甲亢藥物治療

1、甲亢的藥物治療,,,甲狀腺毒癥≠甲狀腺功能亢進癥,甲狀腺毒癥：指血循環(huán)中甲狀腺激素過多，引起神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。甲亢：甲狀腺腺體本身功能亢進，合成和分泌甲狀腺激素增加導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。,,甲狀腺素過度生成（甲狀腺性、垂體性、滋養(yǎng)性腫瘤）甲狀腺毒癥 無甲狀腺功能亢進（卵巢甲狀腺腫、甲狀腺炎、醫(yī)源性）,甲亢的診斷思路,甲亢的診斷思路

2、甲狀腺毒癥 甲狀腺功能亢進癥 功能診斷：1.繼發(fā)于垂體-TSH瘤 2.原發(fā)于甲狀腺 定位診斷：毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）≥80% 多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫 甲狀腺自主

3、性腺瘤,毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。?毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）簡稱GD，又有原發(fā)性甲狀腺腫伴功能亢進、Basedow病等名稱，臨床上80%以上的甲亢都是GD引起的。TSH受體抗體（TRAb），是鑒別甲亢、診斷GD的指標(biāo)之一。TRAb中包括刺激性（甲狀腺刺激抗體TSAb：是GD的致病性抗體，陽性可以診斷GD，也是判斷GD預(yù)后和停用抗甲狀腺素藥物的指標(biāo)。但因測定條件復(fù)雜，未能臨床廣泛應(yīng)用。）和抑制性（TSBAb）和甲狀

4、腺生長免疫球蛋白（TGI） 。當(dāng)臨床表現(xiàn)存在甲狀腺功能亢進的情況下，一般都將TRAb陽性視為TSAb陽性。,甲亢的一般治療,1、禁碘（無碘鹽、禁食海產(chǎn)品）2、高熱量、高蛋白、富維生素膳食3、精神放松、適當(dāng)休息4、避免重體力勞動,甲亢的常規(guī)治療,抗甲狀腺藥物（ATD）治療（亞洲主要治療方式）：優(yōu)點：1、療效肯定2、不會導(dǎo)致永久性甲減3、方便、經(jīng)濟、使用較安全。缺點：1、療程長2、停藥后復(fù)發(fā)率高3、可伴發(fā)肝損害或粒細(xì)胞減少癥等。

5、適應(yīng)癥：1、病情輕，甲狀腺較小2、年齡<20歲，妊婦、年老體弱或合并心肝腎疾病不宜手術(shù)者3、術(shù)前準(zhǔn)備4、甲狀腺次全切后復(fù)發(fā)而不宜用碘131治療者5、碘131治療前后的輔助治療。,,放射性碘131治療適應(yīng)癥：1、中度甲亢，年齡>25歲者2、對ATD藥物過敏或長期治療無效，或治療后復(fù)發(fā)者3、合并心、肝、腎等疾病不宜手術(shù)，或手術(shù)后復(fù)發(fā)者4、GD伴高功能結(jié)節(jié)者。禁忌癥：1.活動性突眼2.妊娠,,手術(shù)治療適應(yīng)癥：1、中、重

6、度甲亢，長期服藥無效，停藥后復(fù)發(fā)，或不愿長期服藥者2、甲狀腺巨大，有壓迫癥狀者3、胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者4、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者?？偨Y(jié)：歐亞藥物治療占77%，美國首選碘131.,常用抗甲狀腺藥物,卡比馬唑：甲亢平，進入人體內(nèi)代謝為甲巰咪唑發(fā)揮作用甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰甲巰咪唑：MMI（首選藥物，占97.3%） 丙基硫氧嘧啶：PTU（2.7%，甲亢危象&備孕婦女）后兩種為目前最常用抗

7、甲狀腺藥物,注：MMI與PTU轉(zhuǎn)換比例為1:10-20.,抗甲狀腺藥物作用機理,抑制甲狀腺激素合成 --阻斷甲狀腺過氧化酶（TPO）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白（Tg）上酪氨酸殘基碘化，抑制T3，T4的合成 免疫抑制作用抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀自身抗體（TSAb）水平下降 PTU大劑量使用可阻斷血液中T4向T3轉(zhuǎn)變,,開始治療劑量應(yīng)該多少？,理論上：開始劑量越大，抑制甲狀腺素合成的作用也越大，反應(yīng)更好

