藥物制劑技術(shù)于廣華模塊三無菌制劑專題二輸液劑的制劑技術(shù)

1、1,,,2,,模塊三　無菌制劑,3,模塊三 無菌制劑,專題一 注射劑制劑技術(shù),專題二 輸液劑制劑技術(shù),專題三 注射用無菌粉末,專題四 眼用液體制劑技術(shù),4,教學(xué)目標(biāo)掌握輸液的種類、質(zhì)量要求；掌握輸液劑的生產(chǎn)工藝流程。 學(xué)會輸液容器的處理；學(xué)會輸液的配制、濾過、灌封、滅菌檢漏與包裝；能找出產(chǎn)品不合格的原因。學(xué)會輸液中可見異物與微粒檢查。知道輸液生產(chǎn)、使用過程中，容易出現(xiàn)的問題及解決方法。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),5,例1　5%、1

2、0%葡萄糖注射液(Glucose Injection)處方：注射用葡萄糖 50g 100g　　　 1%鹽 酸 適量　　　 注射用水加至 1000 ml制法：葡萄糖加煮沸的注射用水，使成50%～60%濃溶液，加鹽酸調(diào)pH值至3.8～4.0，加濃溶液量的0.1%（g/ml）活性炭，混勻，煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至全量，測定pH值及含量合格后，反復(fù)濾至澄明，灌裝封

3、口，115℃、30分鐘熱壓滅菌。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【典型制劑】,6,例2　右旋糖酐注射液(dextran injection)處方：右旋糖酐(中分子) 60g 氯化鈉 9g 注射用水 加至 1000ml制法：注射用水適量加熱至沸，加入右旋糖酐，濃度為12%～15%，攪拌使溶，加入1.5%活性炭，微沸1～2小時(shí)，加壓濾過脫炭，加注射用水稀

4、成6%的溶液，加入氯化鈉攪拌使溶，冷卻至室溫，測定含量和pH值，pH控制在4.4～4.9；加活性炭0.5%，攪拌，加熱至70～80℃，濾過，至藥液澄明后灌裝，112℃、30分鐘滅菌。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【典型制劑】,7,例3　靜脈注射脂肪乳處方：大豆油 150g 大豆磷脂 12g 甘油 25g 注射用水 1000ml制法：

5、適量注射用水，加熱至55℃，加磷脂攪拌分散。甘油用注射用水溶解，0.2µm微孔濾膜濾過后加入。大豆油0.2µm微孔濾膜濾過后加入，攪拌均勻。初乳液用40µm微孔濾膜濾過，高壓乳勻機(jī)兩次乳化。攪拌下加水至足量，調(diào)pH值。經(jīng)10µm濾膜濾過、充N2、灌封。旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器121℃，F(xiàn)0為20min滅菌。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【典型制劑】,4℃～10℃下貯存，不可冰凍,【問題研討】 輸液劑的主要類

6、型有那些？如何保證其質(zhì)量安全？上述典型制劑的制備中需注意那些問題？,8,專題二 輸液劑制劑技術(shù),輸液,分類,電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液,供靜脈滴注用的大體積（除另有規(guī)定外，一般不小于100ml）注射液,如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等。如葡萄糖注射液。果糖、木醇糖等對糖尿病患者也能使用，不致引起血糖升高。多糖類、明膠類、高分子聚合物類等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠

7、、PVP、碳氟代血漿等。藥物的輸液，如替硝唑等輸液。,一、輸液劑概述,9,與注射劑基本一致，對無菌、無熱原及可見異物更應(yīng)特別注意。在保證療效和穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，力求接近血液pH滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象任何異常。有些輸液要求不能有引起過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)，不損害肝、腎等。輸液中不得添加任何抑菌劑，貯存中質(zhì)量穩(wěn)定。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),一、輸液劑概述,輸液的質(zhì)量要求,10,專題二 輸液劑制劑技術(shù),二、輸液的

8、制備,參見附錄一（三）,11,專題二 輸液劑制劑技術(shù),玻璃輸液瓶　 質(zhì)量要求 常用規(guī)格 100、250、500ml 處理 新瓶—水洗和堿洗 舊瓶—不得使用,硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明； 光滑無條紋；無氣泡、無毛口 ；瓶口圓整光滑,二、輸液的制備,（一）輸液容器的處理,12,專題二 輸液劑制劑技術(shù),二、輸液的制備,13,專題二 輸液劑制劑技術(shù),

