多器官功能障礙詳解

1、多器官功能不全（障礙）綜合征第一節(jié) 概 述 一、多器官功能不全綜合征概念產生的歷史背景 第一次世界大戰(zhàn)時，大量戰(zhàn)士因戰(zhàn)傷大失血，最終都因急性失血性休克導致死亡。后經研究發(fā)現(xiàn)可用輸血輸液的方法耒搶救急性失血性休克患者。 第二次世界大戰(zhàn)時，雖用輸血輸液搶救急性失血性休克患者，取得了一些成效，但由于抗生素匱乏，嚴重創(chuàng)傷后導致的感染性休克又成為二戰(zhàn)時死亡的主要原因。,,后來隨著抗生素不斷被發(fā)現(xiàn)，感染得到

2、了控制，單器官功能衰竭又逐漸上升為休克的主要死亡原因 。 50年代初期，朝鮮戰(zhàn)爭中，由于當時認為休克的本質是血壓下降，故休克復蘇常采用縮血管藥物，結果血壓雖然回升，但還是不能挽回病人的生命。最后都死于急性腎功能衰竭。即休克腎。隨著血液透析或人工腎的應用，休克導致急性腎功能衰竭引起病人死亡的病例逐漸減少。 然后到了60年代后期，越南戰(zhàn)場上，休克復蘇的過程中又出現(xiàn)了一個新問題，即休克肺，也稱“急性呼吸窘迫綜合

3、征”（ARDS），開始重新取代休克腎，成為休克復蘇成功后最重要的死因。,隨著單器官支持療法的發(fā)展，如人工呼吸器及體外循環(huán)機應用。 60年代末和70年代初，一種新的臨床綜合征在外科領域卻悄然引起人們注意，即當全身或某一器官遭受嚴重創(chuàng)傷、應激打擊后，能導致其他器官功能相繼受損，甚至衰竭。 1973年Tilney等首先報道一組（18例）患腹主動脈瘤破裂的病人被成功地實施了手術，并指望能得到順利恢復。雖然病人開始表現(xiàn)很理想，但不

4、久卻相繼出現(xiàn)腎衰、膿毒癥、胃腸道出血、心力衰竭和尿毒癥等多個器官和系統(tǒng)的衰竭，盡管給予全力搶救，終未能挽回大部分病人的生命,死亡率高達90%，使他疑惑不解，于是，把此種情況作為重點監(jiān)護病房中一個未解決的問題提出來，并稱之為相繼發(fā)生的系統(tǒng)衰竭（sequential system failure）。,到了1975年美國耶魯大學Baue教授總結了自己歷年來的醫(yī)學實踐后，在Arch.Surg上發(fā)表了一篇著名論文，題為“70年代綜合征—進行性序貫

5、性多系統(tǒng)器官衰竭”，從此為多器官功能不全綜合征MODS概念的確立奠定了基礎。 1976年 Eiseman和Border分別將其作為一種新的綜合征，正式命名為多器官衰竭（multiple organ failure, MOF）和多系統(tǒng)器官衰竭（multiple system organ failure, MSOF） 。 為了能更加準確地反映該綜合征具有進行性和可逆性的特點，美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）和危重病急救醫(yī)學學會（

6、SCCM）于1991年在芝加哥聯(lián)合召開討論會，共同倡議將MOF更名為“多器官功能不全（障礙）綜合征”（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）。 我國是于1995年全國危重病學術會議上，引入該概念。,MODS概念形成大事記（歷史概況）,,年 代 作 者 命 名,,1973

7、 Tilney等 序貫性系統(tǒng)衰竭,1975 Baue 多發(fā)、進行性或序貫性系統(tǒng)或器官衰竭,1976 Eiseman等 多器官衰竭（MOF）1976 Border等 多系統(tǒng)器官衰竭 （MSOF）,1986 Schieppati等

