csco原發(fā)性肺癌診療指南v2016

1、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 2016.V1,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì),指導(dǎo)原則 特色,,,,,,,基于地區(qū)發(fā)展不平衡的指南Resource stratified guidelines基于資源可及性的指南?能否應(yīng)用到基于腫瘤治療價(jià)值的指南英國(guó)NICE modelASCO和ESMO的Value,指導(dǎo)原則 特點(diǎn),,,基本策略必須做到的最低要求 —— 縣級(jí)及縣級(jí)以上醫(yī)院能做 也應(yīng)該

2、做到的最基本要求,,高證據(jù)級(jí)別和可及性,,可選策略,,,對(duì)不同地區(qū)不同級(jí)別醫(yī)療單位的補(bǔ)充選擇高級(jí)別證據(jù)，但在可及性 或價(jià)值方面有所不足,主要內(nèi)容,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,影像和分期診斷病理學(xué)診斷 分子分型基于病理類(lèi)型、分期和分子分型的綜合治療 隨訪(fǎng),影像和分期診斷 總體推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,影像和分期診斷 低劑量螺旋CT篩查的獲益,20%,,309/萬(wàn)人-年,,247/萬(wàn)人-年,,隨機(jī)化后時(shí)

3、間 (年)*肺癌高危人群指的是年齡在55-74歲之間，既往或現(xiàn)在有超過(guò)30包年的吸煙史，且無(wú)肺癌證據(jù)的人群,,累計(jì)肺癌相關(guān)死亡數(shù),,胸片 低劑量螺旋CT,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,400,?與胸片相比，經(jīng)低劑量螺旋CT篩查的具有高危因素的人群肺癌相關(guān)死亡率降低了20%500,300P=0.0042001000,0,1,2,3,45,6,7,8,,,,,,National Lung Screeni

4、ng Trial Research Team, et al. Radiology. 2011 Jan;258(1):243-53. National Lung Screening Trial Research Team, et al. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):395-409.National Lung Screening Trial Research Team, et al. J Natl C

5、ancer Inst. 2010 Dec 1;102(23):1771-9.,主要內(nèi)容,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,影像和分期診斷病理學(xué)診斷 分子分型基于病理類(lèi)型、分期和分子分型的綜合治療 隨訪(fǎng),病理學(xué)診斷 總體推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,上述證據(jù)級(jí)別全部為2A類(lèi)證據(jù),病理學(xué)診斷 細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷原則,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,病理學(xué)診斷 組織標(biāo)本診斷原則,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,。,病理學(xué)診斷 組織標(biāo)本診斷原

6、則(續(xù)),相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,主要內(nèi)容,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,影像和分期診斷病理學(xué)診斷 分子分型基于病理類(lèi)型、分期和分子分型的綜合治療 隨訪(fǎng),分子分型 總體推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,主要內(nèi)容,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,影像和分期診斷病理學(xué)診斷 分子分型基于病理類(lèi)型、分期和分子分型的綜合治療NSCLC的治療? 小細(xì)胞肺癌的治療隨訪(fǎng),1. IA、IB期原發(fā)性NSCLC的治

7、療 總體推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,1. IA、IB期原發(fā)性NSCLC的治療 肺癌外科手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：肺癌手術(shù)應(yīng)做到完全性切除,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,? IA期非小細(xì)胞不建議輔助化療，IB期非小細(xì)胞肺癌(包括有高危因素的肺癌)，由于缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持，一般不推薦輔 助化療(證據(jù)級(jí)別 2A)[1,2,15,16]? 先進(jìn)放療技術(shù)包括[1,7-14]：4D-CT和/或PET-CT 定位系統(tǒng), VMAT(容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù))

8、, IGRT(影像引導(dǎo)放射治療),呼吸運(yùn)動(dòng)控制, 質(zhì)子治療等? 不完全切除患者：二次手術(shù)±化療(證據(jù)級(jí)別 2A)[1,2]或術(shù)后三維適形放療±化療[Ib期(證據(jù)級(jí)別 2A), Ia期(證據(jù)級(jí)別 2B)][1,2],2.IIA、IIB期原發(fā)性NSCLC的治療 總體推薦,? 可選輔助化療方案包括：長(zhǎng)春瑞濱/紫杉醇/多西他賽/培美曲塞(非鱗癌)/吉西他濱+順鉑/卡鉑(2A類(lèi)證據(jù))[22-25]? 不完全切除患者，行

