食管癌二、三線治療

1、席栗替尼治療晚期惡性實(shí)體腫瘤開放、劑量遞增的I期臨床研究,,1,,數(shù)據(jù)截止日期：2017年02月07日,2,研究藥物基本情況,中文通用名稱：席栗替尼英文通用名稱：Theliatinib注冊分類：化學(xué)藥1.1類作用機(jī)制：席栗替尼是一個全新結(jié)構(gòu)、喹唑啉類小分子EGFR抑制劑，主要作用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR TKI),激酶選擇性高。席栗替尼在分子水平抑制EGFR激酶的活性、在細(xì)胞水平上抑制EGFR激酶的磷酸化，從而抑制E

2、GFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。藥物規(guī)格：膠囊劑，100mg/粒給藥方式：餐后口服給藥，300mg/天或400mg/天，每天一次藥物儲存：遮光，密封，常溫（10-30℃之間）條件下貯藏,3,研究藥物基本情況,對照藥或安慰劑情況： 本試驗(yàn)無對照藥或安慰劑研究藥物為和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司委托北京以嶺生物工程技術(shù)有限公司生產(chǎn)、包裝，和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)和質(zhì)量控制。是否贈藥： 是,4,

3、研究目的分組情況入組標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)研究流程給藥周期、隨訪次數(shù)和年限,方案的介紹 (V5.0,版本日期:2017-5-31),5,研究目的,,主要目的：確定晚期惡性實(shí)體腫瘤受試者對席栗替尼的最大耐受劑量（MTD）或II期臨床推薦劑量（RPTD）的耐受性和安全性。次要目的：劑量遞增階段-考察席栗替尼單次給藥以及連續(xù)給藥在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征；-評價席栗替尼兩個代謝產(chǎn)物【代謝產(chǎn)物HM5017311（M2）和HM5017310

4、（M6）】在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)（PK）特點(diǎn)；研究擴(kuò)展階段-評估席栗替尼對EGFR蛋白高表達(dá)或基因擴(kuò)增陽性的食道癌受試者的初步抗腫瘤活性；-評估席栗替尼對EGFR蛋白高表達(dá)或基因擴(kuò)增陽性的食道癌受試者的安全性；-評估席栗替尼在EGFR蛋白高表達(dá)或基因擴(kuò)增陽性的食道癌受試者的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學(xué)特點(diǎn)。探索性目的：-在研究擴(kuò)展階段探索腫瘤組織中的中EGFR通路相關(guān)蛋白表達(dá)及基因突變情況與席栗替尼應(yīng)答、安全性的相關(guān)性及可能

5、的耐藥機(jī)制；-探索藥物暴露量-藥效的關(guān)系。,6,研究設(shè)計,研究擴(kuò)展階段背景及設(shè)計根據(jù)對劑量爬坡階段的藥代動力學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）分析，300mg/天劑量組的人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平已經(jīng)高于體外研究時抑制EGFR蛋白磷酸化水平及動物食道癌種植模型中抑制腫瘤增長達(dá)到腫瘤生長抑制（TGI）90%所需的血藥濃度水平；同時鑒于在300mg/天劑量組未發(fā)生≥3級不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢查異常；且在>300mg/天劑量組出現(xiàn)了客觀緩解的患者，申

6、辦方與研究者決定同時選擇300mg/天及400mg/天為研究擴(kuò)展階段的推薦劑量，在選擇性食道癌患者中進(jìn)一步探索療效，安全性及藥代動力學(xué)特征。預(yù)計入組24-72例目標(biāo)人群：EGFR陽性的食道癌患者； 晚期一線/二線化療或同步放化療失敗/不能耐受、或輔助化 療/輔助同步放化療治療進(jìn)行中/完成6個月內(nèi)疾病進(jìn)展；觀察席栗替尼的安全性，藥代動力學(xué)特征及初步療效,使用Simon Optimal 二階段設(shè)計進(jìn)行樣本量的計算無

7、效假設(shè)：客觀緩解率（ORR）≤ 8% 時備擇假設(shè)定義為ORR ≥ 25% 研究擴(kuò)展的第一階段需入組12個受試者，如果僅有≤1個受試者出現(xiàn)確認(rèn)的客觀緩解，拒絕備擇假設(shè)，如果在其他療效指標(biāo)未見顯著獲益，認(rèn)為席栗替尼治療無效，則研究終止；如果≥ 2個受試者出現(xiàn)客觀緩解，那么樣本量將擴(kuò)大至36個受試者；在第二階段研究結(jié)束時，如果有≥ 6個受試者出現(xiàn)確認(rèn)的腫瘤客觀緩解，則拒絕無效假設(shè)（顯著性水平為單側(cè)0.05，檢驗(yàn)效能為80%）故兩個劑量

8、組共需入組24-72例受試者。,研究設(shè)計,樣本量-擴(kuò)展階段,8,入組標(biāo)準(zhǔn)（1-3）,對本研究已充分了解并自愿簽署知情同意書；經(jīng)組織病理學(xué)確診為惡性實(shí)體腫瘤：a.劑量遞增階段≤300mg/天劑量組對病理類型無特殊要求；b.劑量遞增階段>300mg/天劑量組病理類型需為食道癌，頭頸部鱗癌及非小細(xì)胞肺癌；c.研究擴(kuò)展階段需為食道癌；標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無法采用標(biāo)準(zhǔn)治療的未控、復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體腫瘤受試者（無論既往手術(shù)情況如何）

