陳柯萍房顫抗凝治療的再評(píng)價(jià)

1、非瓣膜性房顫預(yù)防血栓栓塞的目前治療及新認(rèn)識(shí),中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院陳柯萍 張澍,一、房顫抗凝治療的重要性二、阿司匹林預(yù)防腦卒中的作用評(píng)價(jià)三、預(yù)防血栓栓塞的新認(rèn)識(shí),房顫的危害華法林的作用評(píng)價(jià)指南的建議華法林臨床應(yīng)用中存在的問題房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題射頻消融術(shù)中的抗凝應(yīng)用,一、房顫抗凝治療的重要性,房顫的主要危害,隨著年齡的增加發(fā)生率明顯增加房顫人群死亡率加倍發(fā)生缺血性腦卒中的發(fā)生率增加5倍心動(dòng)過速性心肌

2、病心功能的影響生活質(zhì)量的影響,房顫的死亡率,,,房顫與缺血性腦卒中的關(guān)系,房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)性是竇律的 5倍全美發(fā)生的腦卒中15-20%與房顫有關(guān)房顫患者每年發(fā)生腦卒中機(jī)會(huì)4.9–6.9% , 不同年齡組有差別，發(fā)生率隨年齡而增加。,房顫患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素的研究,薈萃分析發(fā)現(xiàn)了下列獨(dú)立危險(xiǎn)因素： 既往腦卒中或TIA發(fā)作（RR＝2.5） 年齡（RR＝1.4/10歲） 高血壓（RR＝1.6） 糖尿?。≧R＝1.7）,

3、Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988.,Framingham 研究,%,華法林抗凝作用: — AF 薈萃研究: Meta-analysis,,,,,,,缺血性腦卒中發(fā)生率下降2/3 病死率下降1/3 復(fù)合終點(diǎn)事件下降1/2 （腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、死亡）,5個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果,,,由此確立了華法林抗凝治療的重要性,,年齡危險(xiǎn)因素* 建議75 y所有病人華法林?,*有TIA、腦卒中、

4、外國動(dòng)脈栓塞史, 高血壓, 左心功能低下, 風(fēng)濕性瓣膜病、人工瓣膜? INR, 2.5 (范圍 2.0–3.0),Laupacis et al. Chest 1998;114:579S-589S.,慢性房顫患者抗凝指南,American College of Chest Physicians,,ACC/AHA/ESC制定的房顫抗凝治療的指南,對(duì)抗凝藥物的選擇應(yīng)個(gè)體化，對(duì)每例患者評(píng)估其發(fā)生腦卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)－效益比例。除非

5、有禁忌癥，對(duì)有腦卒中高危因素的患者，應(yīng)長期口服抗凝藥物，并調(diào)整劑量，使INR在2到3之間。年齡超過75歲、出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)增加但又沒有明顯禁忌癥的患者（一級(jí)預(yù)防）INR 1.6～2.5,房顫節(jié)律控制與心率控制臨床試驗(yàn)結(jié)果,5個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)（PIAF、RACE、PAF II、STAF、AFFIRM ）結(jié)果：在生活質(zhì)量、住院次數(shù)及病死率等方面兩種治療方法無顯著差異。AFFIRM結(jié)果顯示：不僅恢復(fù)竇性心律較控制心室率無明顯的生存優(yōu)勢(shì)

6、，而且房顫患者中的腦卒中高危人群應(yīng)終身抗凝。即盡管抗心律失常藥物顯示可有效維持竇律，但并不能預(yù)防房顫的血栓栓塞。在預(yù)防缺血性腦卒中治療中絕不能認(rèn)為抗心律失常藥物可用來替代抗凝治療。,為Vit K活性依賴性影響因素多，食物、藥物及其他治療譜窄（INR在2～3之間）出血的風(fēng)險(xiǎn)抗凝監(jiān)測(cè)，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響劑量調(diào)整由此造成的費(fèi)用和不方便以及出血的風(fēng)險(xiǎn)，使很多房顫高危患者未用抗凝治療。,,華法林抗凝治療存在的問題,,I

7、NR與首次缺血性腦卒中或出血并發(fā)癥關(guān)系,Incidence rate (per 100 person-years),INR Range,,,,,,,,,,,,,,,,,The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. New England Journal of Medicine. 1995;333(1):5–10.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,

8、60,80,100,0,1.0–1.9,2.0–2.4,2.5–2.9,3.0–3.4,3.5–3.9,4.0–4.4,4.5–4.9,>5.0,INR = international normalized ratio.,,,影響INR的因素,,,,,,,,,常規(guī)華法林抗凝治療（轉(zhuǎn)復(fù)前3周，轉(zhuǎn)復(fù)后4周）肝素及低分子肝素抗凝治療（用于TEE指導(dǎo)下的轉(zhuǎn)復(fù)）早期轉(zhuǎn)復(fù)房顫，避免房顫產(chǎn)生房顫不需抗凝監(jiān)測(cè)出血并發(fā)癥少,,房顫轉(zhuǎn)復(fù)中