8、 多器官系統(tǒng)不全綜合征,1988 Demling等 創(chuàng)傷后多系統(tǒng)器官衰竭,1991 ACCP/SCCM 多器官功能障礙綜合征 （MODS）,1995 全國危重病學術會議 多器官功能失常綜合征,,二、概念

9、 多器官功能障礙綜合征（MODS）： 多器官功能障礙綜合征主要指在各種急性危重疾 病時，某些器官不能維持其自身正常功能，從而出現(xiàn)器官功能障礙，此時機體內環(huán)境的穩(wěn)定必須 依靠臨床干預才能維持的狀況。 該概念存在3要素： （一）病因為急性危重疾?。?（二）某些器官不能維持其自身功能，出現(xiàn)各種功能障礙； （三）必須靠臨床干預（如血液透析、人工呼吸器和體外循環(huán)機應用）

10、才能維持內環(huán)境穩(wěn)定。,多（系統(tǒng)）器官衰竭（MSOF或MOF）： 主要是指患者在嚴重創(chuàng)傷、感染、休克或復蘇后，短時間內出現(xiàn)兩個 或兩個以上系統(tǒng)器官衰竭。 該概念存在4要素： （一）病因是嚴重創(chuàng)傷、感染、休克或復蘇后等； （二）短時間內發(fā)生，發(fā)病經過屬急性； （三） 二個或二個以上系統(tǒng)器官同時出現(xiàn)衰竭； （四）MSOF或MOF是一種危重的臨床綜合征，死亡率高。,

11、為什么肺臟容易受累？ ①肺是全身靜脈回流的主要濾器，全身組織中回流的許多代謝產物和毒物在這里被吞噬、滅活、和轉化，清除不了，大量積聚，就會造成肺組織嚴重受損，尤其是肺泡-毛細血管膜。 ②創(chuàng)傷或感染時的大量壞死組織、內毒素等可激活肺巨噬細胞、中性粒細胞及補體系統(tǒng)等，一方面，這些炎細胞可以通過在肺血管內淤積阻塞、黏附于內皮細胞等對肺造成直接損害；另一方面，它們釋放出多種血管活性物質和炎癥介質，損傷肺組織，明顯

12、削弱肺防御功能，更利于細菌從呼吸道入侵。,MOF在高危人群中的發(fā)病率約6%~7%，發(fā)病急，進展快，死亡率高，從30%~100%不等，平均約70%，死亡率隨衰竭器官的數(shù)量增加而增加。 單個器官衰竭的死亡率為15%~30% 2個器官衰竭的死亡率為45%~55% 3個器官衰竭的死亡率為＞80% 4個以上器官衰竭很少存活。 其中，呼衰和

13、腎衰對死亡率的影響較大。,∴MOF是監(jiān)護病房，外科和創(chuàng)傷病人死亡的重要原因，占外科ICU死亡病例的50%~80%。,553例MODS衰竭器官的數(shù)目與死亡率的關系,第二節(jié) 病因、分型和分期  一、病因 MODS的高危因素：多發(fā)傷 大手術

14、 多處骨折 體內有大量壞死組織 大面積燒傷 低血量性休克延遲復蘇

15、 全身性感染 急性胰腺炎 長時間低血壓

16、 多次輸血,,病因： 外因：1.感染： 老年----以肺部感染為主 青年----以腹腔感染為主，部分為肺。 2.創(chuàng)傷： 戰(zhàn)傷、大面積燒傷、大失血、大手術、多發(fā)性肋骨骨折、創(chuàng)傷性休克延遲復蘇等。 內因：1.屏障功能減弱 2.防御機制

17、下降 3.免疫功能低下 4.器官儲備功能降低,代償能力下降 醫(yī)源性:1.診療錯誤 2.大量快速輸血輸液 3.藥物使用不當 4.麻醉意外 其他: 1.長期低氧血癥

