娠期用藥安全的重要性,妊娠期婦女用藥的普遍性,美國一項調(diào)查顯示，65.2%妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并癥的婦女使用過藥物 8% 的妊娠期婦女因癲癇、哮喘等慢性疾病需要長期藥物治療，因無安全的替代藥物，或者不能突然撤藥以免造成更嚴重的后果等原因 ，妊娠期婦女仍需使用可能有致畸性的藥物調(diào)查研

2、究顯示，79% 的妊娠期婦女使用過對胎兒影響不明的藥物,觸目驚心的藥害事件,50年代 孕激素（黃體酮）治療習慣性流產(chǎn)，女嬰外生殖器男性化60年代 沙利度胺事件 20世紀最大的藥物災難?。。?0年代 孕期服用己烯雌酚治療先兆流產(chǎn)，女孩青春期患上了陰道癌,上世紀全世界共發(fā)生17起重大藥害事件，其中3起是關(guān)于孕婦用藥！,怎么用？,藥物使用決策需要考慮臨床上和個人因素，潛在益處、耐受性、母親疾病以及可行治療方案對胎兒的影響，需評估風險和

3、益處！,用不用？,用什么？,二、妊娠期藥代動力學特點,可能影響藥動學的妊娠母體主要生理改變,,,,,吸收Absorption,分布Distribution,代謝Metabolism,排泄Elimination,妊娠期婦女由于生理機能的一系列改變，藥物代謝動力學隨之發(fā)生改變。,妊娠期婦女藥動學變化,,經(jīng)口給藥的吸收 吸入給藥的吸收,藥物吸收,,胃排空時間↑腸蠕動↓依賴胃排空速率和腸蠕動速率的藥物胃酸分泌↓胃內(nèi)PH ↑弱

4、酸性藥物↓弱堿性藥物↑,潮氣量↑吸入給藥的吸收↑應適當調(diào)整用藥劑量,,血容量 藥物與血漿蛋白的結(jié)合,藥物分布,,妊娠期婦女藥動學變化,血容量↑紅細胞增加相對較少血液被稀釋水溶性藥物分布容積增加，在靶器官可能達不到有效血藥濃度，給藥的初始劑量應隨分布容積增加和增大。,血容量↑血漿蛋白被稀釋，造成生理性血漿蛋白濃度下降5-10g/L，使藥物分布容積增大激素競爭血漿蛋白結(jié)合位點，使血漿蛋白結(jié)合率高的藥物游離藥物量明顯增加

5、，如地西泮、普萘洛爾等由于藥物的分布容積增加且游離藥物易清除，游離藥物的濃度通常保持不變。,妊娠期婦女藥動學變化,,某些高水平激素影響肝藥酶活性，藥物代謝加快或減慢膽汁淤積,藥物代謝,,苯妥英鈉的羥化過程加快，茶堿代謝受抑制高雌激素水平使膽汁淤積，藥物排出減慢，從而肝清除速度減慢，因此需要格外謹慎具有肝毒性的藥物使用。,,心排血量和腎血流量增加 膽囊排空時間延長,,藥物排泄,妊娠期婦女藥動學變化,心排血量增加30-50%，腎血流

6、量增加25-50%，腎小球濾過率增加50%，經(jīng)腎小球濾過而排泄的藥物，如青霉素類、硫酸鎂排泄速度顯著加快妊娠高血壓綜合征患者的腎功能受到損害，藥物排泄減慢、減少，易造成藥物在體內(nèi)的蓄積膽囊排空時間延長，經(jīng)膽汁分泌、從糞便排泄的藥物，如利福平，排泄速度減慢,三、妊娠期藥物影響因素,妊娠期藥物對胎兒的影響,胎兒與母體的血液循環(huán)是完全分開的，所有物質(zhì)的交換皆經(jīng)由絨毛的滲透作用完成，這種獨立的血液循環(huán)可進行物質(zhì)交換，稱為胎盤屏障。,藥物通過

7、胎盤的影響因素,藥物的脂溶性 高脂溶性藥物易通過，低脂溶性藥物不易通過藥物的分子量 分子量小于500的藥物容易通過藥物的解離程度 離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快與蛋白的結(jié)合力 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物不容易通過胎盤血流量  胎盤組織或血流量的改變對藥物轉(zhuǎn)運有影響,四、妊娠期藥物危害分級系統(tǒng),妊娠期用藥分級制度的建立,為了保障妊娠期安全用藥，許多國家實行了妊娠期用藥

8、分級制度。,1978年，瑞典最先實行了妊娠期用藥分級制度1979年，美國于引入了該制度澳大利亞參考瑞典和美國，于1989年建立了這種制度歐洲許多國家，如荷蘭、瑞士、德國、丹麥等也先后引入了妊娠期用藥分級制度,,A,B,C,D,X,動物實驗證明對胎畜無損害，但對人胎是否有害尚無研究報道,對動物胎畜有影響，但尚無對人類有影響的報道,對胎兒有危害性，但對治療孕婦疾病又屬必須，需要超過危害時可考慮應用,證實對胎兒有危害，孕婦應該禁止使用,