9、的抗凝問題,ACUTE試驗(yàn)?zāi)康模罕容^TEE指導(dǎo)下肝素抗凝后轉(zhuǎn)復(fù)與常規(guī)華法林抗凝3周后轉(zhuǎn)復(fù)結(jié)果：血栓栓塞事件的發(fā)生率無差別 （0.8％ vs 0.5％） 出血并發(fā)癥的發(fā)生率常規(guī)治療組明顯增加 （ 2.9％ vs 5.5％ ）,,房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題,ACUTE試驗(yàn)TEE指導(dǎo)下肝素抗凝后轉(zhuǎn)復(fù)的優(yōu)點(diǎn)是抗凝時(shí)間短，出血并發(fā)癥少，轉(zhuǎn)復(fù)及時(shí)。用何種轉(zhuǎn)復(fù)方法需考慮以下因素患者癥狀和血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重程

10、度既往華法林抗凝的時(shí)間和維持時(shí)間出血風(fēng)險(xiǎn)房顫持續(xù)時(shí)間和轉(zhuǎn)復(fù)的可能左心耳血栓風(fēng)險(xiǎn)和可能性,,房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題,選用何種抗凝轉(zhuǎn)復(fù)方法,TEE初始房顫未抗凝或未有效抗凝癥狀血流動(dòng)力學(xué)、心衰、缺血住院病人出血風(fēng)險(xiǎn)高很難耐受抗凝左心耳血栓高?；颊?常規(guī)長期治療劑量的抗凝無癥狀或癥狀輕門診病人出血風(fēng)險(xiǎn)低耐受抗凝自發(fā)或藥物轉(zhuǎn)復(fù)可能性大左心耳血栓低?；颊卟贿m合或不耐受TEE檢查,ACE試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)低分子肝

11、素在房顫抗凝中的作用方法：,,房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題,ACE試驗(yàn)主要終點(diǎn)：缺血性腦卒中、體循環(huán)血栓栓塞、各種原因的死亡、嚴(yán)重出血并發(fā)癥的聯(lián)合終點(diǎn)結(jié)果：主要終點(diǎn)的發(fā)生率，低分子肝素組明顯低于靜脈肝素＋phenprocoumon（2.8％ vs 4.8％，p=0.013）ACE研究表明，在非瓣膜性房顫轉(zhuǎn)復(fù)中，無論是否在TEE指導(dǎo)下，皮下低分子肝素的抗凝效果至少不差于靜脈肝素＋ phenprocoumon。,,房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題,

12、低分子肝素抗凝的優(yōu)點(diǎn)患者不需住院不需抗凝監(jiān)測(cè)對(duì)腎功能無明顯影響固定劑量皮下注射，使用較方便,,房顫轉(zhuǎn)復(fù)中的抗凝問題,,,房顫射頻消融中的抗凝應(yīng)用,術(shù)前必須行食道心臟超聲檢查，CT或MRI以排除心房?jī)?nèi)血栓如有心房血栓的證據(jù)，必須正規(guī)抗凝治療1月后進(jìn)行復(fù)查，在證實(shí)血栓消失后再行電隔離治療房顫患者如房顫持續(xù)時(shí)間長，或合并高血壓、糖尿病或有血栓栓塞/TIA病史，術(shù)前應(yīng)行常規(guī)抗凝治療，即服用華法林/可嘧啶使INR達(dá)到1.6~2.5之

13、間四周。食道心臟超聲檢查、CT或MRI心臟和肺靜脈成像檢查發(fā)現(xiàn)心房?jī)?nèi)有血栓者，也應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療至少六周，再進(jìn)行相關(guān)檢查評(píng)價(jià)心房?jī)?nèi)血栓情況。術(shù)前應(yīng)用可嘧啶的患者在射頻手術(shù)前應(yīng)停用可嘧啶三天，以避免術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重出血。前3后4,單用阿司匹林的作用阿司匹林與固定、小劑量華法林合用,二、阿司匹林預(yù)防腦卒中的作用,血栓形成的三個(gè)步驟,循環(huán)血液暴露于血栓易形成的表面，如損傷的血管內(nèi)皮血小板粘附、聚集同時(shí)釋放某些物質(zhì)進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集，