18、 2.器官持續(xù)缺血缺氧 3.營養(yǎng)不足所致代謝障礙,二、分型和分期 （一）分型 1.原發(fā)性和繼發(fā)性MODS 原發(fā)性MODS是由原始病因直接作用的結果，故出現(xiàn)早。例如胸部受撞擊發(fā)生肺挫傷，橫紋肌溶解引起急性腎功能衰竭，多次輸血引起凝血機能障礙等。在此過程中全身性炎癥反應不甚顯著。繼發(fā)性MODS是因原始損傷引起

19、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS） ，再由過度的全身性炎癥反應造成遠隔器官功能不全 。,2.單相速發(fā)型與雙相遲發(fā)型 一類病人由創(chuàng)傷、失血和休克所引起，患者多在休克復蘇以后12～36h內發(fā)生呼吸衰竭，繼之發(fā)生肝、腎功能衰竭和凝血功能障礙，即器官衰竭只有一個高峰，稱之為單相速發(fā)型。另一類病人的MOF起初也是由創(chuàng)傷、失血和休克等因素引起，1～2d內經處理

20、可緩解，但3～4d后發(fā)生全身性感染，病情急劇惡化，發(fā)生第2個器官衰竭高峰，稱為雙相遲發(fā)型MOF。,3.一次打擊型與二次打擊型 一部分MOF病人表現(xiàn)為一次打擊型，即廣泛創(chuàng)傷合并休克→廣泛性MODS→早期MOF。另一部分表現(xiàn)為中度創(chuàng)傷→中度SIRS→對第二次打擊（炎癥、感染）的反應逐級放大，易傷性增強→晚期MOF。,（二）分期： 為了各自研究和治療目的不同，有不同的分期方法，現(xiàn)代表性介紹兩種。

21、 1．以創(chuàng)傷性休克導致MSOF為例，從代謝障礙的角度一般可將其分為四個時相： （1）休克期（Shock phase） ( 2）休克適應期（shock adaptive phase） （3）創(chuàng)傷適應期（Trauma Adaptive phase） （4）敗血癥期（Septic phase）,2. 1995年，在日本召開的第3屆國際休克大會上，把從敗血癥發(fā)展到MOF分為以下四期： （1

22、）敗血癥及敗血性休克； （2）全身炎癥反應綜合征（SIRS） （3）多器官障礙綜合征（MODS） （4）多系統(tǒng)器官功能衰竭（MSOF或MOF） 最近Bone提出，典型的SIRS按其發(fā)生發(fā)展過程又可分以下五期： 第一期，局部反應期

23、內環(huán)境穩(wěn)定維持 第二期，全身炎癥反應始動期 內環(huán)境穩(wěn)定維持 第三期，SIRS期 促炎介質大量持續(xù)釋放 第四期，代償性抗炎反應綜合征期（CARS期） 抗炎介質大量持續(xù)釋放 第五期，免疫不協(xié)調期 二類介質均大

24、量釋放， 平衡無法恢復。,第三節(jié) MODS 的診斷一、MODS 的診斷依據(jù) 完整的MODS診斷依據(jù)： 1.誘發(fā)因素：如嚴重創(chuàng)傷、休克、感染、延遲復蘇

25、、凝血障礙等。這可通過詢問病史及調查后獲得。 2.全身炎癥反應失常：表現(xiàn)為SIRS或CARS或MARS。 3.多器官功能障礙或衰竭：存在兩個以上系統(tǒng)或器官功能障礙或衰 竭。,二、SIRS 的診斷標準：全身炎癥反應綜合征（ SIRS ）的臨床診斷標準體 溫 ＞38 ℃心率 ＞90 次/分呼吸頻率 ＞2

26、0 次/分 或 PaCO2 ＜ 4.3 KPa 　　　　　　　　　　　　　　　　　(32mmHg)血象 ＷＢＣ＞ 12×10９/Ｌ 　　　 或＜ 4.0×10９/Ｌ 　　　或不成熟ＷＢＣ＞10％具備以上四項中的２項即可判斷患者發(fā)生了SIRS。,,

