氣體信號(hào)分子硫化氫的臨床意義

1、氣體信號(hào)分子硫化氫的臨床意義,郝萬(wàn)鵬,歷史背景,人類(lèi)對(duì)硫化氫（H2S）的研究已有近300年歷史，但過(guò)去的研究主要集中于其毒理方面。然而1989年 在鼠、牛、及人的大腦中發(fā)現(xiàn)有相對(duì)較高濃度的內(nèi)源性H2S，提示了H2S可能有較重要的生理作用。1996年首次通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明人體內(nèi)源性H2S可能是一種神經(jīng)活性物質(zhì)。,,1、內(nèi)源性H2S生物學(xué)特性1.1理化性質(zhì)1.2內(nèi)源性H2S的來(lái)源1.3內(nèi)源性H2S及在體內(nèi)存在和分布1.4內(nèi)源性H2

2、S的代謝,,1、內(nèi)源性H2S生物學(xué)特性1.1理化性質(zhì) H2S為可燃性無(wú)色氣體，有特殊臭蛋味。密度1.19，略重于空氣。在常溫常壓下為氣態(tài)，易溶于水（20℃時(shí)2.9體積氣體溶于1體積水），H2S是自然界硫循環(huán)的主要形式。,,1.2內(nèi)源性H2S的來(lái)源 內(nèi)源性H2S在機(jī)體內(nèi)有多種生成途徑，細(xì)胞漿內(nèi)以L-半胱氨酸 (L-cysteine,L-Cys)為底物，在5 -磷酸吡多醛依賴(lài)性酶包括胱硫醚-β-合成酶(Cy

3、stathionine-βSythase,CBS) ，胱硫醚-γ-裂解酶(Cystathionine-γ -lyase,cse) ，半胱氨酸轉(zhuǎn)移酸等催化作用下產(chǎn)生的。,,1.3內(nèi)源性H2S在體內(nèi)存在和分布。 H2S在體內(nèi)有兩種形式，一種以H2S形式，另一種以硫氫化鈉(NaHS)形式存在。NaHS在體內(nèi)可電離成鈉離子和硫氫根離子，后者與體內(nèi)氫離子結(jié)合生成H2S。體內(nèi)H2S和NaHS形成動(dòng)態(tài)平衡，1/3H2S以氣體分子存在，

4、2/3以NaHS形式存在,,1.4內(nèi)源性H2S的代謝 人體內(nèi)源性的H2S主要通過(guò)生成硫酸鹽或硫代硫酸鹽而最終排出體外，H2S在盲腸、回腸、結(jié)腸、胃、肝臟、骨骼肌、紅細(xì)胞以及血漿內(nèi)部都可以生成硫酸鹽或硫代硫酸鹽，其中以結(jié)腸粘膜生成硫代硫酸鹽的速度最快 。,,2、H2S的生理學(xué)效應(yīng)2.1 平滑肌舒張效應(yīng)2.2 H2S與細(xì)胞增殖和凋亡2.3 H2S與血管新生2.4 H２S與離子通道2.5 抑制平滑肌細(xì)胞增值

5、效應(yīng)2.6 H2S與神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié),,2.1平滑肌舒張效應(yīng) 以單通道膜片鉗技術(shù)顯示，H2S舒張大鼠腸系膜動(dòng)脈血管平滑肌是通過(guò)作用于細(xì)胞的KATP通道，使細(xì)胞膜超級(jí)化，增強(qiáng)單個(gè)KATP通道的電流強(qiáng)度及開(kāi)放率。H2S能使靜息狀態(tài)或已發(fā)生收縮的膀胱平滑肌松弛，并抑制自發(fā)性收縮。,,2.2 H2S與細(xì)胞增殖和凋亡 H2S發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)的重要機(jī)制是調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡。H2S 對(duì)各系統(tǒng)細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用比較一致，多

