妊娠期和哺乳期用藥概況

1、藥理教研室 沈磊,,妊娠期和哺乳期婦女用藥,掌握：妊娠期臨床用藥在藥效與藥動(dòng)學(xué)方面的特點(diǎn)，常見(jiàn)的致畸藥物和預(yù)防原則。熟悉：藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)。了解：藥物的乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物對(duì)胎兒.新生兒的不良反應(yīng)，哺乳期臨床合理用藥。,目的要求,概述,胚胎形成：受精后 2w.內(nèi)的卵子稱為孕卵； 受精后的第 3-8w.稱為胚胎； 第 8w.末開(kāi)始稱為胎兒。,,妊娠期用藥數(shù)

2、量,概述,藥物對(duì)妊娠婦女的影響,一、妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),母體生理性改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響,藥物對(duì)妊娠婦女的影響,（一）基本原則：1. 必須有明確的診斷和用藥指針；2. 權(quán)衡利弊；3. 必須用藥時(shí)應(yīng)盡量選擇對(duì)孕婦及胎兒無(wú)害或毒性小的藥物，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)；4. 盡量避免使用新藥或擅自使用偏方或秘方,藥物對(duì)妊娠婦女的影響,二、妊娠期婦女用藥注意,（二）妊娠早期（1-3個(gè)月）用藥 受精的2周內(nèi)，受精卵著床前期，藥物對(duì)

3、胚胎的影響是“全”或“無(wú)”的。 在妊娠早期（ 3-12 w），當(dāng)受精卵著床后，胚胎處于分化發(fā)育階段，屬胚胎發(fā)生期(embryopener) ——“致畸高度敏感期”,致畸高度敏感期： 受精后3-12w(停經(jīng)5-14w)是胚胎各器官分化形成時(shí)期，極易受藥物等外界因素影響而導(dǎo)致胎兒畸形。,藥物對(duì)妊娠婦女的影響,致畸高度敏感期：神經(jīng)組織于15—25日；心臟于20—40日；肢體于24—46日；眼畸

4、形在24—39日外生殖器在36—55日。同時(shí)由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。,藥物對(duì)妊娠婦女的影響,（三）中晚孕期（4個(gè)月至分娩）用藥,受精第9周后，除 CNS 和女性生殖器官及牙齒仍在繼續(xù)分化外，多數(shù)器官及系統(tǒng)已完成分化發(fā)育階段，妊娠中期和晚期用藥問(wèn)題，藥物對(duì)胎兒的致畸可能性減少，但仍值得關(guān)心，慎重用藥。,有些藥物對(duì)胎兒的致畸不良影響是在若干年后才顯示出來(lái)。如孕婦服用己烯雌酚致生殖道畸形或陰道腺癌(青春期)

5、,藥物對(duì)妊娠婦女的影響,藥物對(duì)妊娠的影響,“全”或“無(wú)”的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。,是大多數(shù)器官分化、發(fā)育、形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。,仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會(huì)造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表現(xiàn)為功能異常或出生后生存適應(yīng)不良。,藥物,藥物對(duì)妊娠婦女的影響,（四）分娩前兩周用藥,孕婦于分娩前兩周用藥要 慎重。有的藥物會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生影響，如心動(dòng)過(guò)快或過(guò)緩、黃疸、溶血性貧血、低血糖等。,（五）分娩期用藥,哌替啶于胎

6、兒娩出前1h應(yīng)用較為恰當(dāng)；縮宮素和麥角制劑用于引產(chǎn)，但胎兒娩出前不宜使用；硫酸鎂是目前預(yù)防和控制子癇發(fā)作的首選藥物，但用藥過(guò)程應(yīng)密切觀察，若鎂離子中毒，可用鈣制劑。,藥物對(duì)妊娠婦女的影響,一、胎盤對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝,（一）胎盤（placenta）的結(jié)構(gòu)： 胎盤是將母體血與胎兒血隔開(kāi)的屏障，由三個(gè)部分組成：羊膜底蛻膜絨毛膜,為半透明薄膜，向胎兒面的，無(wú)血管無(wú)神經(jīng)，光滑,是胎盤組成的母體部分,為中間層，是胎盤主要功能部分,起