27、,SIRS 的其他臨床和實驗室診斷依據(jù)高代謝: DO2↑, VO2↑， VO2 對DO2 依賴，高血糖，高乳酸，低蛋白血癥，負氮平衡，酮體比率↑，BCAA / AAA↓高動力循環(huán): 高排低阻（高心輸出量，低外周阻力。）全身炎癥反應: 急性期蛋白↑，內毒素↑，TNF、ILs、PGs、PAF、PLA２、C5a、NO 等↑。,,,三、 器官衰竭診斷標準：肺衰竭 發(fā)生A

28、RDS。有明顯進行性呼吸困難與紫紺，肺順應性顯著降低，PaO2＜6.65 KPa（50mmHg）或需要吸入50%以上O2才能維持PaO2在6.65 KPa（50mmHg）以上，為糾正低氧血癥，必須借助人工呼吸器維持通氣５天以上。,肝衰竭 出現(xiàn)黃疸，或和肝功能不全。血清總膽紅素＞ 34.2 μmol/L （2mg/dl）, 血清谷丙轉氨（GPT）、谷草轉氨酶（GOT）、乳酸脫氫酶（LDH）或鹼性磷酸酶（AKP）在正常值

29、上限的2倍以上，有或無肝性腦病。,腎衰竭 尿量可多可少,但血清肌酐持續(xù)高于 176.8 μmol /L（ 2 mg / dl ），尿素氮大于 17.85 mmol/L（ 50mg / dl ），嚴重時需人工腎維持生命。,胃腸衰竭 發(fā)生胃腸粘膜應激性潰瘍。內窺鏡證實胃腸粘膜有淺表潰瘍或出血,患者可突然嘔血, 24小時內失血大于600 ml, 需輸血1000 ml以上才能維持心肺功能。甚至可以發(fā)生缺血梗

30、死,急性穿孔。,凝血系統(tǒng)衰竭 血小板計數(shù)進行性下降,可小于50×10９/Ｌ,凝血時間和部分凝血活酶時間延長達對照的2倍以上。纖維蛋白原小于200mg/dl,有纖維蛋白降介產物存在,可用3P試驗檢出。臨床上有或無出血。部分患者有ＤＩＣ的證據(jù)。,心功能衰竭: 突然發(fā)生低血壓。心臟指數(shù)小于1.5L/min.m2,對正性肌力藥物不起反應。 內分泌衰竭: 糖尿病,腎上腺皮質

31、功能減退。 免疫防御系統(tǒng)衰竭: 主要表現(xiàn)為菌血癥或敗血癥。,,,Left leg open trauma,Day 2: Shortness of breath, Oliguria,Day 4:T 39.5 ℃↑WBC (18×109/L) ↑R 35 /min, cyanosis, PaO2<60mmHgUrine <100ml/dCreatinine ↑↑ BUN ↑↑,Rena

32、l failure,Respiratory failure,,Day 6: Death,Case report,第四節(jié) 發(fā)病機制 一、器官微循環(huán)灌注障礙及缺血-再灌注損傷,,感染 創(chuàng)傷交感腎上腺↑ 炎癥介質釋放 有效循環(huán)血量↓ 內外源凝血啟動 ↓ ↓ ↓

33、 ↓腹內臟器缺血 血液流變學改變 器官低灌流 微循環(huán)衰竭 組織細胞缺血缺氧、酸中毒、代謝障礙、ATP生成不足↓　　　　　　器官功能障礙（缺血后果）↓再灌注復蘇↓鈣超載、氧自由基作用、炎癥介質和細胞因子失控、能量代謝障礙↓器官功能衰竭