9、二次手術(shù)+含鉑雙藥方案化療(2A類(lèi)證據(jù))[1-3]或術(shù)后放療+含鉑雙藥方案化療(2A類(lèi)證據(jù))[1-3],3. 可手術(shù)IIIA期原發(fā)性肺癌的治療IIIA期定義與分層,,3. 可手術(shù)IIIA期原發(fā)性肺癌的治療總體推薦：臨床IIIA期NSCLC (經(jīng)PET/CT、EBUS或縱隔鏡進(jìn)行淋巴結(jié)分期),＃新輔助治療模式包括：?jiǎn)渭兓?、序貫化放療、同步放化療、化療后同步放化療等，最佳模式尚未確定[13-17]。*術(shù)后病理N2可以考慮術(shù)后放療(

10、2B類(lèi)證據(jù))或加入術(shù)后放療隨機(jī)分組研究[23-29]。相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,,UPDATE,3. 可手術(shù)IIIA期原發(fā)性肺癌的治療 新輔助治療+手術(shù) vs. 傳統(tǒng)根治性放化療,5. Thomas M, et al. Lancet Oncol. 2008 Jul;9(7):636-48.,?對(duì)于部分IIIA/N2期NSCLC(NSCLC)，已有多項(xiàng)探討各種新輔助治療聯(lián)合手術(shù)模式對(duì)比 傳統(tǒng)根治性放化療的隨機(jī)對(duì)照研究,?,除了IN

11、T0139研究顯示手術(shù)組有PFS優(yōu)勢(shì)，亞組分析顯示新輔助同步放化療后接受肺葉切除的病人可能具有一定的OS(33.6月 vs. 21.7月，p = 0.002)優(yōu)勢(shì)外，其他研究皆未能顯示出研究組和對(duì)照組在生存方面的優(yōu)勢(shì),1. van Meerbeeck JP, et al. J Natl Cancer Inst. 2007 Mar 21;99(6):442-50. 2. Albain KS, et al. Lancet. 2009 Au

12、g 1;374(9687):379-86. 3. Pless M, et al. Lancet. 2015 Sep 12;386(9998):1049-56. 4. Eberhardt WE, et al. J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4194-201.,3. 可手術(shù)IIIA期原發(fā)性肺癌的治療 病理N2期NSCLC的術(shù)后放療：PORT,5. Wisnivesky JP, et al. Cance

13、r. 2012 Sep 15;118(18):4478-85.,?迄今為止，已有多項(xiàng)多中心大樣本回顧性研究評(píng)估了3DCRT/IMRT技術(shù)條件下III-N2 NSCLC術(shù)后放射治療(PORT)的價(jià)值,1. Corso CD, et al. J Thorac Oncol. 2015 Jan;10(1):148-55. 2. Urban D, et al. J Thorac Oncol. 2013 Jul;8(7):940-6.3. M

14、ikell JL, et al. J Thorac Oncol. 2015 Mar;10(3):462-71. 4. Robinson CG, et al. J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):870-6.,3. 可手術(shù)IIIA期原發(fā)性肺癌的治療 病理N2期NSCLC的術(shù)后放療：3DCRT/IMRT,2. Le Péchoux C, et al. J Clin Oncol. 2007 Mar 1

15、;25(7):e10-1.,1. Perry MC, et al. Clin Lung Cancer. 2007 Jan;8(4):268-72.,4.不可手術(shù)IIIA、IIIB期原發(fā)性肺癌的治療 不可手術(shù)IIIA、IIIB期的定義,?不可切除IIIA期、IIIB期主要指有如下影像或淋巴結(jié)病理性證據(jù)：,4.不可手術(shù)IIIA、IIIB期原發(fā)性肺癌的治療 總體推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,4.不可手術(shù)IIIA、IIIB期原發(fā)性肺癌的治

16、療 同期放化療,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線(xiàn)治療：總體推薦,a. 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的鱗癌參照非鱗癌，本章節(jié)主要涉及多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，單發(fā)轉(zhuǎn)移參考本指南其他相應(yīng)章節(jié)。b. 確診EGFR突變前由于各種原因接受了化療的患者，在確診EGFR突變后除推薦參考本指南選擇EGFR-TKI外，也可在 疾病進(jìn)展或不能耐受當(dāng)前治療后參考本指南一線(xiàn)治療。c. 部分患者確診晚期NSCLC后因?yàn)楦鞣N原因未能明確基因類(lèi)型，一線(xiàn)接受