14、并引起血管收縮凝血系統(tǒng)激活：內(nèi)源性、外源性,阿司匹林與華法林作用機(jī)制比較,阿司匹林抑制血小板聚集，主要針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦血栓形成（platelet-rich thrombi），預(yù)防TIA及輕度的缺血性腦卒中房顫形成的血栓主要是由于凝血因素異常所致（fibrin-rich thrombi）華法林主要預(yù)防心源性栓子引起的嚴(yán)重的腦栓塞,單用阿司匹林預(yù)防腦卒中的臨床試驗(yàn),AFASAK：阿司匹林與安慰劑組比較無差別（75mg/d）

15、EAFT：阿司匹林使腦卒中發(fā)生率降低16％，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 300mg/d ）。 SPAF：阿司匹林使血栓栓塞事件的發(fā)生率下降42％ （325mg/d ， 3.6％ vs 6.3％，p=0.02 ）SPAFII：華法林抗凝治療的效果優(yōu)于阿司匹林，在75歲以上的老年人中出血的發(fā)生率也明顯增加。,薈萃分析結(jié)果,（Walraven等對(duì)AFASAK 1.2、PATAF、EAFT、SPAF1.2.3臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析比較華法林與阿司匹林

16、的作用）華法林明顯降低腦卒中的發(fā)生率（2.4％ vs 4.5%，風(fēng)險(xiǎn)比為0.55）明顯降低了心血管病事件發(fā)生率（5.5％ vs 7.8%，風(fēng)險(xiǎn)比為0.71）明顯增加嚴(yán)重出血的發(fā)生率（2.2％ vs 1.3％，風(fēng)險(xiǎn)比為1.71）,亞組分析發(fā)現(xiàn)，華法林與阿司匹林比較在所有亞組中都較阿司匹林更有效地降低缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)年齡<75歲的患者從華法林中獲益更大華法林治療，女性患者較男性患者更有效,薈萃分析結(jié)果,SPA

17、FIII試驗(yàn)：1044例患者隨機(jī)分組－華法林標(biāo)準(zhǔn)抗凝組和阿司匹林＋低抗凝、固定劑量華法林（聯(lián)合治療組）聯(lián)合治療組與華法林標(biāo)準(zhǔn)抗凝組比較－缺血性腦卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率7.9％ vs 1.9％（p<0.001）－致殘性腦卒中發(fā)生率5.6％ vs 1.7％ （p＝0.0007）－主要終點(diǎn)事件和心血管病死亡 11.8％ vs 6.4％ （p＝0.0007）結(jié)論：阿司匹林與固定劑量、低抗凝強(qiáng)度華法林合用不能有效預(yù)防非瓣膜性房顫

18、高?；颊甙l(fā)生腦卒中。,阿司匹林與固定劑量、低抗凝強(qiáng)度華法林合用,三、預(yù)防血栓栓塞的新認(rèn)識(shí),聯(lián)合抗血小板治療口服直接凝血酶抑制劑的作用左心耳封堵術(shù),（1）聯(lián)合抗血小板治療預(yù)防腦卒中,阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療氯吡格雷是噻吩并吡啶的衍生物，它因選擇性地和不可逆性地阻斷ADP受體而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗血小板活性CURE研究表明，在對(duì)不穩(wěn)定型冠脈綜合征的標(biāo)準(zhǔn)治療（包括應(yīng)用阿司匹林）基礎(chǔ)上加用氯吡格雷可顯著減少復(fù)發(fā)性不良事件的發(fā)生，使嚴(yán)重血栓

19、栓塞事件下降21％（p<0.00004）。,ACTIVE試驗(yàn)（多中心、隨機(jī)對(duì)照）試驗(yàn)?zāi)康模簽榱蓑?yàn)證對(duì)房顫患者預(yù)防腦卒中的療效。主要終點(diǎn)：首發(fā)腦卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死或心 血管病死亡試驗(yàn)方法：14，500名房顫患者進(jìn)行隨機(jī)分組 愿意接受并且可耐受華法林治療的患者口服華法林治療組（目標(biāo)INR 值為2.0-3.0）聯(lián)合治療組（阿司匹林75-100mg，qd；氯吡格雷75mg q

20、d） 不適合應(yīng)用華法林治療的患者氯吡格雷加阿司匹林組阿司匹林加安慰劑組試驗(yàn)狀態(tài)：目前此項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。,（1）聯(lián)合抗血小板治療預(yù)防腦卒中,為Vit K活性依賴性影響因素多，食物、藥物及其他治療譜窄（INR在2～3之間）出血的風(fēng)險(xiǎn)抗凝監(jiān)測(cè)，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響劑量調(diào)整由此造成的費(fèi)用和不方便以及出血的風(fēng)險(xiǎn)，使很多房顫高危患者未用抗凝治療。,,華法林抗凝治療存在的問題,口服劑型可以預(yù)見其抗凝效果劑量固