7、著物質(zhì)交換和分泌某些激素的作用，是胎盤的循環(huán)部位。,從受孕第13天，絨毛開(kāi)始形成血管，子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈伸入絨毛間隙，到第4-5周。胎盤循環(huán)開(kāi)始，并逐步完善（絨毛中逐漸長(zhǎng)出血管，形成絨毛膜。胎兒的血液與母體的血液之間只隔著很薄的絨毛壁，且絨毛中的表面積又很大，總共有 15m2 ）,藥物對(duì)胎兒的影響,藥物對(duì)胎兒的影響,（二）胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)：,藥物的跨膜屏障轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分類： 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 濾過(guò)

8、 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 胞飲,,脂溶性高的藥物（大多數(shù)）,胎盤細(xì)胞膜的膜孔直徑約 1nm,分子量小于 100 的藥物可通過(guò),如氨基酸, Na+、K+、、水溶性維生素,免疫球蛋白等,藥物通過(guò)分體細(xì)胞吞飲→胎體，如蛋白質(zhì)類、抗體等（大分子藥、分子量大于 1000 很少通過(guò)）,藥物對(duì)胎兒的影響,（三）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的部位：,主要在絨毛血管內(nèi)皮細(xì)胞靠近分體細(xì)胞薄區(qū)，即血管合體膜（ vasculo-syncytical membrane,

9、VSM ）藥物通過(guò)胎盤的速度與 VSM 的厚度及面積有關(guān)：,與厚度呈負(fù)相關(guān),與面積呈正相關(guān),早孕期較厚（25μm）臨產(chǎn)時(shí)變?。?μm),隨孕月的增加，絨毛膜的數(shù)目越來(lái)越多，母兒接觸表面積越來(lái)越大，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)↑,藥物對(duì)胎兒的影響,（四）影響藥物胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：,藥物對(duì)胎兒的影響,1、藥物因素：脂溶性、分子大小、解離度、與蛋白結(jié)合率；2、胎盤血流量3、絨毛膜表面積和厚度,二、胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),羊水腸道循環(huán)（aminoenteri

10、c recirculation ）（口－腎－羊水循環(huán)）：從妊娠期第 12-15周，胎兒開(kāi)始吞飲羊水，故可使羊水中藥物進(jìn)入消化道而被吸收入胎兒血循環(huán)，其代謝產(chǎn)物由尿排，又可被胎兒重吸收入胎兒血循環(huán)首關(guān)消除：經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)入臍靜脈的藥物，在未進(jìn)入胎兒全身循環(huán)之前，大部分先流經(jīng)胎兒肝，有些經(jīng)肝代謝滅活。,1、吸收：,藥物對(duì)胎兒的影響,2、分布：,胎兒血漿蛋白含量 < 母體 → 胎體的游離型藥物↑ 妊娠中期，胎兒有 1/3-2/3

11、臍靜脈血可繞過(guò)肝，經(jīng)靜脈導(dǎo)管分流，故大大增加未經(jīng)處理的有活性的藥物直接→心及 CNS 。,妊娠32周內(nèi)的胎兒，體內(nèi)脂肪較少，而影響親脂性藥物的分布，如硫噴妥鈉等。,藥物對(duì)胎兒的影響,3、代謝：,,胎兒藥物代謝的主要器官：肝臟代謝方式和步驟：第一步：氧化、還原、水解，主要是氧化（羥化）第二步：結(jié)合,代謝酶： Cyt.p450但缺乏催化葡萄糖醛酸苷類生成的酶，特別是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，故胎兒對(duì)藥物的代謝能力、解毒能力均很差,藥物對(duì)胎兒

12、的影響,4、排泄：,,妊娠11～14周，胎腎開(kāi)始有排泄功能妊娠36周胎腎已基本發(fā)育成熟，但小球?yàn)V過(guò)面積和小管容積都相對(duì)不足，故藥物排泄緩慢，易蓄積藥物在胎兒體內(nèi)代謝→極性大、脂溶性低的代謝產(chǎn)物，不易通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到母體血中，若其代謝產(chǎn)物有毒性，則極易→胎兒中毒；如反應(yīng)停水溶性代謝產(chǎn)物→蓄積中毒,藥物對(duì)胎兒的影響,三、藥物對(duì)胎兒的損害,在妊娠16周后，胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生率增高。 母體用藥可直接或間接導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩

13、，大劑量應(yīng)用可對(duì)胎兒致死或致畸，小劑量使用具有致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的作用，如苯妥英鈉、乙醇、抗癌藥、香豆素類等,（一）藥物致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育緩慢,藥物對(duì)胎兒的影響,藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)： FDA關(guān)于藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分類,FDA于1979 年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)對(duì)胎兒的不良影響，藥物分為 A 、B 、C 、D、X 五類：A類：早、中、晚孕期用藥，最安全的一類，可以選用。B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)對(duì)胎仔有損害，但尚缺乏臨床對(duì)照觀察資

