抗菌藥不良反應(yīng)及其防治基本原則

1、抗菌藥不良反應(yīng)及其防治基本原則,中山大學(xué)臨床藥理研究所 趙香蘭,一、國(guó)內(nèi)抗菌藥的不良反應(yīng)概況,我國(guó)抗菌藥的使用情況十分廣泛，個(gè)別方面已有濫用的地步 WTO調(diào)查： 中國(guó)住院患者抗菌藥使用率高達(dá)80%，其中用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種抗生素以上的占58%（國(guó)際僅30%）,另一組統(tǒng)計(jì)： 世界抗菌藥市場(chǎng)平均年增長(zhǎng)率約8% 中國(guó)（16城市樣本醫(yī)院統(tǒng)計(jì))

2、 曹文莊司長(zhǎng)

3、 中國(guó)藥字2004.11.801,1984~1998 期刊報(bào)告抗菌藥不良反應(yīng)病例（共17000例）,抗菌藥物不良反應(yīng)個(gè)案占ADR總數(shù)比 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心,二、常用抗菌藥的主要不良反應(yīng),（一） ß-內(nèi)酰

4、胺類1. 青霉素類：臨床表現(xiàn)：過(guò)敏反應(yīng)（皮疹、藥熱、過(guò)敏性休克等，以皮疹最常見(jiàn)）皮疹：氨芐西林（10%~20%）過(guò)敏性休克：青霉素（0.004 %~0.015%), 病死 率 5% ~10%胃腸道：常見(jiàn)于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等。 阿莫西林（約3%）,神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（青霉素腦?。?jiàn)于高劑量應(yīng)用或腎功能減退患者局部刺激性： 靜脈炎、注射部位疼痛及硬結(jié)2. 頭孢菌素類：過(guò)敏反應(yīng)：以皮疹為最常見(jiàn)，亦可見(jiàn)藥熱、嗜酸性粒

5、細(xì)胞增多等。過(guò)敏性休克較青霉素少見(jiàn)。胃腸道反應(yīng)： 口服制劑較多見(jiàn)（惡心、嘔吐、腹瀉），頭孢哌酮亦較常見(jiàn)。局部刺激性：肌注時(shí)局部肌肉疼痛血液系統(tǒng)等：低凝血原酶癥而致出血及戒酒硫樣反應(yīng)（頭孢孟多、頭孢 哌酮、拉氧頭孢）,孔戴艷等（2001)收集文獻(xiàn)報(bào)道共330例變態(tài)反應(yīng)131例（39.7%）腎毒性130例（34.9%）其中頭孢拉定引起血尿78例血液系統(tǒng)27例(8.18%)消化系統(tǒng)11例(3.33%)神經(jīng)系統(tǒng)9例(2.73%

6、),頭孢拉定靜滴致血尿18例 譚志萍等（藥物不良反應(yīng)雜志2002.（6）.371） 本文報(bào)道18例頭孢拉定致血尿患者，15例為>20歲以上成人血尿出現(xiàn)時(shí)間分布,頭孢拉定靜脈滴注引起血尿報(bào)道血尿多發(fā)生于靜滴后或連續(xù)用藥的第2、3天,原因： 用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完 藥液濃度較高，4-6克溶于250ml0.9生理鹽水 藥物過(guò)敏

7、 藥品質(zhì)量 不同廠家產(chǎn)品差異機(jī)理： 1. 頭孢拉定80%—-90%原形從腎排出，藥物濃度過(guò)高，沉積腎小管內(nèi)，阻塞及損傷腎小管 2. 間質(zhì)性腎炎,亞胺培南/西司他丁鈉對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)臨床癥狀： 精神癥狀：譫妄、興奮躁動(dòng)、神經(jīng)恍惚、語(yǔ)無(wú)倫次、手舞足蹈、幻視、幻覺(jué)失眠、定向力差 神經(jīng)癥狀：肌痙攣、四肢抽搐、神志不清等癲癇樣發(fā)作機(jī)

