胃粘膜保護(hù)講座院內(nèi)

1、胃粘膜保護(hù)研究進(jìn)展,內(nèi) 容,胃粘膜保護(hù):認(rèn)識史胃粘膜保護(hù):細(xì)胞與分子機(jī)制胃粘膜保護(hù):藥物作用機(jī)制小結(jié),內(nèi) 容,胃粘膜保護(hù):認(rèn)識史胃粘膜保護(hù):細(xì)胞與分子機(jī)制胃粘膜保護(hù):藥物作用機(jī)制小結(jié),18世紀(jì)法國自然科學(xué)家Reaumur發(fā)現(xiàn)“將胃液注入其他任何體腔如氣道、胸腔、腹腔、關(guān)節(jié)腔都會引起炎癥壞死，唯獨胃液為什么不能消化自身呢？”,“胃液為什么不能消化自身?”,胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004，P3

2、1,1. Werther LJ. The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;67(1):41-532. 胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004，P31,1855年法國實驗生理學(xué)家Bernard提出：“胃壁包繞胃酸，就象瓷器一樣耐腐蝕！”,“胃象瓷器一樣耐腐蝕!”,攻擊-防御因子的平衡是維護(hù)胃健康的基礎(chǔ),1963年Shay和Sun提出:胃粘膜攻擊-防御因子平衡理

3、論,1.胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004,序12.Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68.,1964年Davenport發(fā)現(xiàn)： “胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜內(nèi)擴(kuò)散的屏障作用”1,1975年 美國密歇根州Upjohn藥廠Robert發(fā)現(xiàn)： “前列腺素對胃粘膜有保護(hù)作用，提出細(xì)胞保護(hù)（Cytopro

4、tection）的概念”2,1. Davenport HW. Digestion. 1972;5:1622.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764,“阻H+屏障”和“前列腺素”的發(fā)現(xiàn),全面闡述胃粘膜保護(hù)機(jī)制,1996年Wallace全面闡述胃粘膜屏障： 根據(jù)解剖和功能將胃粘膜的防御修復(fù)分為五個層次,胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,序2,1.粘液－HCO3-

5、屏障2.上皮層屏障3.胃粘膜血流4.免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng)5.修復(fù)重建因子,,胃粘膜防御修復(fù)五個層次,胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,P32,厚度：平均180µm,呈連續(xù)性分布主要成分:保護(hù)作用： 潤滑與機(jī)械保護(hù),阻止細(xì)菌,抗H+反彌散,胃粘液,-,胃腔內(nèi)可溶性粘液與食物相混上皮表面粘液凝膠層粘液細(xì)胞囊泡內(nèi)粘液,防御修復(fù)第一層次:粘液-HCO3-屏障,H++HCO3-,減

6、慢H+擴(kuò)散, 形成PH階差,表層:糖蛋白次層:磷脂,,,,,1胃粘膜病變的病理學(xué)探討，醫(yī)學(xué)論壇（日本）：1992 2 胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004,P33,,,,1.Digestion, 1986,35:182-8 2. 胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004,P35,防御修復(fù)第二層次:上皮屏障,胃上皮細(xì)胞頂膜能抵御高濃度酸 胃上皮細(xì)胞之間緊密連接 胃上皮抗原遞呈,免疫

7、探及并限制潛在有害物質(zhì) 持續(xù)快速更新：人胃上皮細(xì)胞每分鐘脫落50萬個， 2-4日完全更新一次,正常胃粘膜上皮細(xì)胞掃描電鏡觀察,正常胃粘膜上皮層 HE,運(yùn)輸氧、養(yǎng)分、胃腸激素,維持胃粘膜的結(jié)構(gòu)功能與更新促進(jìn)粘液生成和分泌胃粘膜毛細(xì)血管含有“窗孔”結(jié)構(gòu)，攝取壁細(xì)胞產(chǎn)生的HCO3-，運(yùn)輸至上皮細(xì)胞分泌入粘液層如酸或其他損傷因子反流入粘膜，將引起神經(jīng)介導(dǎo)的GMBF升高，對限制損傷促進(jìn)修復(fù)意義重要前列腺素(PGs),一氧化氮(N

