房顫抗凝治療出血與止血的平衡

1、心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一。我國30歲至85歲居民中房顫患病率為0.77％，其中80歲以上人群中患病率達(dá)30％以上。血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死致殘的主要原因，而腦卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型。,1 房顫患者卒中和血栓栓塞的危險(xiǎn)分層與抗凝治療原則,合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時(shí)亦將增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定患者是否適于進(jìn)行抗凝治療前應(yīng)評估其獲益風(fēng)險(xiǎn)比，只有預(yù)防血栓栓塞事件的獲益明顯超過出

2、血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可啟動抗凝治療,1 房顫患者卒中和血栓栓塞的危險(xiǎn)分層與抗凝治療原則,1 房顫患者卒中和血栓栓塞的危險(xiǎn)分層與抗凝治療原則,隨著CHADS2評分的增高，房顫患者未來發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長期口服抗凝藥治療。若房顫患者CHADS2評分為1分，可應(yīng)用阿司匹林（100mg—300mg, qd）治療，部分患者也可考慮應(yīng)用口服抗凝藥治療。CHADS2評分為0分時(shí)一般無

3、需抗凝治療。,2010 ESC指南重要更新血栓風(fēng)險(xiǎn)評分更新—— CHA2DS2-VASc評分,房顫患者卒中和血栓栓塞的危險(xiǎn)分層,CHADS2評分方案簡便實(shí)用，在歐美指南中一直占據(jù)重要位置。2009年歐洲的CHA2DS2-VASC評分方案則納入了CHADS2未曾涵蓋的女性、65-74歲及外周血管病，并在“Euro Heart Surevey for AF”研究中證實(shí)與CHADS2評分相比有二大優(yōu)勢：1.有利于界定真正的低?；颊撸?CHA

4、2DS2-VASC評分=0年卒中率0，而CHADS2評分=0年卒中率1.4%；2.縮小了中危人群的范圍，減少了真實(shí)世界的抗凝不足,房顫患者卒中和血栓栓塞的危險(xiǎn)分層,目前指南推薦：2010ESC房顫指南推薦抗凝應(yīng)基于危險(xiǎn)分層，而非人為劃分的低、中、高危。但在實(shí)際操作中，建議初始篩選運(yùn)用CHADS2方案，對CHADS2評分>=2推薦抗凝，而CHADS2評分<2則結(jié)合CHA2DS2-VASC評分進(jìn)一步區(qū)分。2012年ACCP則仍

5、將CHADS2方案為一線方法，隨后進(jìn)行的多項(xiàng)研究二者在預(yù)測卒中和栓塞事件中并無差異，而CHADS2方案更簡便易記,房顫患者的抗凝治療,2.1 華法林在房顫患者抗凝治療中的應(yīng)用華法林通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達(dá)到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。,,2.1.1 研究證據(jù)迄今已有多項(xiàng)隨機(jī)

6、化臨床研究論證了華法林在房顫患者卒中一級預(yù)防與二級預(yù)防中的作用，結(jié)果顯示在密切監(jiān)測INR的情況下，為中高危房顫患者長期應(yīng)用華法林治療可以有效降低患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，，房顫患者應(yīng)用華法林治療過程中中斷用藥或抗凝強(qiáng)度不足可顯著增高發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)。,INR最佳范圍,,,,,,INR,,,臨床事件,抗凝,出血,,↑藥物,↓藥物,2.0 to 3.0,治療窗,10,阿司匹林在預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件中的作用,關(guān)于阿司匹林用于房顫患者血栓栓塞

7、事件的價(jià)值一直存在爭議。雖然一些學(xué)者認(rèn)為對于血栓風(fēng)險(xiǎn)較低（CHADS2評分0-1分）者可考慮選擇阿司匹林治療。非瓣膜性房顫患者的大型隊(duì)列研究提示，無論阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用或與華法林聯(lián)合應(yīng)用，均不具有顯著的抗栓療效，卻增加出血風(fēng)險(xiǎn),,2.2雖然華法林抗凝治療的益處明顯超越阿司匹林，但由于華法林半衰期長，安全范圍窄，需頻繁監(jiān)測，目前不少醫(yī)生仍然用阿司匹林來取代華法林抗凝。故即使在歐美，華法林的使用率也只有60%，國內(nèi)就更低了。ACTIWE-