14、料；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到對(duì)胎仔有損害，但臨床對(duì)照觀察未能證實(shí)，可以適當(dāng)選用。,藥物對(duì)胎兒的影響,（二）藥物的致畸作用,C類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到對(duì)胎仔有損害，但缺乏臨床對(duì)照觀察資料；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床對(duì)照觀察資料皆缺，也可適當(dāng)選用。D類：已證實(shí)對(duì)人類胎兒有危害，一般不選用，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)替代藥物，在無(wú)其他良好有效的治療措施下，其效益明顯超過(guò)其危害時(shí)，不得不冒險(xiǎn)應(yīng)用。X類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床資料證明對(duì)胎兒危害大，明顯超過(guò)治療應(yīng)用能

15、取得的有利效應(yīng)，歸為禁忌之列。,藥物對(duì)胎兒的影響,分類 代表藥 可能損害A 維生素E、 葉酸B 青霉素類、頭孢菌素類、 甲硝唑C 萬(wàn)古霉素、磺胺類、 異煙肼、抗哮喘藥,藥物對(duì)胎兒的影響,分類 代表藥 可能損害D 四環(huán)素類

16、 牙齒骨骼 卡那霉素 內(nèi)耳損傷 苯妥英鈉 唇裂、腭裂、智力低下

17、 三環(huán)類抗抑郁劑 血細(xì)胞損害 口服降血糖劑 畸形 三甲雙酮 骨畸形、小頭 鋰 心血管畸形,藥物對(duì)胎兒的影響,分類 代表藥

18、 可能損害 X 抗葉酸、抗代謝藥 腦和四肢畸形 香豆素類 五官、智力、 心臟損害 性激素類 生殖器官變化 沙利度胺

19、 海豹肢畸形,藥物對(duì)胎兒的影響,妊娠期可安全使用的藥物盡量選用A類據(jù)病情適當(dāng)應(yīng)用 B 類，注意用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。早孕期盡量避免不必要的用藥妊娠期對(duì)胎兒危害大、應(yīng)禁忌的藥物：X 類和若干 D 類，部分 C 類及子宮興奮藥等,,藥物對(duì)胎兒的影響,,,,分類 用藥注意 抗生素 多屬于A、B類藥物；禁用四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素、卡

20、那霉素、磺胺、呋喃類；慎用青霉素抗癲癇類 多數(shù)禁用（苯巴比妥較安全）解熱鎮(zhèn)痛藥 慎用阿司匹林、吲哚美辛抗高血壓藥 常用普萘洛爾治療成癮性鎮(zhèn)痛藥 多數(shù)禁用或慎用麻醉藥和催眠藥 禁用戊巴比妥、揮發(fā)性麻醉藥抗凝血藥 選用肝素，其他禁用外用藥物 禁用或慎用,藥物對(duì)胎兒的影響

21、,哺乳期婦女用藥,,,必須重視哺乳期用藥,一、藥物的乳汁轉(zhuǎn)運(yùn),（一）血乳屏障（blood-milk barrier） 即藥物經(jīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮、透過(guò)基底膜、細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后再?gòu)南偕掀ぜ?xì)胞的尖端細(xì)孔轉(zhuǎn)運(yùn)至腺腔乳汁中。（二）轉(zhuǎn)運(yùn)量： 一般都有限，不超過(guò)母親用量的1-2%，而 SMZ等脂溶性高的藥易進(jìn)入乳汁（乳汁脂肪含量較高）,哺乳期婦女用藥,（三）影響因素：與母體血藥濃度（最重要的決定因素）、

22、藥物分子量、脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率、PH值等有關(guān)。（四）M/P值：反映藥物向乳汁中轉(zhuǎn)運(yùn)的量,,哺乳期婦女用藥,二、藥物對(duì)泌乳的影響,1、雌激素類藥物：己烯雌酚小劑量促進(jìn)乳腺分泌，大劑量抑制催乳素分泌；2、類固醇類避孕藥：使哺乳婦女乳房脹痛，乳汁分泌減少；3、多巴胺及溴隱亭：抑制生理性泌乳,哺乳期婦女用藥,三、哺乳期用藥注意事項(xiàng),1、哺乳用藥應(yīng)具有明確的指征；2、在不影響治療的情況下，選用進(jìn)入乳汁最少的藥物；3、用藥時(shí)間宜選在