8、O),降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)能顯著增加GMBF,防御修復(fù)第三層次:胃粘膜血流,胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保護(hù)機(jī)制中處于基礎(chǔ)地位：,胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,巨噬細(xì)胞/肥大細(xì)胞定居在固有層,作為警戒細(xì)胞感受異體成份,釋放炎性介質(zhì),增加粒細(xì)胞浸潤,形成適當(dāng)炎癥反應(yīng)炎癥是“雙刃劍”，既有防御作用,其產(chǎn)生的 “氧自由基”也有損傷作用,防御修復(fù)第四層次

9、:免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng),1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,Normal Mild Moderate Marked,E

10、GF (Epidermal Growth Factor,表皮生長因子)：單鏈多肽，生理狀態(tài)主要由頜下腺和十二指腸Brunner腺分泌。粘膜損傷時潰瘍區(qū)附近多能干細(xì)胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌大量EGF，在局部與EGF受體結(jié)合，促進(jìn)上皮修復(fù)：,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-132

11、胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床,上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004,防御修復(fù)第五層次:修復(fù)重建因子…1,早期修復(fù):損傷后數(shù)分鐘，EGF促進(jìn)損傷周邊(愈合帶)上皮細(xì)胞移行覆蓋創(chuàng)面。晚期修復(fù):EGF促進(jìn)上皮細(xì)胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促進(jìn)某些低分化細(xì)胞進(jìn)入潰瘍底部肉芽組織形成小管，轉(zhuǎn)化為腺體。,bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,堿性成纖維生長因子）幾乎機(jī)體所有細(xì)胞都有表達(dá)。潰瘍局部成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)

12、皮細(xì)胞能生成并釋放bFGF ，顯著促進(jìn)肉芽組織內(nèi)新生血管生成。,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-132 胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004,防御修復(fù)第五層次:修復(fù)重建因子…2,小分子多肽,帶有三對二硫鍵,呈三葉狀結(jié)構(gòu)；非常穩(wěn)定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗熱；有三種類型,以部位特異性方式在胃腸上皮表面表達(dá)：

13、保護(hù)作用：與粘液凝膠層中糖蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，加強(qiáng)粘液凝膠層是粘膜損傷的快速反應(yīng)肽，在早期修復(fù)階段上調(diào)表達(dá)：愈合帶上皮基側(cè)面受體結(jié)合腔內(nèi)三葉肽,與EGF協(xié)同,促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移修復(fù),其它防御修復(fù)因子:三葉肽,TFF1遍布胃上皮,TFF2遠(yuǎn)端胃上皮和十二指腸腺,TFF3全小腸和大腸上皮,,1 國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊，2001，28（5）：257－632 胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004,P353,

14、,自由基清除系統(tǒng),其他防御修復(fù)因子：巰基-氧自由基清除系統(tǒng),胃粘膜易受腔內(nèi)刺激激發(fā)免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng),胃粘膜富含非蛋白巰基(NPSH)：95%以上為還原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶,白細(xì)胞浸潤,,生成,胃粘膜損傷,,氧自由基,胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004,P36,生物界廣泛存在的一類高度保守性蛋白。正常狀態(tài)下低水平表達(dá)，與蛋白轉(zhuǎn)位、折疊和裝配有關(guān)，稱“分子伴侶”應(yīng)激狀態(tài)

15、下(熱休克、葡萄糖饑餓、病原菌感染等)高表達(dá)，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的胃粘膜細(xì)胞凋亡。,其他防御修復(fù)因子:熱休克蛋白(HSP),HSP70在大鼠應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜組織的表達(dá),,世界華人消化雜志，2002，10（8）：969－71,內(nèi) 容,胃粘膜保護(hù):認(rèn)識史胃粘膜保護(hù):細(xì)胞與分子機(jī)制胃粘膜保護(hù):藥物作用機(jī)制達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑小結(jié),能顯著增強(qiáng)胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)的藥物—胃粘膜保護(hù)劑,胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)是立體、多層次、相互聯(lián)系的網(wǎng)

16、絡(luò)體系能顯著增強(qiáng)胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)的藥物，即胃粘膜保護(hù)劑,胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社：2004,胃粘膜保護(hù)的藥效機(jī)制,覆蓋形成保護(hù)層，隔離損傷因子↑粘液糖蛋白/磷脂↑HCO3-↑上皮細(xì)胞更新速度↑前列腺素,↑血流量↑巰基，↓氧自由基↑EGF及其受體,↑bFGF及其受體,藥物保護(hù)胃粘膜作用機(jī)理含以下環(huán)節(jié),,1中國醫(yī)院用藥評價與分析，2003，3（3）：133－72國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審