8、W在適用華法林的患者中觀察了雙抗與華法林的比較，療效無法與華法林相比而提前終止試驗(yàn)。ACTIWE-A則在不能或不愿使用華法林的患者觀察了雙抗與單用阿司匹林的效果，雖減少檢塞11%然增加大出血50%，故各國指南均將抗血小板治療置于很低的推薦級別,2.1.2 用藥方法,美國等指南推薦華法林的起始治療劑量為5mg/d-10mg/]，但由于種族和體重差異，我國人群達(dá)到INR目標(biāo)值所需的華法林劑量可能低于歐美國家患者，因此在應(yīng)用華法林治療時(shí)應(yīng)從

9、較低劑量（如1.5mg/d-3.0mg/d）開始。初始劑量治療INR不達(dá)標(biāo)時(shí)，可按照1.0mg/d-1.5mg/d的幅度逐漸遞增并連續(xù)檢測INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值。,患者初始華法林劑量為1.5mg/天，用藥1周后測定INR為1.5，計(jì)劃增加劑量為原劑量的20%，如何給藥？計(jì)算周劑量原劑量（10.5mg/周） 新劑量（15mg/周）單日1.5mg雙日3mg,華法林的劑量調(diào)整,,14,2.1.2 用藥方法,

10、應(yīng)用華法林治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測INR并據(jù)此調(diào)整華法林劑量，將INR控制在2.0-3.0之間一些學(xué)者認(rèn)為老年患者應(yīng)用華法林治療時(shí)宜采用較低的INR目標(biāo)值（1.8-2.5）研究提示，接受華法林治療的房顫患者，INR在1.5-2.0范圍時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。,ACCP華法林治療和管理指南,華法林的監(jiān)測頻率,16,INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理,禁忌證,下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：1）圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷；2）明顯肝

11、腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓≥160/100 mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動性消化性潰瘍；6）妊娠；7）其他出血性疾病。,華法林嚴(yán)重出血的發(fā)生率,平均 每年1.2%,嚴(yán)重出血發(fā)生率（%每年）,19,應(yīng)用口服抗凝藥物時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的評估,應(yīng)用口服抗凝藥物時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的評估,抗凝治療中出血風(fēng)險(xiǎn)的評估是房顫治療中不容回避的問題。近2年來有多項(xiàng)研究評價(jià)了HAS-BLED積分對抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值，發(fā)現(xiàn)HAS-BLED評分

12、優(yōu)于既往的評分系統(tǒng)，糖尿病、心衰或左室功能不良也可能是抗凝出血的潛在危險(xiǎn)因素。2012年瑞典房顫隊(duì)列研究對182678例房顫患者平均隨訪1.5年，再次證實(shí)HAS-BLED評分對大出血事件的預(yù)測價(jià)值，從而鞏固了HAS-BLED在指南推薦中的地位。,應(yīng)用口服抗凝藥物時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的評估,目前指南推薦簡便、預(yù)測價(jià)值較高的HAS-BLED方案，對出血高危（>=3分）患者無論接受華法林還是阿司匹林均應(yīng)謹(jǐn)慎。其中年齡和抗凝治療強(qiáng)度是最強(qiáng)的預(yù)測因

13、素。國內(nèi)胡大一等前瞻性研究顯示INR>3.0是出血的危險(xiǎn)因素。,高風(fēng)險(xiǎn)患者的抗凝管理,年齡≥75歲的房顫患者，往往同時(shí)有出血傾向（出血性胃炎、十二指腸潰瘍、血小板減少、既往腦出血）或血栓傾向。在已發(fā)生了出血的高齡房顫患者中，約1/3將再發(fā)血栓事件。因此 在高齡房顫患者中出血與血栓相互交織，抗凝治療中需結(jié)合臨床，明確抗凝治療目標(biāo)值。2010ESC指南目標(biāo)值為2.0-3.0，靶值2.5；PCI合并房顫者，INR值2.0-2.5。我

