藥物促排卵及并發(fā)癥分解

1、,藥物促排卵及并發(fā)癥,市一寶山分院婦產(chǎn)科鐘麗麗,,,提綱,,,,激素調(diào)節(jié)伴隨著卵泡發(fā)育的始終下丘腦 促性腺激素釋放激素 (Gonadotropin Releasing Hormone，GnRH)垂體 促性腺激素(Gonadotropin) ?促卵泡激素 (Follicle Stimulating Hormane，F(xiàn)SH ) ?黃體生成激素 (Luteining Hormane，LH)

2、 ?催乳素(prolactin,PRL),,,卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控,,分泌部位：下丘腦中央隆突弓狀核GnRH 神經(jīng)細(xì)胞分泌特點(diǎn)：脈沖式分泌 60-120’一次脈沖 GnRH對(duì)垂體的作用 促進(jìn)腦垂體前葉促性腺激素細(xì)胞合成和釋放促性腺激素 促進(jìn)腦垂體前葉促性腺激素細(xì)胞GnRH受體的產(chǎn)生,,,GnRH,,,FSH Follicle stimulating hormone 促卵泡素LH Luteiniz

3、ing Hormone 黃體生成激素分泌部位：垂體前葉的嗜堿性細(xì)胞分泌特點(diǎn)： 脈沖式 周期性分泌作用 ：促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，排卵和黃體形成,,,FSH LH,,與垂體的解剖聯(lián)系 垂體門(mén)脈系統(tǒng) 下丘腦中央隆突 （第一微血管叢） 垂 GnRH 體 柄 垂體前葉細(xì)

4、胞周圍 第二微血管叢,,,下丘腦-垂體解剖聯(lián)系,,,神經(jīng)遞質(zhì) 環(huán)境去甲腎上腺 +多巴胺 -五羥色胺 -內(nèi)啡肽 - 垂體促性腺激素 反饋調(diào)節(jié) 卵巢激素 影響脈沖頻率及幅度,,,GnRH分泌的調(diào)節(jié)因素,,,,,,卵泡由卵母細(xì)胞和卵泡細(xì)胞組成,,,卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育,

5、,卵泡發(fā)育,,,,,,,成熟卵泡,,,,,,卵泡從進(jìn)入生長(zhǎng)期(竇前卵泡)到排卵需85天,募集: 一個(gè)卵泡進(jìn)入到生長(zhǎng)階段 65天選擇: 此階段有5-26個(gè)2mm直徑的卵泡被選擇優(yōu)勢(shì)化:對(duì)Gn反應(yīng)閾值最低的一個(gè)卵泡被選中 成優(yōu)勢(shì)卵泡成熟: 2mm直徑的卵泡生長(zhǎng)發(fā)育長(zhǎng)到20mm,,,一個(gè)周期 28-30 天四個(gè)階段 卵泡期 排卵期

6、 黃體期 黃體-卵泡過(guò)渡期（黃體退化期）,,,卵巢周期性變化,,,卵泡期 （follicle phase）特點(diǎn) 10-14天 一個(gè)卵泡發(fā)育成熟分期 始基卵泡 竇前卵泡 竇腔卵泡 排卵前卵泡變化 組織形態(tài)學(xué) 受體和酶系 雌激素的合成,,,卵巢周期性變化,,,,,,（1）組織

7、形態(tài)學(xué)變化卵母細(xì)胞發(fā)育和透明帶形成顆粒細(xì)胞增殖（單層 復(fù)層）及卵泡腔形成卵泡內(nèi)膜，外膜形成；內(nèi)膜血管生成顆粒細(xì)胞與卵泡內(nèi)膜間基底膜的形成卵泡腔形成,,,卵泡期變化,,,,（2）卵泡膜細(xì)胞的受體和酶系 卵泡膜含LH受體（較恒定） 合成雄激素的酶系形成，活性 （依賴 于LH的作用） （P450scc, P45017α,3β羥甾脫氫酶）,,,卵泡期變化,,,（3）顆粒細(xì)胞受體顆粒細(xì)胞（GC）是FSH

8、作用的特異靶細(xì)胞受體變化 FSH 受體 （每一個(gè)顆粒細(xì)胞）呈幾何級(jí) 數(shù)，增加了GC 對(duì)FSH 的反應(yīng)性 LH受體形成和增加(GC對(duì)LH的反應(yīng)系統(tǒng) 形成）,,,卵泡期變化,,,（4）顆粒細(xì)胞酶系芳香化酶 (合成雌激素的關(guān)鍵酶)膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scc) (合成孕酮的限速酶),,,卵泡期變化,,,（5）合成雌二醇(E2)及雌酮兩