17、中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004,胃粘膜保護(hù)劑藥效學(xué)分類,單純胃粘膜保護(hù)劑：前列腺素類衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麥滋林硫糖鋁兼有殺Hp作用:鉍劑兼有抗酸作用:氫氧化鋁兼有抗酸抗膽汁作用:鋁碳酸鎂(達(dá)喜?),國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004,胃粘膜保護(hù)劑藥代動力學(xué),二種作用方式：吸收入血,全身性作用：前列腺素類衍生物替普瑞酮瑞巴派特

18、吉法酯麥滋林不吸收入血,消化道局部作用鉍劑鋁劑:硫糖鋁，鋁碳酸鎂,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004,常用胃粘膜保護(hù)劑－前列腺素類衍生物,代表藥物：米索前列醇(喜克潰)藥動力學(xué)：口服1.5小時后完全吸收，肝腎腸胃組織濃度高，75％隨尿排出藥效學(xué)：增加胃粘液合成與分泌促進(jìn)HCO3－分泌增加胃粘膜血流抑制胃酸分泌不良反應(yīng)：腹瀉，妊娠子宮收縮，孕婦禁用,,1國家食

19、品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,有效成分：萜的衍生物藥動學(xué)：口服吸收后廣泛分布于各組織，以消化道、肝胰、腎組織濃度高，大多以原形經(jīng)呼吸道、腎臟和糞便排出。藥效學(xué)：促進(jìn)胃粘液分泌，粘液糖蛋白及磷脂的合成促進(jìn)前列腺素合成改善胃粘膜血流量不良反應(yīng)：有時有便秘，腹瀉，肝臟GPT升高，膽固醇升高，頭痛等。,常用胃粘

20、膜保護(hù)劑－替普瑞酮,1國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042MIMS,中國藥品手冊年刊，2003,常用胃粘膜保護(hù)劑－瑞巴派特,有效成分：瑞巴派特（膜固斯達(dá)）藥動學(xué)： 口服吸收良好，0.5～4小時血藥濃度達(dá)峰，半衰期2小時，大部分以原藥從尿排出。藥效學(xué)：增加胃粘液量增加前列腺素合成增加胃粘膜血流量清除氧自由基促進(jìn)EGF及其受體表達(dá)不良反應(yīng)： 可有白細(xì)胞減少，肝

21、臟GPT升高，血尿素氮升高，眩暈等。,1國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,有效成分：L-谷氨酰胺是從卷心菜中分離出的氨基酸水溶性奧是來自甘菊花的成分藥動學(xué)： 口服后1～2小時達(dá)最大血藥濃度，肝腎濃度高。藥效學(xué)：促進(jìn)前列腺素合成營養(yǎng)胃粘膜，促進(jìn)細(xì)胞增殖不良反應(yīng)：偶有肝臟GPT升高，顏面潮紅，便秘

22、、腹瀉等。,常用胃粘膜保護(hù)劑－麥滋林,艸,1麥滋林藥品說明書2胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:20043國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004,常用胃粘膜保護(hù)劑－吉法酯,有效成分：金合歡乙酸香葉醇酯藥動學(xué)：口服易吸收，廣泛分布于各組織，胃腸組織濃度較高，經(jīng)肝臟代謝。藥效學(xué)：促進(jìn)前列腺素合成促進(jìn)胃粘膜上皮的再生與修復(fù)不良反應(yīng)：偶見心悸，口干，便

23、秘等,1國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,代表藥物：膠體次枸櫞酸鉍藥動學(xué)：口服后胃腸道吸收極少，絕大部分隨糞便排出藥效學(xué)：與粘液中糖蛋白結(jié)合成形成鉍復(fù)合物，主要覆蓋潰瘍面，形成保護(hù)屏障刺激胃粘液和碳酸氫鹽分泌刺激內(nèi)源性前列腺素釋放改善胃粘膜血流殺滅Hp不良反應(yīng)：口內(nèi)有氨味、舌苔及糞便呈黑色,常用胃粘膜保

24、護(hù)劑－鉍劑,1國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,常用胃粘膜保護(hù)劑－硫糖鋁,有效成分：蔗糖硫酸酯的堿式鋁鹽。 藥動學(xué)：口服后胃腸道吸收極少，絕大部分隨糞便排出藥效學(xué)：在潰瘍或炎癥處覆蓋形成保護(hù)膜促進(jìn)胃粘液和碳酸氫鹽的分泌促進(jìn)前列腺素合成增加胃粘膜血流促進(jìn)生長因子的合成不良反應(yīng)：因含鋁，便秘多見,1國家