6、表現(xiàn)為抑制增殖。在血管平滑肌細(xì)胞無(wú)論是在生理狀態(tài)還是在低氧或切應(yīng)力刺激下，H2S均誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，參與維持血管的正常結(jié)構(gòu)。,,2.3 H2S與血管新生 血管新生是很多疾病包括腫瘤形成、缺血性疾病及創(chuàng)傷愈合等疾病發(fā)生發(fā)展中的重要病理生理環(huán)節(jié)，外源性給予H2S (濃度10～20µmol/L)可依賴(lài)性地增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng) 。,,2. 4 H２S與離子通道 對(duì)于H２S來(lái)說(shuō)，首先發(fā)現(xiàn)其調(diào)節(jié)

7、心血管舒縮效應(yīng)有關(guān)的分子靶點(diǎn)是KATp通道，即H2S可開(kāi)放KATp通道，除此之外，越來(lái)越多的研究證實(shí)KATP廣泛參與H２S的多種生理學(xué)效應(yīng)。,,2.5 抑制平滑肌細(xì)胞增值效應(yīng) H２S可抑制平滑肌細(xì)胞增殖，細(xì)胞核增殖原（proliferating.cellnuclearantigen,PCNA）和尾加壓素（U-II）具有促進(jìn)平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增值的作用，給予外源性H2S后肺動(dòng)脈平滑肌PCNA和(U-II) 表達(dá)減

8、弱，緩解血管結(jié)構(gòu)重建，維持血管的正常結(jié)構(gòu)和功能。,,2.6 H2S與神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié) 在腦內(nèi)，內(nèi)源性 的H2S濃度可達(dá)到50-160µmol/L表明他在腦內(nèi)具有一定的生理功能，第一、調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨（NMDA）受體，增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)反應(yīng)；第二、調(diào)節(jié)突觸活動(dòng)，影響海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。,,3、H2S與疾病3.1 H2S與心血管系統(tǒng)疾病3.2 H2S與呼吸系統(tǒng)疾病3.3 H2S與神

9、經(jīng)系統(tǒng)疾病3.4 H2S與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病3.5 H2S與消化系統(tǒng)疾病3.6 H2S與高同型半胱氨酸血癥,,2003年末關(guān)于內(nèi)源性H2S在高血壓、低氧性肺動(dòng)脈高壓等的血管疾病中病理學(xué)意義的研究結(jié)果，引發(fā)了內(nèi)源性H2S在眾多疾病中的病理生理學(xué)意義的熱潮，以?xún)?nèi)源性H2S為‘靶點(diǎn)’對(duì)疾病的診斷，預(yù)警、預(yù)防和治療意義的研究受到臨床醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。,,3.1 H2S與心血管系統(tǒng)疾病 以高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗塞為例

10、，H2S氣體降低是高血壓的重要發(fā)病機(jī)制之一，內(nèi)源性H2S可能是通過(guò)直接舒張血管，平滑肌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞調(diào)亡以及減緩血管細(xì)胞外基質(zhì)重塑發(fā)揮抗高血壓作用。,,選擇原發(fā)性高血壓患者85 例, 按照血壓水平分1、2、3 級(jí)高血壓組, 同時(shí)選取正常對(duì)照組27 例。檢測(cè)血漿硫化氫的濃度，并且對(duì)硫化氫與血壓的相關(guān)性進(jìn)行分析。1、2、3 級(jí)高血壓病人血漿硫化氫含量較對(duì)照組降低[( 43.7 ±1.4 )、( 37. 6±

11、 1.8)、( 26. 7 ±1.3) 比( 51.4 ±1.4) µmol/ L, P < 0.05];隨血壓水平升高，血漿硫化氫含量降低,高血壓組血漿硫化氫與收縮壓和舒張壓呈負(fù)相關(guān)。,,新疆哈薩克族(哈族)是原發(fā)性高血壓（EH）的高發(fā)民族。有學(xué)者研究報(bào)道了哈族EH患者血漿H2S水平。比較新疆哈薩克族(哈族)、漢族 EH患者血漿硫化氫水平并分析其相關(guān)因素。結(jié)果顯示哈、漢EH組血漿H2S水平明顯低于哈