9、種促性腺激素,作用于兩種卵泡細(xì)胞協(xié)同產(chǎn)生雌激素E2合成量隨卵泡發(fā)育的成熟而遞增,排卵前達(dá)高峰(200pg /ml),,,卵泡期變化,,排卵期變化（1） （ovulation phase）,排卵前卵泡 外觀形態(tài),,,,排卵期變化（2） 排卵前卵泡 ?,成熟卵泡產(chǎn)生雌激素在排卵前24—36h達(dá)峰值

10、 （正反饋） 垂體釋放大量LH（LH排卵峰） FSH排卵峰顆粒細(xì)胞黃素化，產(chǎn)生少量孕酮 （排卵前血P 有一個(gè)小峰）,,,,,,,,,,,,排卵期變化（3） 排卵活動(dòng)?,LH、FSH排卵峰的作用刺激卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂，（第一次減數(shù)分裂）P 蛋白水解酶活性 蛋白水解酶與前列腺

11、素協(xié)同起到 消化卵泡壁的作用,,,,,,,黃體期（1） (luteal phase) 血體,卵泡排卵后，卵泡腔被血液充盈形成血體,,,,黃體期（2） 黃體形成,顆粒細(xì)胞（LH受體） 卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞（LH受體） LH排卵峰 黃素化（形態(tài)學(xué)）

12、 LH低脈沖分泌 分泌孕酮、雌二醇（誘導(dǎo) 激活孕酮合成的限速酶） 排卵后P迅速增加，LH峰后第8天達(dá)高峰，該期卵泡生長(zhǎng)受抑制,,,,,,,,,,,,黃體期（3） 黃體萎縮,發(fā)生在排卵后第11天后 P 溶黃體激素 雌二醇（前列腺素

13、） 局部因子,,,,,,卵巢周期（4） 黃體－卵泡遷移期,（從黃體萎縮到優(yōu)勢(shì)卵泡形成的過(guò)渡期）黃體萎縮導(dǎo)致E2和PE2和P對(duì)垂體FSH的抑制作用解除下丘腦GnRH脈沖分泌 垂體分泌FSH ,

14、 LH 啟動(dòng)新的一批卵泡生長(zhǎng)（卵泡募集） （新的卵巢周期開(kāi)始）,,,,,,,,,卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié)? 卵泡期,卵泡發(fā)育 E2分泌 負(fù)反饋 抑制垂體FSH分泌 循環(huán)中FSH 抑制垂體LH分泌 循環(huán)中LH緩慢上升 正

15、反饋 促進(jìn)垂體FSH和LH合成和儲(chǔ)存 （促進(jìn)垂體促性腺激素細(xì)胞膜上GnRH受體）,,,,,,,,,卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié)? 排卵期,排卵前卵泡（成熟卵泡） E2分泌

16、 （>200pg/ml） 正反饋 促使垂體釋放LH..FSH 形成排卵前的LH峰 P 卵泡排卵,,,,,,,,,,,,

17、,,+,卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié) 黃體期,,,,黃體形成 孕酮分泌逐漸增加。 排卵后6--7天達(dá)峰值,負(fù)反饋 抑制垂體FSH、LH的合成和分泌 循環(huán)中LH ,FSH 未

18、排卵的卵泡閉鎖,,,,,,,,,卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié) 黃體萎縮,,,,孕酮分泌下降 經(jīng)前2--3天下降至（月經(jīng)第23天開(kāi)始） 卵泡期水平,對(duì)中樞的負(fù)反饋抑制 負(fù)反饋抑制解除

19、 FSH ，LH

20、 促使新的一批卵泡發(fā)育 （卵泡募集）,,,,,,,,,,,,,,,,,排卵障礙,定義: 又稱不排卵,是構(gòu)成不孕的主要原因之一發(fā)生率:導(dǎo)致不孕近年有上升趨勢(shì), 占女性不孕的25%-30% 持續(xù)性不排卵有15%-25% 稀發(fā)性不排卵占用%-10% 黃素化卵泡不破裂綜合癥為3.5%-29%,,,,,排卵障礙的原因,

21、1.H-P-O軸病理障礙: 下丘腦功能障礙占38% 垂體疾病占17% 卵巢功能障礙占大約45%2.軸外其他內(nèi)分泌腺疾病因素3.排卵障礙原因不同,處理的原則也不同,,,,,排卵障礙的診斷,1.BBT 2.陰道脫落細(xì)胞 3.宮頸黏液4.子宮內(nèi)膜檢查5.血性激素測(cè)定 LH FSH值測(cè)定 FSH LH過(guò)低提示丘腦-垂體功能障礙,二者都高提示卵巢功能障礙,LH高,FSH正常時(shí)高度懷疑PCOS,P