21、定無必要進(jìn)行復(fù)雜監(jiān)測(cè)用藥起效快，停藥失效迅速 沒有嚴(yán)重的藥物食物相互作用至少跟華法林一樣有效至少跟華法林一樣安全,,假想的華法林替代方法預(yù)期特性,華法林起效慢，3～5天依賴Vit K 活性受細(xì)胞色素P450系統(tǒng)影響食物、藥物、其他因素影響大抗凝監(jiān)測(cè)需根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量,Ximelagatran起效快，約2小時(shí)內(nèi)起效不依賴Vit K活性不受細(xì)胞色素P450系統(tǒng)不受食物的影響、藥物影響小不需抗凝監(jiān)

22、測(cè)固定劑量,（2）口服直接凝血酶抑制劑的作用,SPORTIFII：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（12周）,,SPORTIF臨床試驗(yàn)的結(jié)果（Stroke Prevention using an Oral direct Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation）,,Ximelagatran 60mg bid,n=59,Ximelagatran 40mg bid,n=62,Ximelagatran 20mg b

23、id,n=66,Warfarin(target INR 2.0-3.0),n=67,結(jié)論：Ximelagatran能很好耐受，不需調(diào)整劑量和抗凝監(jiān)測(cè),SPORTIF III：多中心、隨機(jī)、臨床試驗(yàn)（3410例）SPORTIF V：多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)（3922例）至少有一個(gè)腦卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者主要終點(diǎn)：腦卒中（缺血性、出血性）和體循環(huán)栓塞華法林組（INR 2.0-3.0）Ximelagatran組（36mg bid

24、 ）主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，Ximelagatran低于華法林（p>0.05）總出血事件發(fā)生率， Ximelagatran顯著低于華法林（p<0.01）暫時(shí)性肝轉(zhuǎn)氨酶升高， Ximelagatran明顯高于華法林,,SPORTIF臨床試驗(yàn)的結(jié)果,口服直接凝血酶抑制劑Ximelagatran的優(yōu)點(diǎn)為無需監(jiān)測(cè)、臨床治療范圍廣、出血并發(fā)癥少、抗凝效果至少不差于華法林缺點(diǎn)：對(duì)肝功能影響，轉(zhuǎn)氨酶增高比例高于華法林有望替代華法林預(yù)

25、防非瓣膜性房顫患者發(fā)生腦卒中的抗凝治療，但目前下結(jié)論為時(shí)過早。,臨床試驗(yàn)的結(jié)果,結(jié)論：預(yù)防房顫高?；颊甙l(fā)生血栓栓塞事件，Ximelagatran至少和華法林一樣有效。,適應(yīng)證：許多不適合抗凝治療的房顫患者出血傾向的從事高危體育或其他高危職業(yè)的患者抗凝治療有不良反應(yīng)患者不愿意長期抗凝治療理論基礎(chǔ)：非瓣膜性房顫患者的栓子90%以上來源于左心耳。因此，將左心耳與體循環(huán)隔離可起到預(yù)防栓塞的作用。,房顫的發(fā)生率？房顫患者發(fā)生缺血性腦卒

26、中的發(fā)生率？是否明顯低于歐美國家？是否必須進(jìn)行抗凝治療？最適當(dāng)?shù)目鼓齽┝亢虸NR？,,我國的現(xiàn)狀和需要做的工作,,國家“十五”科技攻關(guān)計(jì)劃,非瓣膜性房顫預(yù)防血栓栓塞研究,阜外醫(yī)院牽頭、全國100多家醫(yī)院參加,,,研究?jī)?nèi)容,非瓣膜性房顫的抗凝治療研究（共2400例，兩年內(nèi)完成）非瓣膜性房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素研究（共6000例，兩年內(nèi)完成）,,,,,第一部分：非瓣膜性房顫的抗凝治療研究,,,隨機(jī)對(duì)照臨床研究,華法

27、林標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組,華法林低強(qiáng)度抗凝組,阿司匹林治療組,非瓣膜性房顫患者（n=2400 ）,,,,,,,,INR 1.5~2.0,INR 2.1~2.5,,,,第二部分：非瓣膜性房顫患者發(fā)生缺血性 腦卒中的危險(xiǎn)因素研究,,非瓣膜性房顫患者（n＝6000）,腦卒中組,未發(fā)生腦卒中組,,前瞻性隊(duì)列研究（Cohort Study）,,,,,,,,,,,非瓣膜性房顫預(yù)防血栓栓塞的研究,,預(yù)期結(jié)果：我國非瓣膜性房顫