34、( 單器官功能衰竭 →多器官功能衰竭 ),,,,,,,,,,,二、全身性炎癥反應失控（失控性炎癥） 全身性炎癥反應失控導致MODS或MOF的發(fā)展過程大致可分為3個階段：局部性炎癥反應、有限的全身炎癥反應和失控性全身炎癥反應。 （一）中性粒細胞—內皮細胞相互作用，首先引起局部性炎癥。 （二）單核—吞噬細胞系統(tǒng)激活，進一步發(fā)展成有限的全身炎癥反應。 （三）播散性炎細胞激活和炎癥介質超常釋放相互作用，最

35、后導致失控性全身炎癥反應 。,感染、創(chuàng)傷、休克,內毒素、激活補體,中性、單核、巨噬C激活,炎癥介質大量釋放,器官組織細胞廣泛損傷,,,,,發(fā) 生 的 大 致 過 程,PMN及單核吞噬細胞激活并釋放炎癥介質示意圖,病 單核吞 TNFα 、C5a 內皮C表達 促進WBC粘附因 嗜細胞 IL-1、IL-6 、PAF ICAM-1 聚集、激

36、活 激活 血管內皮受損、 釋放炎癥介質、 通透性 ↑、 C因子、自由基、 微血栓形成

37、 溶酶體酶 器官功能障礙,,,,,,,,,,細胞因子促進炎癥介質釋放和自由基產生的機制,1996 年，Bone針對機體在感染或創(chuàng)傷刺激下，不僅能釋放促炎介質(TNF -α、IL - 1、IL - 6、IL - 8

38、、前列腺素、白細胞顆粒產物等) 引起SIRS，同時也大量釋放內源性抗炎介質( IL - 4、IL - 10、IL - 11、可溶性TNF -α受體、轉化生長因子β等) ，提出了CARS 的概念。即機體在引發(fā)SIRS 的同時，也必將發(fā)生代償性抗炎反應，釋放內源性抗炎介質以對抗炎性介質，當機體內SIRS和CARS 保持平衡，不會引起器官功能損害，但當炎癥反應占優(yōu)勢時，表現(xiàn)為SIRS；當抗炎反應占優(yōu)勢時，表現(xiàn)為CARS。但無論SIRS 或CA

39、RS 何者占優(yōu)，均反映了炎癥反應的失控。過度的SIRS 是導致MODS 的重要原因。過度的CARS 是導致免疫功能廣泛抑制，易感性增強，引起菌血癥和毒血癥的重要機制。在機體內抗炎反應和促炎反應幾乎同時存在,有人將明顯存在CARS及SIRS 的階段稱為混合性拮抗反應綜合征（Mixed antagenists response syndrome, MARS）。,促炎因子： 1．促炎介質（1）血管活性胺類介質：組胺、5-羥色胺。

40、（2）脂類介質： PLA2 PGs——TXA2 膜磷脂 花生四烯酸 LTs——LTB4、LTC4、LTD4。（3）肽類介質：①激肽②神經肽③細胞因子：是由多種細胞產生的激素樣調節(jié)分子，或信息分子，通過自分泌和旁分泌發(fā)揮作用。如IL-1、IL-6、IL-8、T

41、NF?、PAF、C5a。  2．蛋白質及酶類：溶酶體成分釋放，包括酶和非酶成分。 3．氧自由基和鈣超載：白細胞呼吸爆發(fā)→氧自由基↑→脂質過氧化→脂膜通透性增加或裂介；鈣超載→激活Ca2+依賴性蛋白酶（如PLA2及XO）→促發(fā)炎癥）。 4．促炎激素：甲狀腺素、胰高血糖素等可促進分解代謝，促進高代謝。 5．炎細胞過度激活：炎癥介質超常釋放；氧化應繳損傷。,,,,,,抗炎因子： 1．抗炎介質：（1）

42、血管活性胺類介質： 組胺→H2受體→CAMP↑→抑制炎癥反應 ( 2）脂類介質: PGs——PGE2 LTs——脂氧素（Lipoxin, LX）——抑制LTB4 （3）肽類介質：細胞因子：ILs ----- IL-4、IL-10、IL-11 可溶性TNF?受體