22、RL>25ug/ml提示高泌乳血癥6.排卵試紙自我監(jiān)測(cè)7.超聲卵泡監(jiān)測(cè) 8.腹腔鏡,,,,,排卵障礙的治療,誘導(dǎo)排卵:目的就是誘導(dǎo)至少一個(gè)卵泡發(fā)育超排卵(控制超排卵):目的就是增加卵泡數(shù)目方法:使用外源性促性腺激素:HMG 增加內(nèi)源性FSH:克羅米酚(CC) 藥物和方法很多,療效不一,,,,,促卵泡發(fā)育及排卵藥物,雌激素孕激素抗雌激素:CC芳香化酶抑制劑:來(lái)曲唑促性

23、腺激素:FSH HMG HCG促性腺激素釋放激素:GnRH,GnRH-A中藥,,,,克羅米芬 （ClomipheneCitrate,CC）,作用機(jī)制 該藥具有弱雌激素作用和抗雌激素作用作用部位 主要在下丘腦： CC與E2與丘腦細(xì)胞漿內(nèi)的E2-R結(jié)合形成受體復(fù)合物，促進(jìn)GnRH、FSH、LH分泌，刺激卵泡發(fā)育。 直接作用于卵巢： 增加雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化影響卵泡的發(fā)育。,,,,,

24、CC適應(yīng)證,,,,有內(nèi)源性雌激素活動(dòng)的排卵障礙： I度閉經(jīng) 功能性子宮出血 無(wú)排卵周期 稀發(fā)排卵 黃體功能不全H-P-O軸解剖的完整性及健全的正負(fù)反饋機(jī)制,CC用藥,,,,1.常規(guī)方案：D5 CC 50mg/d*5->100mg/d->150mg/d*6個(gè)周期 D5 CC 25mg/d*5（PCOS）2.強(qiáng)化方案：適用于劑量遞增至200mg/d仍無(wú)效者，兩種方案： (1

25、) 250mg/d*8天，酌情加用HCG (2)起始劑量50mg/d，每5日遞增劑量，25天一療程，最后五天劑量為250mg/d，有奏效并妊娠的報(bào)道。3.連續(xù)法：CC50-200mg/d*10-15天，臨床效果不佳。,,調(diào)整CC劑量,,,,服藥后FSH分泌不足者，卵巢可無(wú)反應(yīng)或雖有雌激素上升，但卵泡發(fā)育不良，未能成熟及夭折或黃體功能不健。此時(shí)可考慮遞增劑量，每療程遞增50mg/d，最高劑量為200mg/d。,,CC失敗,,,,

26、停藥后20天未排卵者臨床類型1.卵泡發(fā)育未能啟動(dòng)或發(fā)育不良2.卵泡發(fā)育但LH排卵峰缺如而閉鎖3.LUF（具重演性）,,來(lái)曲唑(Letrozole),,,,第三代口服的選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑 阻斷芳香化酶活性,降低雌激素合成,解除雌激素對(duì)垂體的負(fù)反饋,刺激FSH分泌增多,誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育與排卵 不減少雌激素受體數(shù)量,也不對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生副作用,,來(lái)曲唑用法,,,,D3-D5 2.5mgqd*5天 D3-D5

27、2.5mgqd*5天+FSH/HMG,促性腺激素(Gn)制劑,,,,人絕經(jīng)期促性腺激素 (human menopausal gonadotropin,HMG) 規(guī)格:75IU,150IU,(FSH:LH=1:1) 純化的FSH制劑(metrodin) FSH 75IU LH<1IU 重組人FSH制劑(Gonal-f) 人絨毛膜促性腺激素 (huma

28、n chorionic gonadotropin,HCG) 規(guī)格:500,1000,2000,5000IU/支,,HCG的應(yīng)用,,,,1.誘發(fā)排卵:正反饋缺陷或LH峰性分泌不足 2.卵泡未破裂黃素化 3.健黃體 4.保胎作用,,HCG誘發(fā)排卵的劑量,,,,當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)成熟時(shí),按卵巢大小決定HCG的劑量 卵巢直徑:≤4cm HCG 10000IU 4.1-5.0cm

29、 HCG 5000IU 5.0-6.0cmm HCG 2000IU >6.0cm 放棄HCG,,HMG+HCG適應(yīng)證,,,,1.CC無(wú)效的I度閉經(jīng) 2.II度閉經(jīng) 3.用CC排卵但不妊娠的病例 4.BBT不上升即使有排卵,應(yīng)用HMG可增加妊娠率 5.人工受精,配子移植,體外受精時(shí)超促排卵治療,,HMG+HCG治療程序,,,,1. 月經(jīng)或撤退性出