9、；注：研究擴(kuò)展期的食道癌需既往的系統(tǒng)性化療方案≤2個且同步放化療方案≤1個；研究擴(kuò)展階段需有可測量病灶（根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）；,9,入組標(biāo)準(zhǔn)（4-7）,4.表皮生長因子受體(EGFR)基因和/或蛋白表達(dá)狀態(tài)：a.劑量遞增階段≤300 mg/天劑量組，對EGFR基因和/或蛋白表達(dá)狀態(tài)無檢測要求；b.劑量遞增階段?300 mg/天劑量組，須經(jīng)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室進(jìn)行EGFR IHC檢測，且EGFR的H-score≥250或≥75%的

10、腫瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度為3+；c.研究擴(kuò)展階段，須經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測腫瘤組織的EGFR表達(dá)，且EGFR陽性（EGFR蛋白高表達(dá)或EGFR基因擴(kuò)增）的食管癌；5.年齡在18-75歲；6.體力狀況評分（ECOG評分）在入組前7天內(nèi)≤ 2（0-2）； 注：研究擴(kuò)展階段，ECOG評分為0-1；7.預(yù)期生存超過3個月。,10,排除標(biāo)準(zhǔn) （1-6）,入組前1周之內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）< 1.5×109/L

11、，或血小板< 75×109/L，或血紅蛋白< 9g/dL；血清總膽紅素≥正常值的1.5倍以上；無肝轉(zhuǎn)移情況時的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天門冬胺酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥正常值參考范圍上限的1.5倍；肝轉(zhuǎn)移情況時 ALT或 AST ≥正常值參考范圍上限的3倍；血清肌酐高于正常值參考范圍上限或血清肌酐清除率低于60mL/min；無論是否使用抗高血壓藥物，收縮壓≥150 mmHg或舒張壓≥100 mmHg；血清鉀（無論是

12、否補(bǔ)充鉀劑）、血清鈣（離子型或白蛋白結(jié)合型校正后）或鎂超出正常范圍（無論補(bǔ)充與否）；研究的劑量擴(kuò)增階段，不適用此條 過去3周內(nèi)曾進(jìn)行過系統(tǒng)的抗腫瘤治療或者放療、免疫治療、生物或者激素治療、臨床試驗(yàn)藥物治療；入組前1周內(nèi)有抗腫瘤作用的中藥治療以及臨床試驗(yàn)藥物治療；下列疾病的治療除外：前列腺癌內(nèi)分泌治療如性腺激素釋放激素（GnRH）類似物或者拮抗劑；激素替代治療或者口服避孕藥；在首次接受席栗替尼治療前2周內(nèi)骨轉(zhuǎn)移的姑息放療,11,

13、排除標(biāo)準(zhǔn) （7-14）,在首次接受席栗替尼治療前7天內(nèi)使用過EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的受試者；接受過EGFR單抗或EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療的受試者治療的患者；(劑量遞增階段不適用此條)既往抗癌治療的毒性反應(yīng)尚未恢復(fù)（定義為未恢復(fù)到1級水平，脫發(fā)除外）或尚未從之前的手術(shù)中完全恢復(fù)；受試者出現(xiàn)進(jìn)展性癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的轉(zhuǎn)移；明顯吞咽困難或者已知藥物吸收障礙的受試者；臨床上有未控制的活動性感染如急性肺炎、乙肝活動期

14、等；部分凝血酶原時間（APTT）或凝血酶原時間（PT）高于正常值上限的1.5倍；INR>1.5（接受華法林抗凝治療INR在2-3的受試者除外）；眼表疾病或者干眼綜合癥病史；,12,排除標(biāo)準(zhǔn) （15-21）,伴有明顯癥狀和體征的皮膚疾患；嚴(yán)重心血管疾患包括II-III度房室傳導(dǎo)阻滯、6個月內(nèi)急性心肌梗死、嚴(yán)重心絞痛或者冠脈搭橋術(shù)等；遺傳性長QT間期綜合癥或QTc間期>450ms；間質(zhì)性肺疾?。蝗焉锘虿溉槠谂曰蛘哂?/p>

15、妊娠可能的女性用藥前妊娠檢測陽性；研究者認(rèn)為受試者存在任何臨床或?qū)嶒?yàn)室異常而不適宜參加本臨床研究；存在嚴(yán)重的心理或精神異常，估計受試者參加本臨床研究的依從性不足；,13,研究設(shè)計流程-研究擴(kuò)展階段,預(yù)篩選期（EGFR基因狀態(tài)）,EGFR陽性的食管癌,*除外因疾病進(jìn)展而治療結(jié)束，末次給藥后30天內(nèi)或開始新的抗腫瘤治療之前（以先發(fā)生的為準(zhǔn)）應(yīng)進(jìn)行腫瘤評估；上述時間前14天內(nèi)進(jìn)行過腫瘤評估的可豁免。,14,給藥周期,研究擴(kuò)展階段為連續(xù)給藥