25、食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,活性成分: 鋁碳酸鎂, Al2Mg6(OH)16CO3.4H2O劑型：咀嚼片達(dá)喜咀嚼后崩解，活性成分鋁碳酸鎂釋放，形成層狀網(wǎng)絡(luò)晶格結(jié)構(gòu),Talcid Factbook, 2003,達(dá)喜層狀晶格保護(hù)層作為HCO3-的儲池修補(bǔ)粘液－ HCO3-屏障,達(dá)喜:抗

26、酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,1Talcid Factbook, 20032 Miederer SE. World Congress of Gastroenterology, Sydney, 1990,達(dá)喜在胃粘膜局部，上調(diào)防御修復(fù)系統(tǒng),,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,胃腸病學(xué)，1999,4(3):137-9.,,▲比正常對照組P<0.05*比乙醇組P<0.05,大鼠胃粘膜氨基己糖(µg/mg組織),*,▲,比色

27、法檢測：達(dá)喜上調(diào)胃粘膜氨基己糖含量,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,放免法檢測：達(dá)喜上調(diào)胃粘膜前列腺素水平,無顯著性差異,消炎痛治療前,消炎痛,消炎痛+達(dá)喜,0,10,5,15,20,類風(fēng)濕患者活胃粘膜PGE2含量（μg/g),達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,吲哚美辛組,大鼠胃粘膜血流量(U/mV),第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2000，21（2）：156～8,激光多普勒血流儀檢測: 達(dá)喜顯著提高胃粘膜血

28、流量（GMBF）,吲哚美辛＋達(dá)喜組,P<0.01,**,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,免疫熒光法檢測：達(dá)喜上調(diào)潰瘍組織表皮生長因子EGF及其受體表達(dá),,Tarnawski AS, et al. J Physiol Paris, 2000, 94: 93-98,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,RT/PCR法檢測：達(dá)喜上調(diào)潰瘍組織成纖維生長因子bFGF及其受體表達(dá),bFGF及FGFR-1的mRNA表達(dá)與安慰劑組比值,P<

29、0.01 *,P< 0.01 *,,,安慰劑達(dá)喜,Tarnawski A,et al. Gastroenterology 1996;110(Suppl 4): A276.,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,達(dá)喜增強(qiáng)EGF&bFGF，促進(jìn)粘膜損傷修復(fù),1 Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-132 李兆申,許國銘等.胃粘膜損傷與

30、保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床3 Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,達(dá)喜沉積在上消化道粘膜,層狀網(wǎng)絡(luò)晶格表層吸附胃腔內(nèi)膽汁酸,,1Talcid Factbook, 20032許國銘主編.膽汁反流相關(guān)性疾病.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2002:P93,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,極性低毒性膽酸,次極性中毒性膽酸

31、,非極性高毒性膽酸,達(dá)喜膽酸吸附率,65％,90％,100％,1 膽汁反流相關(guān)性疾病.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,20022 Kurtz W et al. Z Gastroenterol, 1991,29:237-41,達(dá)喜對毒性強(qiáng)的非極性膽酸吸附率達(dá)100%， 避免游離膽酸接觸損傷粘膜,達(dá)喜:抗酸抗膽汁的胃粘膜保護(hù)劑,乙醇粘膜損傷指數(shù)評估:達(dá)喜粘膜保護(hù)優(yōu)于常用胃粘膜保護(hù)劑,王立新，周麗雅,林三仁.北京醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)

32、院消化疾病研究中心,大鼠粘膜損傷指數(shù)(mm),與對照組比較：***P<0.001, **P<0.01,*P<0.05,消炎痛粘膜損傷指數(shù)評估:達(dá)喜粘膜保護(hù)優(yōu)于常用胃粘膜保護(hù)劑,王立新，周麗雅,林三仁.北京醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院消化疾病研究中心,小 結(jié),“攻擊—防御”因子平衡是維護(hù)胃健康的基礎(chǔ)胃防御修復(fù)系統(tǒng)按解剖與功能分五個層次，是一個立體的，相互聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)體系能顯著增強(qiáng)胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)的藥物稱胃粘膜保護(hù)劑