17、化療的患者進(jìn)展后活檢明確診斷為EGFR突變， 治療參考本指南一線(xiàn)治療。d. III期臨床研究均入組為PS≤2，EGFR-TKI在一線(xiàn)EGFR突變且PS=3分患者僅有 II期臨床研究數(shù)據(jù)，具體請(qǐng)參考下述討 論部分。e. 基于經(jīng)濟(jì)原因或患者個(gè)人意愿，可參考本指南無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、IV期NSCLC治療部分。*一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?。吉非替尼和埃克替尼已獲一線(xiàn)適應(yīng)癥，厄洛替尼的一線(xiàn)中國(guó)注冊(cè) 研究已完成，等待

18、審批。目前二代EGFR-TKI阿法替尼已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于19外顯子缺失或21L858R EGFR突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC患者的一線(xiàn)治療。,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線(xiàn)治療：一代EGFR-TKI的地位,7. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9.,?多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，厄洛替尼或吉非替尼對(duì)比化療可顯著改善患者的 PF

19、S，且3級(jí)及以上不良反應(yīng)顯著低于化療，奠定了厄洛替尼和吉非替尼在 EGFR突變晚期NSCLC一線(xiàn)治療的地位,1. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. 2. Han JY, et al. J Clin Oncol. 2012 Apr 1;30(10):1122-8.3. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;

20、362(25):2380-8. 4. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.5. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46. 6. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線(xiàn)治療

21、：二代EGFR-TKI vs.化療,?LUX Lung3[1] 、LUX Lung6[2]研究顯示二代EGFR-TKI阿法替尼相對(duì)化療均顯著提高 了PFS(分別為11.1月vs.6.9月，P=0.001和11.0vs.5.6月，P<0.0001),LUX Lung3,PFS (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,15,182124,912時(shí)間 (月),,,阿法

22、替尼,順鉑/培美曲塞,LUX Lung6,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,036,9121518212427,PFS (%),時(shí)間 (月),,,,,2. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.,1. Sequist LV, et al1. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.,5

23、.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線(xiàn)治療：二代EGFR-TKI vs.一代,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?阿法替尼較吉非替尼延長(zhǎng)中位PFS 0.1月 (11.0月vs. 10.9月，P=0.0165)， 差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1.00.80.6,0.4,0.2,0,0,3,6,,,P=0.0184,P=0.0176,27%,18%,8%91215182124273033

24、363942時(shí)間 (月),15%,,,,PFS,Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線(xiàn)治療：TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合化療,?EGFR突變患者中化療聯(lián)合交替厄洛替尼治療組中位PFS和OS均顯著優(yōu)于單 純化療(中位PFS：16.8月vs.6.9月，P<0.001；中位OS：31.4月vs.20.6， P

25、=0.0092)[11]?聯(lián)合治療組的中位PFS和OS也較單藥EGFR-TKI歷史數(shù)據(jù)有提高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PFS (%),,,0 2 4 6 8 101214 16 1820222426 28303234 3638時(shí)間 (月),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,OS (%),厄洛替尼 (n=49)安慰劑 (n=48),,,0 2 4 6 8 101214 16 1820222426

26、28303234 3638時(shí)間 (月),,,,,Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):777-86.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線(xiàn)治療：TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗,,,,,EGFR突變的 非鱗NSCLC患者,,,,,,,,,厄洛替尼150mg，每日一次； 貝伐珠單抗15mg/kg， d1,21天為一周期,,,,,主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：ORR

27、、DCR、 OS、緩解持續(xù)時(shí)間,,,,,,,,,隨機(jī)1:1,http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02759614?term=CTONG+1509&rank=1,?貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對(duì)比單藥厄洛替尼治療伴有EGFR突變的晚期非鱗NSCLC的III期隨機(jī)對(duì)照研究CTONG1509正在進(jìn)行中試驗(yàn)設(shè)計(jì)厄洛替尼 150mg，每日一次,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 EG

28、FR突變患者：耐藥后治療推薦,f：臨床進(jìn)展模式評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參考具體如下：? 局部進(jìn)展型：疾病控制≥3月、顱外孤立進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展、癥狀評(píng)分≤1；? 緩慢進(jìn)展型：疾病控制 ≥6月、與以前相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加、癥狀評(píng)分≤1；? 快速進(jìn)展型：疾病控制 ≥3月、與以前相比，腫瘤負(fù)荷快速增加、癥狀評(píng)分2； 臨床癥狀評(píng)分基于：5項(xiàng)與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)；1項(xiàng)轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)(如骨 轉(zhuǎn)移疼痛)組成；無(wú)癥狀為