30、血的第五天 HMG75IU-150IU/d肌注.超聲波監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育狀態(tài).卵泡大約每日增加2mm,卵泡達(dá)18mm-20mm時(shí),肌注HCG5000IU-10000IU. 2. 通常在注藥后36-48小時(shí)排卵 3.于HCG給藥當(dāng)日或次日指導(dǎo)性生活或人工受精,,GnRH藥理作用,,,,GnRH藥理作用隨劑量和給藥方式不同,對(duì)垂體可有先興奮后抑制的雙向作用小劑量.間歇60分鐘以上給藥對(duì)垂體均為興奮作用,稱GnRH的升調(diào)節(jié)作用.用于

31、促卵泡發(fā)育和誘發(fā)LH峰促排卵大劑量長(zhǎng)期持續(xù)給藥,造成垂體促性腺激素和GnRH-R的耗竭以及再合成的抑制,為降調(diào)節(jié)作用.,,GnRH-A的藥理作用,,,,GnRH-A是一種GnRH的九肽誘導(dǎo)體,其半衰期長(zhǎng)(約80分鐘),與受體結(jié)合率也明顯增強(qiáng),其活性也比GnRH大100倍. 適應(yīng)癥: 1.1984年開(kāi)始被用于IVF-ET的超促排卵治療 2.子宮內(nèi)膜異位癥 3.子宮肌瘤 4.性早熟

32、 5.前列腺癌,,,,促排卵藥物的并發(fā)癥,,,,多胎妊娠 OHSS 卵巢腫瘤,,卵巢過(guò)度刺激綜合癥(OHSS)(OvarianHyperstimulationSyndrome),,,,定義: 是促排卵過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥,由于毛細(xì)血管透性增加,而引起血液濃縮血容量減少,少尿,腹水,胸水,電解質(zhì)紊亂,高凝狀態(tài),肝功能損害,血栓形成,成人呼吸窘迫綜

33、合癥,甚至死亡.,,OHSS可能的發(fā)病原因,,,,1.卵巢對(duì)促性腺激素反應(yīng)過(guò)度,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使腎素,血管緊張素I II III及其他轉(zhuǎn)化酶活性增強(qiáng) 2.前列腺素分泌增加 3.促卵泡造成過(guò)多卵泡發(fā)育,雌激素水平過(guò)高 4.淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng),產(chǎn)生IL等細(xì)胞因子增多,組安,5-羥色安分泌增加導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加,,OHSS的臨床表現(xiàn)及分度,,,,根據(jù)臨床表現(xiàn)輔助檢查可分輕,中,重三度： 輕度:

34、 E2水平達(dá)150pg/ml以上,B超卵巢直徑>5cm,雙側(cè)卵巢卵泡數(shù)>10個(gè),可伴輕度腹脹,有的出現(xiàn)惡心,嘔吐,腹瀉等消化道癥狀。,,OHSS的臨床表現(xiàn)及分度,,,,中度： E2水平達(dá)3000pg/ml以上； B超檢查卵巢增大，直徑6-12cm; 出現(xiàn)腹水，總量不超過(guò)1500ml，自覺(jué)腹脹、腹痛,,OHSS的臨床表現(xiàn)及分度,,,,重度： 1、卵巢直徑>12cm 2、在中度的基礎(chǔ)上腹

35、水增加，出現(xiàn)胸水，或出 現(xiàn)血液濃縮，電解質(zhì)紊亂，高凝狀態(tài) 3、肝腎功能損害等,,OHSS的治療,,,,輕、中度OHSS：可嚴(yán)密隨訪，必要時(shí)對(duì)癥治療 重度OHSS： 需住院治療 ·臥床休息，密切觀察 ·防止液體向血管外滲漏：強(qiáng)的松、消炎痛 ·擴(kuò)容、保持膠體滲透壓，防止液體滲出：低分子右旋糖、白蛋白、血漿、全血 ·在擴(kuò)容的基礎(chǔ)上可以使用甘露醇、速尿利尿

36、，保持每天尿量在500ml以上 ·適當(dāng)抽水：平均為3600ml/次，可反復(fù)放腹水。 ·實(shí)驗(yàn)室檢查提示高凝狀態(tài)者應(yīng)進(jìn)行肝素抗凝治療 ·對(duì)已妊娠且OHSS病情嚴(yán)重難以控制者應(yīng)終止妊娠，流產(chǎn)后癥狀會(huì)迅速好轉(zhuǎn) ·懷疑為卵巢扭轉(zhuǎn)者應(yīng)盡快探查，不一定影響妊娠結(jié)局,,,,相關(guān)的名詞概念,控制性超促排卵(COH) controlled ovarian hyperstimulation體外受