8、證據(jù)：MMI治療3－6周，甲狀腺功能正常率 3周 6周 15mg/d： 68% 85% 40mg/d： 83% 92%,注：15mg/d為口服MMI達到最大甲狀腺濃度所需的最低口服劑量。,,起始劑量根據(jù)甲亢程度（輕者劑量小）、WBC高低（偏低者劑量?。⑹欠駪岩蓸虮炯?/p>

9、亢（懷疑者劑量?。⑼谎鄢潭龋ㄖ卣邉┝啃。?、肝功損害程度（有則劑量小）來定。,,,首選甲巰咪唑 (MMI 賽治 ) 15~30mg /日 因MMI ①藥效強：5mg=PTU75mg ②順應(yīng)性好：半衰期長 ，一天一次即可。而PTU半衰期短，需分次服用甚至需q8h服用 ③副反應(yīng)?。篜TU易引起小血管炎（可誘發(fā)33%患者產(chǎn)生ANCA) 而MMI很少引起；PTU可引起20~30%的患者轉(zhuǎn)氨酶升高 ，且可引起中毒性肝病 ，

10、肝活檢為片狀肝細(xì)胞壞死，與劑量無關(guān) 而MMI引起的肝損害與劑量有關(guān)。,,抗甲狀腺藥（ATD）特點,,,,,,,,,抗甲狀腺藥物治療甲功恢復(fù)正常所需時間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療時間(周),甲功正常病人的百分?jǐn)?shù)(％),丙基硫氧嘧啶 100mg，每日3次(n=17),0

11、 5 10 15 20 25 50,100806040200,甲巰咪唑 10mg ，每日3次(n=66),,,,,,,,,,每日1次MMI（15mg/d）和PTU（150mg/d）療效比較,*MMI與PTU比較，P＜0.05

12、 Clin　Endocrinol (Oxf),2001,54:385-390,,如何減量,甲功下降速度與劑量相關(guān) 治療一個月左右，若T3、T4明顯下降，接近正?；蛘?(但TSH仍低)，則可適當(dāng)減量 如甲巰咪唑30mg

13、/日 → 20mg (15mg) /日 一個月左右再查甲功，用最小治療量，直至TSH正常。,,,不管原來多大劑量，只要TSH正常，就直接減甲巰咪唑至10mg /日，以免引起甲減。甲巰咪唑10mg /日1個月后，若甲功仍正常 則再過1月，同時查甲功及TRAb。,,,若TRAb正常，TSH有上升趨勢，則減甲巰咪唑至5mg /日，維持1年左右，總療程1.5~2年，停藥前可再減半量 2.5mg /日 3個月→ 2

14、.5mg qod 3個月，優(yōu)甲樂做相應(yīng)調(diào)整療程越長，緩解率越高，復(fù)發(fā)率越低 。 浸潤性突眼者長期小劑量維持,,何時加L-T4(優(yōu)甲樂),有浸潤性突眼者T3 T4(FT3 FT4)正常即可加25ug /日。若甲巰咪唑10mg /日，1~2月后， TRAb仍高(或尚未出結(jié)果)，而TSH有升高趨勢(最好維持在1~2uIu/ml)， 則加優(yōu)甲樂（或優(yōu)甲樂加量）以保持足以抑制TRAb的甲巰咪唑10mg /日。甲巰咪唑5mg /日維持階段，

15、若TSH有上升趨勢，則加優(yōu)甲樂（或優(yōu)甲樂加量）以保證足夠時間的維持量。,,藥物性甲減時如何處理,若TSH輕度升高，減甲巰咪唑至10mg /日(不管原來多大劑量)，加優(yōu)甲樂 25µg /日若TSH 50uIu/ml 左右，停甲巰咪唑1周，同時服優(yōu)甲樂 50µg /日，1周后甲巰咪唑10mg /日，優(yōu)甲樂 25µg /日 若TSH 100uIu/ml 左右或更高，停甲巰咪唑2周左右，同時服優(yōu)甲樂 50

16、81;g /日，2周后甲巰咪唑10mg /日，優(yōu)甲樂 25µg /日以上情況均在一個月后查甲功及TRAb，以調(diào)整劑量,,,停藥后1年內(nèi)易復(fù)發(fā)，年輕人約80%，老年人約20%，平均約50%停藥1月后復(fù)查，若甲功正常，則以后每2~3個月復(fù)查一次，直至一年。,,,若患者療程不夠，又停藥一段時間，則：1. 停藥1月以上，若甲功正常， TRAb陰性，繼續(xù)停藥觀察；若甲功升高和/或TRAb陽性，則相應(yīng)抗甲亢治療。2. 停藥不