12、、漢對(duì)照組(PO．05)；對(duì)照組中漢族血漿H2S水平高于哈(P<O．05)。哈、漢族EH患者血漿H2S水平降低。,,H2S動(dòng)脈粥樣硬化也有關(guān)系，活體給予NaHS減弱了自發(fā)性高血壓大鼠的血管重塑、缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓、慢性一氧化碳和酶阻滯引起的高血壓。 這些數(shù)據(jù)表明H2S可能對(duì)血管壁具有直接作用。實(shí)際上，H2S可抑制平滑肌細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)人類(lèi)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的調(diào)亡，因此，H2S可以減輕動(dòng)脈粥樣硬化。,,血漿H2S 含量與冠心病危險(xiǎn)因素

13、的關(guān)系，冠脈血管有閉塞的其血漿H2S含量明顯低于單純狹窄組，血漿中H2S 含量降低可能與冠心病臨床病情嚴(yán)重性及冠脈血管病變程度相關(guān)，冠心病的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣病變，血漿中H2S 含量降低可能是致動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素。,,H2S與腦梗塞的關(guān)系，腦梗死患者的血漿H2S含量較正常對(duì)照組顯著下降（p<0.01）。特別在大、中面積腦梗死患者中，血漿H2S含量下降更為明顯，均顯著低于小面積梗死者組（p<0.01）研究還發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈

14、彩起有頸動(dòng)脈斑塊形成的腦梗死組血漿H2S顯著低于無(wú)斑塊形成（p<0.01）提示H2S血漿水平下降可能與腦血管梗塞嚴(yán)重程度有關(guān) 。,,研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者的血漿H2S含量較正常對(duì)照組顯著下降（p<0.01）。特別在大、中面積腦梗死患者中，血漿H2S含量下降更為明顯，均顯著低于小面積梗死（p<0.01）。研究還發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈彩超有頸動(dòng)脈斑塊形成的腦梗死組血漿H2S顯著低于無(wú)斑塊形成（p<0.01），提示H2S血漿水平下

15、降可能與腦血管梗塞嚴(yán)重程度和動(dòng)脈粥樣硬化程度有關(guān)。,,3.2 H2S與呼吸系統(tǒng)疾病 目前我們已知道，與H2S相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病包括低氧性肺動(dòng)脈高壓、急性肺損傷、肺纖維化、肺缺血再灌注損傷、、慢性阻塞性肺?。ㄈ缦┖头窝椎龋宰枞苑渭膊?COPD)包括慢性支氣管炎、哮喘、是一種不斷加重的呼氣性氣流受阻的疾病，隨著人口的老齡化，發(fā)病率逐年上升。,,研究?jī)?nèi)源性硫化氫在支氣管哮喘發(fā)病中的作用。哮喘急性發(fā)作期患者44例，其中

16、經(jīng)過(guò)臨床治療進(jìn)入緩解期的患者33例，健康對(duì)照12例。研究對(duì)象所處的狀態(tài)(健康、哮喘緩解期及哮喘發(fā)作期)與血漿硫化氫水平明顯相關(guān)(r=O．712，P<0.01)。本研究表明，哮喘急性發(fā)作期的血漿H2S水平明顯低于臨床緩解期，臨床緩解期的血漿H2S水平又明顯低于健康對(duì)照者。,,3.3 H2S與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 到目前為止，H2S與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究包括高熱驚厥、阿爾茨海默病、帕金森綜合癥、血管性癡呆、腦缺血再灌注等。阿爾茨