43、 轉化生長因子（TGF-?）—－抑制PLA2合成和巨噬細胞分泌TNF?,2. 蛋白質及酶類：應激蛋白中的蛋白酶抑止物；或應激蛋白通過與磷脂底物結合膜聯(lián)蛋白-1（annexin-1），可抑制PLA2活性，從而減少AA、PGs、TXA2、LTs、PAF生成。 3. NO：（1）NO·→ONOO－（過氧亞硝酸陰離子，減輕氧化損傷）。 (2）NO降低微血管

44、壁通透性，抑制血小板和內皮細胞粘附和血小板聚集，抑制白細胞粘附及游出。 (3) NO能強烈抑制IL-1、IL-6、IL-8等促炎介質的釋放。 4.抗炎激素：皮質激素和兒茶酚胺是參與CARS的主要抗炎性內分泌素。 5.特異和非特異的防御功能紊亂： ①PMN、單核吞噬細胞功能低下，障礙，封閉。 ②免疫功能抑制或低下，包括體液免疫和細胞免疫。

45、 免疫抑制，易感性增強,創(chuàng)傷 感染 補體激活,中性粒細胞與血管內皮細胞相互作用單核-吞噬細胞系統(tǒng)激活 播散性炎細胞激活,炎癥介質超常釋放 炎癥

46、瀑布 失控性炎癥 促炎抗炎失衡 促炎 ＞ 抗炎 促炎＜抗炎 促炎 抗炎 SIRS

47、 CARS MARS,,,,,,,,,,,,,,,,*全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）： 指因感染或非感染病因作用于機體而引起的一種失控性炎癥反應臨床綜合征。*代償性抗炎反應綜合征（compensatory an

48、ti-inflammatory response syndrome, CARS）： 指感染或創(chuàng)傷時機體產生可引起免疫功能降低和對感染易感性增加失控性炎癥的內源性抗炎反應。*混合性拮抗反應綜合征（Mixed antagenists response syndrome, MARS）： 系指CARS與SIRS并存時，如被此間作用相互加強，則最終形成對機體損傷更強的免疫失衡現(xiàn)象。,因此，機體遭受

49、創(chuàng)傷或感染時，既可以由于機體對外來打擊反應過于強烈，通過 SIRS，損傷自身細胞，導致MSOF；又可以因為內源性抗炎反應（即代償性抗炎反應綜合征，CARS）加劇。導致免疫功能降低，使機體對外來打擊反應低下，易感性增加，從而加劇膿毒血癥，導致MSOF。,三、腸道細菌移位和內毒素血癥 (腸道細菌和內毒素移位) （一）腸道細菌移位和腸源性感染 早在50年代末，F(xiàn)ine等首先觀察到失血性休克打擊后，腸道作為體內內毒素和革

50、蘭陰性菌的儲存庫，在網狀內皮系統(tǒng)功能障礙時，可能成為全身性感染來源。 生理情況下，由于宿主有完整的腸粘膜機械屏障，腸道菌群微生態(tài)平衡構成的生態(tài)屏障，以及健全的免疫防御系統(tǒng)造就的免疫屏障，腸道細菌一般不會發(fā)生易位。 但在某些情況下，腸內細菌和內毒素可從腸內逸出，進入腸淋巴管和腸系膜淋巴結，繼而進入門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)，引起全身性感染和內毒素血癥。這種腸內細菌侵入腸外組織的過程稱為細菌移位（bacteria

51、l translocation）。許多死于全身性感染和MOF的病人血中可培養(yǎng)出腸道細菌，而臨床和尸檢均未發(fā)現(xiàn)感染病灶，遂令人設想這些感染源于腸道，稱為腸源性感染。 （二）細菌移位的條件 ① 大量廣譜抗菌素應用，正常腸道菌群生態(tài)平衡破壞，革蘭氏陰性細菌過度生長； ② 機體防御和免疫機制受損； ③ 腸缺血缺氧和再灌流損傷，及腸的營養(yǎng)障礙所致腸粘膜屏障結構或功能障礙。,MODS 患者, 臨床上出現(xiàn)發(fā)熱，白細胞增高