9、二、輸液的制備,一般有直接水洗、酸洗、堿洗等，最后用微孔濾膜過濾的注射用水洗凈。,14,專題二 輸液劑制劑技術(shù),質(zhì)量要求 處理：常水沖洗，再用注射用水洗,無毒 質(zhì)輕、機(jī)械強(qiáng)度高 耐熱、耐水、耐腐蝕 化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng) 可熱壓滅菌,專題二 輸液劑制劑技術(shù),專題二 輸液劑制劑技術(shù),二、輸液的制備,塑料瓶,15,專題二 輸液劑制劑技術(shù),塑料袋　質(zhì)量要求處理：純化水蕩洗2～3次，灌入約150 ml純化水，塞緊袋口，熱壓滅

10、菌（0.5 kg/cm2）30 min，臨用前將袋內(nèi)水倒掉，濾過的注射用水蕩洗2～3次，甩干后備用。,無毒、質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差、透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定,二、輸液的制備,內(nèi)層為聚乙烯，中層為聚酰胺，外層為聚丙烯。不需加通氣管，減少污染。,16,GXGF30/24塑料瓶大輸液洗灌封生產(chǎn)線,專題二 輸液劑制劑技術(shù),二、輸液的制備,超聲波洗瓶機(jī),17,,,18,專題二 輸液劑制劑技術(shù),質(zhì)量要求 種類：硅橡膠塞、丁腈橡

11、膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等 處理：稀酸、堿洗，水洗，注射用水煮沸30min，置新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。,富于彈性及柔軟性、耐溶不污染藥液化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)、可熱壓滅菌無毒、無溶血性,二、輸液的制備,3．橡膠塞,19,多用濃配法,采用新鮮無熱原的注射用水；清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時(shí)滅菌,專題二 輸液劑制劑技術(shù),通常加入0.01%～0.5%的針用活性炭，吸附熱原、雜質(zhì)和色素

12、，并可作助濾劑。分次吸附較一次吸附好。,（二） 輸液的配制,二、輸液的制備,20,加壓三級濾過裝置,板框式過濾器（或砂濾棒）,,垂熔玻璃濾器,微孔濾膜（孔徑0.65µm或0.8µm）,,預(yù)濾或初濾,精濾,精濾,專題二 輸液劑制劑技術(shù),二、輸液的制備,（三）輸液的濾過,與安瓿劑基本相同一般用陶瓷濾棒、玻璃濾棒、板框式壓濾機(jī)、微孔鈦濾棒或?yàn)V片、預(yù)濾膜預(yù)濾。預(yù)濾時(shí)，濾棒先吸咐一層活性炭，并反復(fù)回濾到濾液澄明合格

13、。濾過過程不隨便中斷，以免沖動濾層。,21,潔凈度B級下局部A級,藥液灌注,,塞橡膠塞,,軋鋁蓋,旋轉(zhuǎn)式灌封機(jī)、自動翻塞機(jī)、自動落蓋軋口機(jī),專題二 輸液劑制劑技術(shù),專題二 輸液劑制劑技術(shù),（四）輸液的灌封,22,,,23,,,24,灌裝生產(chǎn)線：適用于20-500ml玻璃瓶或塑料瓶上瓶、洗瓶、烘干滅菌,專題二 輸液劑制劑技術(shù),二、輸液的制備,塑料瓶大輸液洗灌封生產(chǎn)線,25,（五）輸液的滅菌 配制到滅菌不超過4h

14、輸液瓶裝輸液：115℃、68.6kPa 30min。 塑料袋裝輸液：109℃、45min,專題二 輸液劑制劑技術(shù),專題二 輸液劑制劑技術(shù),滅菌應(yīng)逐漸升溫，一般預(yù)熱20～30分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆作。滅菌后，放出鍋內(nèi)蒸汽，待鍋內(nèi)壓力與大氣相等后，才緩慢(約15分鐘)打開滅菌鍋門，絕對不能帶壓操作。,滅菌條件：大容器F0值大于8分鐘，常用12分鐘。,26,（六）輸液的包裝,ZP-400ST型軟袋（塑瓶）大輸液包裝機(jī),

15、輸液貼包裝機(jī),輸液瓶包裝機(jī),專題二 輸液劑制劑技術(shù),27,1.可見異物與微粒檢查； 2.熱原與無菌檢查； 3.含量測定； 4.pH檢查； 5.滲透壓檢查。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),三、輸液的質(zhì)量檢查,28,三、輸液的質(zhì)量檢查 1．可見異物與微粒檢查 　 松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出 100ml以上靜脈滴注用注射液：可見異物符合規(guī)定后，再進(jìn)行不溶性