17、海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性疾病，其病理特征是老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，典型臨床表現(xiàn)為大腦認(rèn)知能力的低。,,精神分裂癥患者血漿硫化氫、同型半胱氨 、葉酸( FA) 和維生素B6 水平的變化及其相關(guān)性。結(jié)果顯示精神分裂癥組血漿Hcy 水平高于對(duì)照組( P＜0.01) ; 血漿H2 S、FA、維生素B6 水平低于對(duì)照組( P＜0.05) 。精神分裂癥組高同型半胱氨酸血癥( Hhcy)的人數(shù)高于對(duì)照組( P＜0.01)。精神分裂癥組血漿H2

18、S水平與Hcy 水平呈負(fù)相關(guān)，與血漿FA 及維生素B6 水平呈正相關(guān)。,,3.4 H2S與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病3.4.1 H2S與糖尿病，大量的流行病學(xué)研究表明，肥胖特別是腹型肥胖與2型糖尿病、高血壓、血脂異常之間存在一定的關(guān)系， 它們的存在一個(gè)共同的特征—胰島素抵抗。研究表明，H2S可能在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而臨床也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血漿H2S含量與正常人相比是明顯減低的，,,3.4.2 H2S與肥胖、高脂血癥

19、：有關(guān)研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)血脂紊亂組兒童血漿H2S含量比血脂正常的正常組兒童明顯減低。說(shuō)明新型氣體信號(hào)分子H2S與血脂紊亂兒童的血脂成分異常，具有明顯相關(guān)性。說(shuō)明H2S可用于高血脂的治療。,,3.5 H2S與消化系統(tǒng)疾病 H2S與肝硬化，臨床研究證明肝硬化患者H2S的水平明顯減低，且隨功能損害程度更加顯著。對(duì)43例肝硬化失代償期患者、16例肝硬化代償期患者和28例健康對(duì)照分別測(cè)定血清H2S濃度,。在肝硬化形成過(guò)程中，內(nèi)源性H2

20、S含量明顯下降。H2S水平的變化與肝硬化中肝功能的改變密切相關(guān)；肝硬化患者血清中H2S水平可反映肝功能損害的程度。,,3.6 H2S與高同型半胱氨酸血癥 1969年在對(duì)遺傳性Hcy尿癥的兒童進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)體循環(huán)中存在廣泛的動(dòng)脈血栓形成及動(dòng)脈硬化的病理表現(xiàn)，并由此提出高同型半胱氨酸可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的學(xué)說(shuō)。1976年，首次報(bào)道冠心病患者存在Hcy代謝障礙。通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查最先指出Hcy是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。,,高血壓

21、與高Hcy血癥的關(guān)系，有學(xué)者研究了Hcy與高血壓的相關(guān)性，分析結(jié)果示，Hcy和高血壓之間有一定的相關(guān)性，兩者之間成正相關(guān)，高血壓患者中75%的都是高Hcy血癥，提示高Hcy水平可能是高血壓的一個(gè)相對(duì)危險(xiǎn)因素。有效控制Hcy水平對(duì)高血壓病例意義重大。降低Hcy水平可預(yù)防高血壓病人腦卒中的發(fā)病率。,,有學(xué)者報(bào)道了硫化氫對(duì)Hcy生物學(xué)效應(yīng)的拮抗作用，研究證實(shí)對(duì)高Hcy血癥大鼠型，外源性給予硫化氫供體—硫化氫鈉（NaHS）2.8和14 

22、1;mol/kg后，可明顯抑制血漿Hcy水平，表明Hcy與硫化氫存在內(nèi)源性的相互調(diào)節(jié)作用，另外研究證實(shí)硫化氫可以顯著拮抗Hcy對(duì)血管組織和心肌的損傷。提示H2S是治療高Hcy血癥的一個(gè)新途徑。,,高Hcy與認(rèn)知功能障礙 認(rèn)知功能包括記憶，計(jì)算，定向，執(zhí)行功能，語(yǔ)言理解及表達(dá)應(yīng)用等多個(gè)方面。認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知損害，包括早期單個(gè)認(rèn)知方面的輕度損害和后期癡呆。高Hcy可能通過(guò)對(duì)腦血管的損傷或者直接神經(jīng)毒性機(jī)制引起了認(rèn)