52、等炎癥表現(xiàn)，為什么血液細菌培養(yǎng)為陰性?有時血液細菌培養(yǎng)雖為陽性，卻又不是原發(fā)病灶的細菌，哪又是為什么？ 燒傷或大手術創(chuàng)傷所致的失控性（無菌性）炎癥; 感染所致者，由于廣譜抗菌素大量應用，原發(fā)病灶細菌被殺滅,內毒素大量釋放入血; 非特異和特異性免疫功能減退所致的內毒素血癥。 由于廣譜抗菌素大量應用，原發(fā)病灶細菌被殺滅。(不是原發(fā)病灶細菌) 由于 廣譜抗菌素大量

53、應用,腸道菌群失調，微生態(tài)環(huán)境破壞，腸道細菌移位。（血液培養(yǎng)出腸道細菌） 非特異和特異性免疫功能減退所致的菌血癥。,四、終末器官氧（能量）代謝障礙——高代謝與氧的攝取和利用障礙間矛盾激化（一）高代謝（Hypermetabolism） 1．應激激素分泌增多 嚴重創(chuàng)傷、大手術和感染時，機體產生強烈應激反應。在神經內分泌的調節(jié)下，兒茶酚胺、腎上腺皮質激素、高血糖素、生長激素和甲狀腺素等分泌增多，這

54、些激素統(tǒng)稱為應激激素。應激激素使分解代謝增強，細胞耗氧增加，極大地提高了基礎代謝率。 2．發(fā)熱及創(chuàng)面熱量喪失 炎癥發(fā)熱；燒傷和創(chuàng)傷的創(chuàng)面水分蒸發(fā)增多，帶走大量體熱，機體為維持體溫恒定而加強產熱，致使代謝率升高；創(chuàng)面皮膚破損使隔熱保溫作用喪失，致使大量體熱從創(chuàng)面喪失。 3．細胞因子的作用 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子和干擾素等都能誘導產生急性期蛋白，引起發(fā)熱和高

55、代謝，大量分解自身蛋白質,尤其是肌肉蛋白，造成惡病質狀態(tài)，損害器官組織結構和功能。,（二）氧的攝取和利用障礙 正常人，基礎條件下的DO2為450ml/min·m2，VO2為100ml/min·m2，VO2不受DO2的影響，說明DO2有儲備，當DO2減少時，則通過增加氧攝取率而維持VO2不變。但在麻醉的成年人，如果DO2降低到330ml/min·m2這一臨界點以下，則情況不同，VO2隨著DO2的減少而

56、減少,這現(xiàn)象稱為DO2依賴性VO2（flow-dependent oxygen consumption），反映組織對氧的攝取能力已達到極限，不可能再增加，這時，DO2越少，組織的氧分壓也就越低，缺氧越嚴重。 嚴重創(chuàng)傷或感染病人的VO2－DO2關系與正常人有三點不同（見圖）： ①由于高代謝和心輸出量增加，VO2和DO2都增加。一個原來健康的創(chuàng)傷病人， VO2和DO2可分別增加到150ml/min·m2和600ml/min

57、·m2 ；②VO2對DO2直線的斜率，VO2/DO2，即氧攝取率小于正常。說明氧攝取率降低；③由于①、②兩個原因，出現(xiàn)DO2依賴性VO2的DO2臨界值明顯高于正常。,五. 活性氧的作用活性氧增多機理：（一）線粒體氧自由基泄漏 e- e- + 2H+ e-+ H+ e-+ H+O2