8、理： 尚未完全清楚，主要為亞胺培南作用（單用與合用無(wú)明顯差別）抑制神經(jīng)系統(tǒng)中的γ 氨基丁酸（GABA),影響因素：用法、用量：靜滴>4g/d，發(fā)生 率高（2g/d,發(fā)生率0.9%,4g/d,發(fā)生率10.3%)患者病理及生理狀況： 已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腎功能損害者較多見(jiàn) 老年人宜減量，嬰幼兒或12歲以下兒童慎用,頭孢孟多、頭孢哌酮及拉氧頭孢致

9、低凝血酶原癥及戒酒硫樣反應(yīng)機(jī)理 羧酶（carboxylase) *前凝血酶原

10、 凝血酶原(preprothrombin) vit K 凝血酶 *甲硫四唑環(huán)與前凝血酶原相似，羧酶錯(cuò)誤地與抗生素結(jié)合,含甲硫回唑頭孢菌素,,,,,,乙醇脫氫酶 乙醛脫氫酶 戒酒硫（甲硫四唑

11、環(huán)）乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O* 戒酒硫?yàn)橐胰┟摎涿敢种苿?,,,,,,,(-),氨基糖苷類腎毒性： 主要損害近曲小管，臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細(xì)胞（早期尿中可見(jiàn)ß2微球蛋白，管型及溶酶體水解酶等）毒性：新霉素 ≥慶大霉素≥妥布霉素≥阿米卡星≥替米星 >鏈霉素發(fā)生率：慶大霉素 2%-10%

12、 阿米卡星 3.4%-9.4% 有報(bào)告，慶大霉素、阿米卡星、西索米星腎毒性未見(jiàn)差異，約10%。,耳毒性：前庭功能失調(diào)： 臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調(diào)程度：鏈霉素>慶大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星 耳蝸神經(jīng)損害：臨床表現(xiàn)為聽(tīng)力減退 耳聾 程度：新霉素≥阿米卡星=卡那霉素〉妥布霉素=慶大霉素=鏈霉素〉奈替米星 發(fā)生率：報(bào)告不等，（可能與檢測(cè)方法靈敏

13、度有關(guān)）,,,近年（2002）一篇耳毒性報(bào)道68例應(yīng)用慶大霉素患者用法用量：80mg im 或靜滴 每日2次，連用≥5天結(jié)果： 18例（26%）發(fā)生聽(tīng)力下降，主要 表現(xiàn)在高頻區(qū) 18例聽(tīng)力損傷者總量平均為1013mg， 低于全組平均用量,耳毒性機(jī)理：1、劑量相關(guān)說(shuō)：藥物分布 內(nèi)耳淋巴藥濃度高 血藥濃度 內(nèi)耳淋巴藥濃度

14、 內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞 （功能損害） 內(nèi)、外毛細(xì)胞（器質(zhì)損害） 永久性耳聾 影響因素： 連用氨基糖苷類抗生素； 與其他耳毒性藥物的合用（利尿劑、萬(wàn)古霉素）； 腎功能減退、老年人；劑量大，療程長(zhǎng) 2、 遺傳基因突變： 線粒體DNA 1555G突變，母系遺傳，對(duì)藥物致聾的易感性。,,,,,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素

15、、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素（美歐卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本類藥物不良反應(yīng)較輕、嚴(yán)重不良反應(yīng)較少。主要的不良反應(yīng)有:胃腸道反應(yīng)：紅霉素較多見(jiàn)，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見(jiàn)。機(jī)理主要與促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)有關(guān)。新大環(huán)內(nèi)酯類胃腸道反應(yīng)：卡拉霉素 10.6% 羅紅霉素 3.1%, 阿齊霉素 9.6%；16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素胃腸道反應(yīng)

16、也比紅霉素輕,紅霉素引起胃腸蠕動(dòng)增加與血藥濃度相關(guān)圖,四環(huán)素類抗生素常用藥物：四環(huán)素、多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、米諾環(huán)素等。胃腸道反應(yīng)：食道燒灼感、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等 機(jī)理：局部刺激性；腸道菌群失調(diào)(腹瀉）肝毒性：“肝炎樣癥狀”偶可見(jiàn)于用藥10d后，停藥后可消失。 四環(huán)素大劑量靜滴（>2g/d）可致急性肝細(xì)胞壞死,腎毒性：多西環(huán)素、米諾環(huán)素較少見(jiàn)。腎功能不全者因能加重氮質(zhì)血