17、足1月，則繼續(xù)用停藥前劑量，約1月后復(fù)查甲功，繼續(xù)這個療程。,,ATD治療期間應(yīng)密切觀察指標(biāo),每周一次白細(xì)胞總數(shù)及分類計數(shù)WBC+DC (咽痛、發(fā)熱隨時查) 初發(fā)病人用藥后2~3月、復(fù)發(fā)病人用藥后2~3周易WBC減少(粒細(xì)胞減少) 以后可酌減次數(shù)（2~4周）每1~2周查一次肝功 約3周時轉(zhuǎn)氨酶易升高以后可酌減次數(shù)（2~4周）每1個月查一次甲功（必要時2周查一次）,,ATD治療的主要不良反應(yīng),1、白細(xì)胞/粒細(xì)胞

18、減少癥2、肝損3、血管炎,白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少（neutropenia) <2.0×109/L 輕度 2.0-1.0×109/L 中度 0.5-1.0×109/L粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis) 重度

19、<0.5×109/L,,發(fā)生率：巴西報告389例中4例,國產(chǎn)他巴唑3-6%,賽治0.3%,PTU0.6%潛伏期：23-60天Cooper等復(fù)習(xí)文獻中，50例粒缺 平均發(fā)生在1.6±1月 只有2例在 第4個月突然發(fā)生，無法預(yù)測，這段危險期，即使定期檢測 血象也不能及時識別。告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。劑量依賴性，

20、>40mg/d 較<40mg/d,發(fā)生率增加8.6倍。,粒細(xì)胞缺乏癥,,1.白細(xì)胞減少通常情況下不需停藥，減少MMI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。2.治療前粒細(xì)胞的減少，因Graves甲亢本身皆可以引起粒細(xì)胞減少。此類情況使用ATD后，粒細(xì)胞不但不會減少，反而會逐漸升高。3.為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。如WBC<4000加用升白藥，<3000或中性<1500需停藥觀察。,

21、治療(一),,治療(二),1.停藥(PTU,MMI)2.抗感染3.細(xì)胞集落因子4.丙球5.地米6.對癥,粒細(xì)胞缺乏,,ATD致肝損害的臨床表現(xiàn),亞臨床肝損害 無癥狀，ATL在正常上限3倍以內(nèi)顯著肝損害 Cooper報道<0.5% 另有報告 PTU 1% PTU以肝細(xì)胞壞死為主 MMI以肝細(xì)胞或/和膽小管淤膽為主用藥后3個月內(nèi)發(fā)生，最早1天，最長1年后,,31,ATD致

22、肝損害的診斷,— 用藥前肝功正常 ，用藥后肝功異常 用藥前肝功異常，用藥后進行性加重 — 排除法:1、臨床及實驗室檢查有肝損害的證據(jù)；2、肝損害在用藥之后發(fā)生；3、無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)；4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；5、無慢性肝病、未服已知的肝損害藥物；6、停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)；,,32,ATD致肝損害的機制,機體異質(zhì)性反應(yīng)，及免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)藥物中毒 P

23、TU活性代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達↑→酶↑,,33,血管炎和狼瘡樣綜合征,絕大部分是接觸PTU之后，幾例藥物誘發(fā)的系統(tǒng)性狼瘡均是使用PTU引起的?？怪行粤＜?xì)胞自身抗體陽性（ANCA） 表現(xiàn)：發(fā)熱、紫癜、淋巴結(jié)腫大、脾大和粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重的 為肺腎血管綜合征最近Gunton綜述了27例抗甲狀腺藥物引起的ANCA相關(guān)的血管炎： PTU：24例 甲亢平：2例 他巴唑：1例體外實驗中：PTU可和骨髓過氧化物

24、酶結(jié)合并改變其結(jié)構(gòu)。,,發(fā)病機理,不清楚,目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶抗原包括:MPO、PR3、HLE、BPI和乳鐵蛋白。與原發(fā)性小血管炎ANCA的產(chǎn)生機制不同，后者多僅識別一種靶抗原。,,診斷要點,1、有服PTU病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降。2、有全身表現(xiàn)3、組織活檢腎小球毛細(xì)血管炎或肺泡毛細(xì)血管炎4、發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識