14、國心血管專家建議中國人抗凝目標(biāo)1.8-2.5，老年人1.5-2.5，75歲以上老人最好不超過1.8。,2.4 新型口服抗凝劑,新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。，其代表藥物包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯以及直接Xa因子抑制劑利伐沙班與阿哌沙班。,2.4.1 達(dá)比加群酯,直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯作用于凝血酶（即IIa因子）發(fā)揮抗凝療效[16, 17]。達(dá)比加群酯為前體藥物，其活性形

15、式是達(dá)比加群。達(dá)比加群酯治療過程中無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，但對于高齡（≥75歲）、腎功能減退、體質(zhì)虛弱以及存在其他出血高危因素者需減小劑量并加強(qiáng)監(jiān)測，以免引起嚴(yán)重出血事件,2.4.2 利伐沙班,利伐沙班對游離型和結(jié)合型Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物均有強(qiáng)效的抑制作用，因而具有顯著的抗凝療效ROCKET-AF研究表明利伐沙班在預(yù)防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性。,2.4.3 阿哌沙班,阿哌

16、沙班是另一種直接Xa因子抑制劑。AVERROES研究）表明，對于不適于華法林治療的患者，應(yīng)用阿哌沙班能夠較阿司匹林更為有效的預(yù)防卒中與全身血栓栓塞事件，且不增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者。,3 特殊人群的抗凝治療,3.1 圍手術(shù)期抗凝治療正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)或介入性操作前需暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素過渡性治療。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前5天左右（約5個半衰期）停用華法林，使INR降低

17、至1.5以下。若INR>1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。對于植入機(jī)械心臟瓣膜或存在其他血栓高危因素的房顫患者圍術(shù)期的抗凝治療尚存爭議，一般認(rèn)為應(yīng)停用華法林并使用低分子量肝素或普通肝素進(jìn)行過渡性抗凝治療。,3.2 穩(wěn)定型心絞痛與外周動脈疾病,房顫患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時(shí)，其最佳抗凝治療策略尚有待探討?，F(xiàn)有研究提示在華法林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林

18、并不能進(jìn)一步降低卒中與心肌梗死發(fā)生率，卻顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)。穩(wěn)定性冠心病患者單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行二級預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。,3.3 急性冠狀動脈綜合征和/或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù),現(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林并不會顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，具有可接受的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，但長期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證,置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨

19、后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療。置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療≥3個月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治療，12個月后若病情穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。,非ST抬高心肌梗死伴有房顫且具有中至

20、高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，還需同時(shí)進(jìn)行抗凝治療。急性期患者可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，隨后應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6個月。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，可應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保護(hù)劑）治療12個月。此后單獨(dú)應(yīng)用華法林長期治療。,急性ST段抬高心肌梗死需應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)合治療。當(dāng)

21、患者具有高血栓負(fù)荷時(shí)，可臨時(shí)給予比伐盧定或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。由于這種聯(lián)合抗栓療法可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在INR>2時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或比伐盧定。此類患者的中長期抗栓治療原則與非ST抬高心肌梗死相同。,3.4 急性缺血性卒中,迄今關(guān)于缺血性卒中急性期抗栓治療的研究尚少。急性腦卒中常作為房顫患者的首發(fā)表現(xiàn)，且心源性卒中后的最初2周內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最高，然而在卒中急性期進(jìn)行抗凝治療將會增加顱內(nèi)出血或梗死

22、后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦為發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行抗栓治療。發(fā)病2周以后若無禁忌證應(yīng)開始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同。,3.5 心房撲動,回顧性研究顯示，心房撲動患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與房顫患者相同，因此應(yīng)遵循房顫患者的抗栓治療原則對此類患者進(jìn)行處理。,3.6 房顫復(fù)律,在房顫持續(xù)時(shí)間>48小時(shí)或持續(xù)時(shí)間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前建議行經(jīng)食道超聲檢查以了解是否存在左心房或心耳血栓。無條件進(jìn)行經(jīng)食道超聲