17、癥使尿毒癥加重。禁用四環(huán)素，慎用多西環(huán)素、米諾環(huán)素牙齒及骨骼影響：妊娠、哺乳婦及兒童禁用神經(jīng)系統(tǒng)毒性：主要見(jiàn)于米諾環(huán)素。臨床表現(xiàn)有前庭功能障礙（眩暈、耳鳴、共濟(jì)失調(diào)、惡心、嘔吐等） 發(fā)生率 4.5%-96%。多發(fā)生于用藥后3d,停藥后消失。,林可霉素與克林霉素胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 腹瀉率：林克霉素 10%-15%，

18、 克林霉素4%-7% 機(jī)理：直接刺激、腸道菌群失調(diào) 注意：假膜性腸炎（艱難梭菌大量繁殖產(chǎn)生外毒素所致） 口服發(fā)生率比靜脈給藥者高3-4倍，可用口服甲硝唑治療過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥物熱林可霉素大劑量及快速靜脈給藥可引起血壓下降及心電圖變化，故不可靜脈推注,氟喹諾酮類（沙星類）近年來(lái)較廣泛應(yīng)用的人工合成抗菌藥不良反應(yīng)發(fā)生率約10%（有報(bào)道高達(dá)13.8%）主要不良反應(yīng)：消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)

19、反應(yīng)，其發(fā)生率各報(bào)道差異大 消化系統(tǒng) ：4.3%-20.0% 神經(jīng)系統(tǒng)：2.0%-16%其它不良反應(yīng)：造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、全血減少泌尿系統(tǒng)：血尿、腎功能損害過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、哮喘、急性喉頭水腫、過(guò)敏性休克光敏反應(yīng)、軟骨損傷及肌腱炎,氟喹諾酮類藥物治療1191例感染性不良反應(yīng)發(fā)生率 自溫州醫(yī)學(xué)院報(bào),喹諾酮類藥物不良反應(yīng) 朱燕（藥物流行

20、病學(xué)雜志2004.13(6)333）喹諾酮類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率依次為：消化系統(tǒng)>變態(tài)反應(yīng)>神經(jīng)系統(tǒng)>循環(huán)系統(tǒng)>泌尿系統(tǒng)>肝臟毒性>特殊不良反應(yīng),甲磺酸左氧氟沙星（利復(fù)星）致全血細(xì)胞減少1例 中國(guó)新藥雜志2004(9)用法用量：0.2 tid 口服 服藥2d 出現(xiàn)皮疹，停藥1d消退，2天后病人

21、自服利復(fù)星0.2,tid,皮疹再次出現(xiàn)，發(fā)熱39.5℃全血減少：WBC 1.2×109L-1 中性粒細(xì)胞 0.49×109L-1 RBC 3.04×1012L-1 Hb 104gL-1 紅細(xì)胞正細(xì)胞正色素性 PLt 89×109L-1停藥及對(duì)癥治療，2d后各種血細(xì)胞數(shù)上升，8d后完全恢復(fù),喹諾酮類藥物不

22、良反應(yīng) 周莜青等（國(guó)外醫(yī)學(xué)抗生素分冊(cè) 2004.12)“解放軍全軍藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心”數(shù)據(jù)庫(kù)資料： 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)報(bào)告共452例。其中嚴(yán)重不良反應(yīng)68例，包括： 嚴(yán)重皮疹(45.5%) 肝損害 (7.4%) 心血管癥狀(20.6%) 腎損害(5.9%) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(19.1%) 頭痛(4.0%) 消化系統(tǒng)癥狀(13.2%) 過(guò)敏性休克(2.9%)