29、0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀?lèi)夯蛐掳l(fā)均為2分d：III期臨床研究均入組為PS≤2，EGFR-TKI在一線(xiàn)EGFR突變且PS=3分患者僅有 II期臨床研究數(shù)據(jù)，具體請(qǐng)參考下述討 論部分,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 突變患者耐藥后單個(gè)或少量局部進(jìn)展：局部治療+繼續(xù)TKI,5. Hong SH, et al. Lung Cancer 2013; 80(Suppl 1):S35. 6. Parra H

30、JS, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(6 Suppl 2):S1254.,?多個(gè)回顧性分析顯示EGFR突變患者單個(gè)或少量局部進(jìn)展后，繼續(xù)EGFR-TKI 治療聯(lián)合局部治療可繼續(xù)延長(zhǎng)PFS或TTP時(shí)間 [1-6],1. Weickhardt AJ, et al. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1807-14. 2. Conforti F, et al. Lung Cance

31、r. 2013 Sep;81(3):440-4.3. Shukuya T, et al. Lung Cancer. 2011 Dec;74(3):457-61. 4. Yu HA, et al. J Thorac Oncol. 2013 Mar;8(3):346-51.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 EGFR突變患者耐藥后緩慢進(jìn)展：繼續(xù)使用TKI仍獲益,ASPIRATION：進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼可延長(zhǎng)PFS?接受進(jìn)展后厄

32、洛替尼治療的患者(n=93)–PFS1為11.0月；PFS2較PFS1延長(zhǎng)3.1月,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.60.40.20.0,30,,,1020無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間 (月),生存,PFS1中位：11.0月,PFS2中位：14.1月,,,,,,,結(jié)論：ASPIRATION研究證明RECIST PD后持續(xù)厄洛替尼治療 可將PFS延長(zhǎng)3.1月(從11.0至14.1月)，沒(méi)有出現(xiàn)新的不良事件,Par

33、k K, et al. JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):305-12.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療EGFR突變患者耐藥后治療：化療基礎(chǔ)上繼續(xù)使用EGFR-TKI,,,,,,,,0.0,0.2,?對(duì)于EGFR-TKI耐藥的患者，化療目前仍為經(jīng)典治療選擇。?在化療的基礎(chǔ)上繼續(xù)使用EGFR-TKI是否能為進(jìn)一步獲益尚有爭(zhēng)議，IMPRESS研究[1,2] 在EGFR突變患者一線(xiàn)吉非替尼耐藥后的患者中對(duì)比

34、了化療和化療聯(lián)合吉非替尼的療效， 全組患者PFS并無(wú)顯著差異PFS(主要研究終點(diǎn))1.00.80.60.4,,,,,,,,,,吉非替尼 (n=133)安慰劑 (n=132),PFS,,,1. Soria JC, et al. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):990-8.,2. Soria JC, et al. 2015 WCLC Oral17.08.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療

35、 EGFR突變患者耐藥后治療：三代TKI AZD9291,?AZD9291治療EGFR-TKI耐藥后的NSCLC，ORR為61%，中位PFS為9.6月；但對(duì) T790M突變陰性患者，ORR和中位PFS分別僅為21%和2.8月[1-4],,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,30,20,100-10,-20,-30,-40-50-60-70-80-90-100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5040,30

36、,20,100-10,-20,-30,-40-50-60-70-80-90-100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,40,30,20100,-10,-20,-30-40-50-60-70-80-90-100,,無(wú)客觀確認(rèn)的CR 確認(rèn)的PR未確認(rèn)的未確認(rèn)的PR (無(wú),5040緩解PR確認(rèn)性評(píng)估),靶病灶部位自基線(xiàn)最大變化比例(%),靶病灶部位自基線(xiàn)最大變化比例(%),靶病灶

37、部位自基線(xiàn)最大變化比例(%),20mg 40mg 80mg 160mg,所有患者,EGFR-T790M陽(yáng)性患者20mg 40mg 80mg 160mg 240mg,EGFR-T790M陰性患者,PFS,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,,,,,9,12,6時(shí)間 (月),T790M陽(yáng)性 (n=138),T790M陰性 (n=62),,,1. Jä

38、nne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 2. Sequist LV, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1700-9.,3. Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010. 4. Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8011.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基