58、 O2· H2O2 OH? H2O H2O生物氧化酶活性下降 → 氧通過單價還原 → 導致活性氧生成過多2H2O2 CAT 2H2O + O2

59、 活性氧2O2· + 2H+ SOD H2O2 + O2 活性氧清除不足H2O2 + 2GSH GSH-PX GSSG + 2H2O H2O2 +Fe2++H+→ OH? +H2O＋Fe3+

60、 (Fenton reaction)H2O2 + O2· +H+→ OH? +H2O+1 O2 (Haber-weiss reaction),,,,,,,,,,,,,,,,,Generation of ROS by Mitochondria,Complex I NADH-ubiquinone oxidoreductaseComplex III

61、Ubiquinol-cytochrome c oxidoreductase Complex IV Cytochrome c oxidaseComplex V H1-translocating ATP synthetase,Cellular Reactions leading to Oxidative Damage of DNA via the Fenton Reaction,（二）缺血再灌注損傷－黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶,

62、（三）白細胞的呼吸爆發(fā) MPO Cl- + H2O2 H2O + C

63、lO- ClO- + H2O2 1 O2 + Cl- + H2O NADH 氧化酶 NAD+ + 2 O2 + H+ + 2O2·

64、 NADPH NADP+,,,,,（四）應激反應中，腎上腺素的自氧化；炎癥反應時，炎癥介質產生過程中，都可生成大量氧自由基。,,活性氧損傷作用的機制：（一）膜脂質過氧化→鈣超載（二）蛋白質交聯(lián)、變性、酶失活（三）DNA鏈交聯(lián)、斷裂和染色體畸變 ( 四）促進炎癥介質釋放,活性氧導致細胞凋亡機制：1、損傷DNA，激活P53基因，引發(fā)細胞凋亡。2、激活Ca

65、2+/Mg2+ 依賴的核酸內切酶導致膜發(fā)泡現(xiàn)象3、活化聚ADP核糖轉移酶，使NAD耗竭，ATP減少 啟動凋亡級聯(lián)反應4、膜脂質過氧化產物及膜受損導致Δψ 5、氧化應激活化轉錄因子NF-KB和AP-1加速凋亡相關基因表達，誘發(fā)細胞凋亡6、導致鈣超載，引發(fā)細胞凋亡。,,,六. 細 胞 凋 亡,細胞凋亡的概念 細胞凋亡（apoptosis）是在體內外因素誘導下，由基因嚴格調控而發(fā)生的一種細胞

66、自殺過程，又稱程序性細胞死亡（programmd cell death，PCD）。它是一個主動的，高度有序的，基因控制的，一系列酶參與的過程。它是一個不同于細胞壞死的一種細胞死亡形式。,半胱天冬酶級聯(lián)反應,,發(fā)生細胞凋亡的主要信號轉導通路有兩條 ㈠死亡受體途徑 ㈡線粒體介導途徑,㈠ 死亡受體途徑,death factor death receptor,TNFFas L/CD95 LTR

67、AIL/Apo 2 L (廣)Apo 3 LFas L: TNF相關的 40ku II 型膜蛋白，活化淋巴細胞/腫瘤細胞等表達。TRAIL：TNF-related apoptosis inducing ligand,TNF R1/CD120a(廣)Fas (廣/腫瘤)DR4 & DR5DR 3/Apo 3 (廣),3 Fas L+ Fas ?Fas 三聚化 ?Fas 胞內區(qū)的 DD(death domain)

68、 與具有DD的接頭蛋白FADD(Fas-associated protein with death domain)結合 ?FADD有DED(death effector domain)和Caspase 8(也有DED)相互作用 ? Caspase 8 激活 ?激活效應子Caspase 3 ?細胞凋亡,TNF FasL(CD95L) TRAIL(Apo2L) Apo3L

69、 TNFR1 Fas/Apo1/CD95 Apo2 DR3/Apo3 三聚化

70、 DD TRADD FADD

71、 DED caspase-8 caspase-3