23、 高熱(11.8%) 聽(tīng)力下降（1.5%),氟喹諾酮類主要不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制1.胃腸道反應(yīng)：口服制劑較常見(jiàn)，與其結(jié)構(gòu)無(wú)明顯關(guān)系2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：直接作用 與GABA受體結(jié)合導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮3.過(guò)敏反應(yīng)（后述）4.肝腎損害： 肝損害主要為谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高，其機(jī)制尚不清楚 腎損害主要表現(xiàn)：血清肌酐及尿素氮升高

24、，間質(zhì)性腎炎，急性腎功能不全（過(guò)敏或直接損害） 血尿---結(jié)晶性血尿（點(diǎn)滴速度與劑量有關(guān)或尿PH>7時(shí)易發(fā)生，用藥時(shí)宜多喝水,磺胺類、甲氧芐啶TMP及呋喃類全身應(yīng)用的磺胺： 變態(tài)反應(yīng)：最常見(jiàn)皮疹。嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑，剝脫性皮炎。一般在用藥后7-10d內(nèi)出現(xiàn) 造血系統(tǒng)：1.粒細(xì)胞減少或缺乏癥、血小板減少癥，偶可發(fā)生再生障礙性貧血2.溶血性貧血及血紅蛋白尿、G6PD缺乏者

25、易發(fā)生,肝、腎損害： 黃疸、肝功能減退、嚴(yán)重者急性肝壞死 結(jié)晶尿、血尿、管型尿。結(jié)晶尿、血尿與磺胺溶解度有關(guān) 療程長(zhǎng)或劑量大時(shí)應(yīng)與碳酸氫鈉同服并多喝水 其它： 胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、胃納差等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（精神錯(cuò)亂、定向障礙、幻覺(jué)、欣快感等）,甲氧芐啶 常與磺胺制成復(fù)合制劑；近年也有與頭孢氨芐或頭孢羧氨芐制成的復(fù)方制

26、劑。用藥前應(yīng)注意各組份的不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲不振 過(guò)敏反應(yīng)：搔癢、皮疹、偶見(jiàn)滲出性多形紅斑 血液系統(tǒng)：白細(xì)胞減少、血小板減少、正性血紅細(xì)胞性貧血,機(jī)理： TMP (-)

27、 二氫葉酸還原酶二氫葉酸 四氫葉酸 供1C單位 DNA合

28、成 抑制二氫葉酸還原酶，致四氫葉酸缺乏，可用葉酸制劑治療,,,,,呋喃類：供全身應(yīng)用——呋喃坦丁、呋喃唑酮胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、胃納差、腹瀉過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、嗜酸性粒細(xì)胞增加、粒細(xì)胞減少等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛、頭暈、嗜睡、眼球震顫等,間質(zhì)性肺炎及肺纖維化：主要見(jiàn)于長(zhǎng)期應(yīng)用呋喃坦叮者（6個(gè)月 或以上）戒酒硫樣反應(yīng)：服藥期間飲酒或含酒精飲料可出現(xiàn)（呋喃唑酮）多發(fā)性神經(jīng)炎：腎功能減退或長(zhǎng)期服用呋喃類藥

29、物者發(fā)生急性溶血性貧血：1個(gè)月內(nèi)新生兒，妊娠婦哺乳婦均可因胎兒或新生兒酶系發(fā)育未全而發(fā)生溶血性貧血，G6PD缺乏者尤易發(fā)生,甲硝唑與替硝唑本類藥物對(duì)厭氧菌由強(qiáng)大的殺菌力，為治療原蟲(chóng)及厭氧菌干擾的重要選用藥物胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、口腔金屬味，甲硝唑比替硝唑多見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、蕁麻疹及血管神經(jīng)性水腫，偶見(jiàn)粒細(xì)胞減少神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、共濟(jì)失調(diào)，甲硝唑用量>300mg/kg/d時(shí)可引起癲癇大發(fā)作及周圍神

30、經(jīng)病變（肢端麻木、感覺(jué)異常）,抗菌藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)理：變態(tài)反應(yīng)是抗菌藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，幾乎每種抗菌藥都可以發(fā)生，僅輕重差異機(jī)理： 在接觸藥物藥物（半抗原） 產(chǎn)生各型抗體