23、知功能的損害。,,營(yíng)養(yǎng)因素：受檢者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)同樣影響Hcy水平，葉酸，維生素B12和維生素B6是Hcy分解代謝中關(guān)鍵酶的輔酶，這些維生素缺乏可致血漿Hcy水平升高。藥物：多種藥物（例如苯妥英，胰島素，二甲雙胍，茶堿，氨甲基喋呤，左族多巴，弄煙肼，煙酸等）由于干擾B族維生素代謝而引發(fā)血漿Hcy水平增高。,,4 H2S的治療性應(yīng)用4.1 吸收代謝4.2 H2S的治療性作用4.2.1 治療高血壓4.2.2 治療心臟缺血性疾病

24、4.2.3 治療動(dòng)脈粥樣硬化4.2.4 治療高同型半胱氨酸血癥，,,4.1 吸收代謝：H2S可經(jīng)呼吸道，消化道快速吸收，經(jīng)皮膚吸收少。但在礦泉水中列外，礦泉水中硫化氫的氣體分子與離子動(dòng)態(tài)平衡，機(jī)體浸浴時(shí)是通過(guò)對(duì)皮膚的直接作用，通過(guò)皮膚機(jī)體吸收作用和溢出空氣中的硫化氫被呼吸道吸收到機(jī)體的總作用,進(jìn)入血液的H2S主要分布在腦、肝、腎、胰和小腸中，經(jīng)腎臟排出少量可有唾液、汗液、胃液排出，少量游離的H2S可經(jīng)肺呼出。超過(guò)代謝能力，才在血

25、中大量出現(xiàn) 。,,4.2 H2S的治療性作用4.2.1 治療高血壓，靜脈一次注射H2S能短暫減低大鼠血壓1.6-4.0kpa，外源性給予NaHS（H2S的供體）后，血漿H2S的濃度上升，CSE蛋白活性增加，血壓下降19%，外源性給予H2S能有效逆轉(zhuǎn)高血壓的發(fā)展。,,4.2.2 治療心臟缺血性疾病，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在心肌缺血/再灌注模型中，缺血前15min預(yù)先給NaHS能明顯保護(hù)心臟功能，與生理鹽水對(duì)照組相比梗死面積減少約26%。,,4

26、.2.3 治療動(dòng)脈粥樣硬化，研究發(fā)現(xiàn)NaHS可以使ApoE小鼠血清中H2S的含量明顯升高，抑制表達(dá)和分泌，同時(shí)使主動(dòng)脈根部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊明顯縮小。,,4.2.5 治療高同型半胱氨酸血癥，研究證實(shí)對(duì)高同型半胱氨酸血癥，因?yàn)榱蚧瘹鋵?duì)Hcy生理學(xué)效應(yīng)具有拮抗作用，H2S能拮抗Hcy誘導(dǎo)的心血管損傷，實(shí)驗(yàn)還表明硫化氫可以拮抗Hcy誘導(dǎo)的心肌損傷。H2S具有較強(qiáng)的拮抗Hcy心血管損傷的效應(yīng)，可能成為防治高Hcy血癥的新的靶點(diǎn)。,,4.3

27、H2S藥物的類(lèi)型 最新動(dòng)態(tài)，H2S供體包括H2S氣體、H2S飽和水溶液、NaHS溶液、Na2S/HCl溶液、Gyy4137等多種形式，H2S氣體可容性不佳，難以精確控制體內(nèi)有效濃度，而且有H2S中毒危險(xiǎn)，因此應(yīng)用較局限，NaHS溶液更接近H2S在水溶液中的生理狀態(tài)，事實(shí)上NaHS溶液也是目前基礎(chǔ)研究中最常見(jiàn)的H2S供體形式。,,在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究中也常以臨床藥物為母體H2S供體，合成可釋放H2S的新型“雜合”藥物作為H2S供體。