16、微粒檢查。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),微粒可以直接或間接地刺激血管內(nèi)壁，造成靜脈炎。,除另有規(guī)定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得超過20粒，含25μm以上的微粒不得過2粒。,29,1．可見異物與微粒檢查 2．熱原及無菌檢查 3．酸堿度、含量測定及滲透壓檢查,三、輸液的質(zhì)量檢查,專題二 輸液劑制劑技術(shù),全自動立式燈檢機(jī),燈檢儀,30,染菌　　熱原反應(yīng)可見異物與不溶性微粒的問題 原因——原輔料質(zhì)量問題

17、 橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題 工藝操作中的問題 醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題,專題二 輸液劑制劑技術(shù),四、輸液中容易出現(xiàn)的問題及解決方法,注射液中微粒：碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、粘土、玻璃屑、細(xì)菌、真菌、真菌芽胞和結(jié)晶體等。,31,解決辦法 嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量；

18、 提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；　合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝猓捎梦⒖诪V膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動化等措施；　使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8μ m孔徑的薄膜）； 　盡量減少生產(chǎn)過程中微生物污染，嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),三、輸液的質(zhì)量檢查,課外查閱研究資料,32,1．查閱資料，分析5%葡萄糖注射液、氯化鈉注射液在生產(chǎn)中易發(fā)生的問題。2．查閱資料，分析右旋糖酐注射液在生產(chǎn)中易發(fā)

19、生的問題。3.分析靜脈脂肪乳注射液中各成份的作用。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【問題解決】,33,例1　5%葡萄糖注射液處方：注射用葡萄糖 50g 1%鹽 酸 適量　　　注射用水加至 1000 m1制法：葡萄糖加沸注射用水，成50%～60%濃溶液，加鹽酸調(diào)pH至3.8～4.0，加濃溶液量的0.1%（g/ml）活性炭，混勻，煮沸約15min，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至全量，測定pH值及含量合格后，

20、濾至澄明灌封，115℃30min熱壓滅菌。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【問題解決】,34,原料用針用葡萄糖，用前檢查包裝，防止污染。葡萄糖原料雜質(zhì)。濃配法，加鹽酸中和膠粒上的電荷，加熱煮沸使原料中糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚，活性炭吸附濾過除去。顏色變黃和pH下降。葡萄糖在酸性中，脫水形成5-羥甲基呋喃甲醛，分解為乙酰丙酸和蟻酸，形成有色的5-羥甲基呋喃甲醛聚合物。所以滅菌后pH下降。如產(chǎn)生云霧狀或絮狀沉淀，不得使用。,專題二 輸液劑制

21、劑技術(shù),【問題解決】,例1　5%葡萄糖注射液,提示：,調(diào)節(jié)溶液pH在3.8～4.0。CP規(guī)定3.2~5.5 ，嚴(yán)格控制滅菌溫度與時(shí)間，滅菌后立即降溫。,35,例2　氯化鈉注射液處方：氯化鈉0.9 活性炭 適量 注射用水 100ml制法：氯化鈉加注射用水配成 20%~30%濃溶液，加針用活性炭，煮沸20~30分鐘，過濾，濾液加注射用水至100ml，測pH，必要時(shí)用0,1m

22、ol/LNaOH或稀鹽酸調(diào)至pH5.5~6.5，精濾，灌封， 115℃30min熱壓滅菌。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【問題解決】,36,玻璃表面硅酸鹽在氯化鈉溶液侵蝕下脫落、水解成不溶性偏硅酸沉淀，產(chǎn)生微粒。CP規(guī)定本品pH4.5~7.0，中間品控制pH5.5~6.5。用稀鹽酸洗瓶，除去玻璃表面硅酸鹽。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【問題解決】,例2　氯化鈉注射液,提示：,37,例3　右旋糖酐注射液(dextran injectio

23、n)處方：右旋糖酐(中分子) 60g 氯化鈉 9g 注射用水 加至 1000ml制法 ：注射用水加熱至沸，加右旋糖酐，濃度12%～15%，攪拌使溶，加1.5%活性炭，微沸1～2h，濾過脫炭，注射用水稀釋成6%溶液，加氯化鈉，攪拌使溶，冷至室溫，取樣測定含量和pH，pH在4.4～4.9；加活性炭0.5%，攪拌，加熱至70℃～80℃，濾過，至

24、藥液澄明灌裝，112℃30min滅菌。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【問題解決】,38,右旋糖酐經(jīng)蔗糖發(fā)酵后生成的葡萄糖聚合物 ，易有熱原，故活性炭用量較大。本品黏度高，需在較高溫度下濾過。本品滅菌一次，分子量下降3000～5000，受熱時(shí)間不能過長，以免產(chǎn)品變黃。貯存中易析出片狀結(jié)晶，主要與貯存溫度和分子量有關(guān)。,專題二 輸液劑制劑技術(shù),【問題解決】,例3　右旋糖酐注射液,提示：,39,處方： 精制大豆油 150g