31、 全抗原 致敏 體內(nèi)蛋白 致敏淋巴細(xì)胞（偶體外） 各型變態(tài)反應(yīng),,,,,,,,,各型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制,173例藥疹可疑致敏藥物的分類 摘自欒紅等藥物不良反應(yīng)

32、雜志2002.4(5).299,173例藥疹臨床分型及其他癥狀情況 摘自欒紅等（2002）,三、抗菌藥不良反應(yīng)防治基本原則,抗菌藥物種類繁多，種類達(dá)數(shù)千種，涉及的不良反應(yīng)也廣泛，本題僅涉及它們的防治基本原則（一）、抗菌藥物不良反應(yīng)類型1、A型（量變型異常）：由藥理作用增強(qiáng)所致。特點(diǎn)：可預(yù)測(cè)，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀可

33、減輕；抗菌藥物的不良反應(yīng)以A型反應(yīng)的毒性反應(yīng)較常見(jiàn)，包括對(duì)肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、胃腸道及局部刺激等,2、B型（質(zhì)變型異常）：與藥物正常的藥理作用無(wú)關(guān)。難預(yù)測(cè)、常規(guī)毒理篩選不能發(fā)現(xiàn)。發(fā)生率低、死亡率高，例如過(guò)敏反應(yīng)（各型），遺傳素質(zhì)特異質(zhì)反應(yīng)的溶血性貧血及耳聾等；3、其他 抗菌藥物長(zhǎng)期大量使用?？砂l(fā)生二重感染（菌群交替癥） 有些藥物的毒性反應(yīng)與過(guò)敏反應(yīng)相互摻雜，不能完全分開(kāi)，例如大環(huán)內(nèi)酯

34、類引起的膽汁淤積，磺胺藥引起的腎損害，氯霉素引起的貧血等,（二）、不良反應(yīng)的防治基本原則1、要嚴(yán)格選用藥品的適應(yīng)癥，不要濫用藥物，因?yàn)槊恳环N抗菌藥物應(yīng)用后均可發(fā)生毒性反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)；非處方藥（OCT藥）亦存在潛在的不良反應(yīng)，只是安全性有一定差異而已。2、要熟識(shí)藥物使用說(shuō)明書(shū)，對(duì)新上市的藥品尤為重要，用藥前要充分了解其可能發(fā)生的不良反應(yīng)及其防治對(duì)策。對(duì)生理上特殊的人群如兒童、老年人、妊娠與哺乳婦和病理狀況（如肝、腎功能）要注意選擇藥物

35、的合理性和用藥劑量,3、要常規(guī)詢問(wèn)病史、家族史及當(dāng)前存在的慢性病及用藥情況。特別要注意藥物過(guò)敏史、家庭遺傳缺陷史（如G6PD缺乏、耳聾易感者等。禁忌癥以及藥物相互作用存在的可能性，并應(yīng)重點(diǎn)向患者指出該藥應(yīng)特殊注意的事項(xiàng)4、毒性較強(qiáng)的抗菌藥如氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素類、氯霉素類等，應(yīng)嚴(yán)格選用，劑量及療程必須適當(dāng)，在療程中要密切觀察一切不良反應(yīng)及其先兆癥狀，及作相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查（如血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等）。有條件者應(yīng)定期檢測(cè)血藥濃度,5、氨

36、基糖甙類、氟喹諾酮類、亞胺培南/西司他丁、潔霉素、氯潔霉素等靜脈注射速度不宜過(guò)快，以免發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。6、抗菌藥物發(fā)生輕度毒性反應(yīng)時(shí)，一般可對(duì)癥處理，發(fā)生中度或重度毒性反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)減量或停藥。并根據(jù)病情需要改用其他抗菌藥。大多數(shù)抗菌藥物毒性于停藥后可減輕或消失。,7 、對(duì)抗菌藥的過(guò)敏反應(yīng)要著重預(yù)防，特別是防止過(guò)敏性休克的發(fā)生，在用藥前必須詳細(xì)詢問(wèn)其既往史，包括：①、以往是否應(yīng)用過(guò)青霉素或氨基糖苷類藥物；用藥后有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，皮疹、