9、,,,,,證實對胎兒無不良反應的藥物,FDA妊娠用藥分級,,,,,,FDA妊娠用藥分級的局限性,FDA妊娠用藥分級，主要根據(jù)在美國批準新藥時提供的信息，偶爾更新小部分內(nèi)容，大部分內(nèi)容基本不變隨著經(jīng)驗增加，許多X類別藥物在妊娠期并非絕對禁忌，而多種C類或D類有明確的人類致畸作用或經(jīng)常有嚴重的胎兒不良反應系統(tǒng)過于簡化，對藥物的風險評定過于簡單，無法有效且完整涵括妊娠、生產(chǎn)、授乳各時期的藥物風險變化系統(tǒng)未指出藥物對于女性與男性生殖系統(tǒng)潛

10、在的風險,懷孕與哺乳期標示規(guī)則(Pregnancy and Lactation Labeling Rule, PLLR),PLLR系統(tǒng)于2015年6月30日正式生效，舊系統(tǒng)徹底廢除自 2001 年 6 月 30 日后上市的藥物，將逐步更改為此標示方法，但非處方藥不在此規(guī)范內(nèi) 新式的 PLLR 標示法包括三個小節(jié)：妊娠期、哺乳期、對女性和男性生殖系統(tǒng)影響。每個小節(jié)都會有風險概要、支持性數(shù)據(jù)的討論，與協(xié)助醫(yī)護人員開立處方與咨詢決策的相關(guān)

11、信息，如果缺乏可指引決策的數(shù)據(jù)，則須加以說明,PLLR-妊娠期,以文字資料取代簡化的字母分級，能提供詳細的資料讓醫(yī)護人員開立處方，并提供決策的資訊，讓整個懷孕期間用藥更為安全。,五、妊娠期藥物的應用,,,,,,,,,,,,,提倡單劑，減少聯(lián)合用藥,提倡使用老藥，避免使用新藥,提倡使用小劑量，避免使用大劑量,參考妊娠分級、PLLR選擇更加安全的藥物,應用明確對胎兒有害的藥物時，應先終止妊娠,妊娠期用藥基本原則,妊娠期抗感染藥物的應用,最常

12、用且相對安全的抗菌藥物,青霉素類 從腎排泄，血胎盤屏障穿透力不高；考慮蛋白結(jié)合力。青霉素、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、氯唑西林 頭孢菌素類 最適合孕婦使用的抗菌藥物，過敏反應率低，尚無致畸報道。頭孢唑林、頭孢呋辛鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢曲松大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌譜似青霉素類，適用于青霉素類過敏患者。紅霉素、阿奇霉素,妊娠期抗感染藥物的應用,可按需選用的抗菌藥物,林可霉素類 抗菌譜似紅霉素，屬抑菌劑，對胎兒毒性小，無致畸影響

13、。 林可霉素、克林霉素多粘菌素類 可緩慢通過胎盤；有腎毒性，只在銅綠假單胞菌感染時考慮。 多粘菌素E、多粘菌素B抗真菌藥 局部用藥制霉菌素、克霉唑,妊娠期抗感染藥物的應用,妊娠期慎用禁用的抗菌藥物,氨基糖苷類 具有較大耳毒性及腎毒性，易透過胎盤屏障，妊娠期忌用。氯霉素 可抑制骨髓造血功能，易透過胎盤屏障在胎兒體內(nèi)蓄積中毒。四環(huán)素類 易進入胎兒血循環(huán)，有潛在致畸作用磺胺類 易透過胎

14、盤屏障，易引起新生兒黃疸；孕婦禁用。氟喹諾酮類 可抑制軟骨生長，整個孕期應用都有危險，應避免使用。甲硝唑 對細菌有致突變作用，故對人類可能有危險，妊娠早期禁用。,妊娠期抗感染藥物應用原則,青霉素、紅霉素總體安全性好氨基糖苷類應避免使用，如病情需要，需在血藥濃度監(jiān)測條件下應用氟喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素、氯霉素、甲硝唑禁用沒有絕對安全的抗菌藥物，應盡量避免用藥，盡量選擇安全范圍大的藥物,妊娠期特有肝病的藥物治療,《20

15、16年美國胃腸病學院臨床指南：肝臟疾病與妊娠》,妊娠劇吐患者除靜脈補液、補充多種維生素、糾正脫水及電解質(zhì)紊亂外，應合理使用止吐藥物。,妊娠劇吐的藥物治療,妊娠劇吐的治療始于預防，研究發(fā)現(xiàn)，受孕時服用復合維生素可能減少因嘔吐需要的醫(yī)療處理，因此，推薦孕婦前3個月服用復合維生素方案，可能降低妊娠劇吐的發(fā)生率及其嚴重程度。,妊娠劇吐的藥物治療,妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥,IHCP的一線治療藥物是熊去氧膽酸(UDCA)，劑量為10-15mg/kg母體