39、因陽(yáng)性NSCLC的治療 EGFR突變患者：三線(xiàn)治療推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,d：III期臨床研究均入組為PS≤2，EGFR-TKI在一線(xiàn)EGFR突變且PS=3分患者僅有 II期臨床研究數(shù)據(jù)，具體請(qǐng)參考下述討論部分,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 ALK陽(yáng)性患者：一線(xiàn)治療推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,a：基于經(jīng)濟(jì)原因或患者個(gè)人意愿，非鱗癌推薦培美曲塞/鉑類(lèi)化療方案,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 ALK陽(yáng)性患者

40、一線(xiàn)治療：克唑替尼 vs. 化療,?PROFILE 1014 研究證實(shí)一線(xiàn)克唑替尼治療明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療，中位PFS：10.9 vs 7.0月 (P<0.001)，ORR：74% vs 45%(P<0.001),?PROFILE 1029研究表明亞裔人群一線(xiàn)克唑替尼治療明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療 (NCT01639001),,,,,,,,,,74%,45%,0%,20%,40%,60%,80%,克唑替尼,標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療,P

41、<0.001,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,253035,101520時(shí)間 (月),PFS(%),0,20,40,60,80,100,,,克唑替尼 (n=172)化療 (n=171)進(jìn)展或死亡HR(克唑替尼)：0.45 (95%CI, 0.35-0.60)P<0.001 (雙側(cè)分層log檢驗(yàn)),Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):

42、2167-77.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 ALK陽(yáng)性患者：二線(xiàn)及二線(xiàn)后治療推薦,a：僅為基礎(chǔ)或臨床研究參考,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 ALK陽(yáng)性患者二線(xiàn)及二線(xiàn)后治療：局部/緩慢進(jìn)展,?回顧性研究[37]分析120例ALK陽(yáng)性克 唑替尼治療進(jìn)展后的患者繼續(xù)克唑 替尼治療?PS 0-1的患者繼續(xù)治療比例更高 (vs.未繼續(xù)克唑替尼患者，P=0.02)?PD后OS長(zhǎng)達(dá)1

43、6.4月(vs.未繼續(xù)克唑 替尼患者3.9月，P<0.0001)?自初始克唑替尼治療算起中位OS也 明顯延長(zhǎng)，達(dá)29.6月(vs. 未繼續(xù)克 唑替尼患者10.8月，P<0.0001),從疾病進(jìn)展后的OS,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,051015,20,25,30,,,繼續(xù)克唑替尼 (n=120),不繼續(xù)克唑替尼 (n=74),,,時(shí)間 (月)從開(kāi)始克唑替尼治療的OS,,,,

44、,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,0,5,,,10152025303540時(shí)間 (月),,,繼續(xù)克唑替尼 (n=120),不繼續(xù)克唑替尼 (n=74),,,Ou SH, et al. Ann Oncol. 2014 Feb;25(2):415-22.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 ALK陽(yáng)性患者二線(xiàn)及二線(xiàn)后治療：快速進(jìn)展，化療,?對(duì)于克唑替尼治療后出現(xiàn)快速進(jìn)展，根據(jù)患者評(píng)分進(jìn)行一線(xiàn)化療

45、?PROFILE 1014研究中，ALK陽(yáng)性非鱗NSCLC培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑治療中位PFS為 7月，ORR為45%[1],?回顧性研究：培美曲塞/鉑類(lèi)化療方案相比其他化療方案在ALK陽(yáng)性患者中療效更優(yōu)[41,42],,,,,,,,,,,,74%,45%,0%,20%,40%,60%,80%,克唑替尼標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療,,,,,,,,,,,,,,,,,PFS(%),005101520253035時(shí)間 (月),100

46、80604020,,,克唑替尼 (n=172)化療 (n=171)進(jìn)展或死亡HR(克唑替尼)：0.45 (95%CI, 0.35-0.60)P<0.001 (雙側(cè)分層log檢驗(yàn)),3. Lee HY, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):40-5.,1. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77. 2.

47、Shaw AT, et al. Ann Oncol. 2013 Jan;24(1):59-66.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療,ALK陽(yáng)性患者二線(xiàn)及二線(xiàn)后治療：快速進(jìn)展，Alectinib,?Alectinib治療克唑替尼失敗的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的全球II期研究NP28673共138例，獨(dú)立評(píng)審委 員會(huì)(IRC)評(píng)估ORR為50%，中位PFS為8.9月，在可評(píng)估的CNS病變患者，ORR為57%，中位,DOR為11.2

48、月[1],?美國(guó)和加拿大開(kāi)展的II期研究NP28761表明Alectinib在克唑替尼治療失敗患者中由IRC評(píng)估的整體ORR和CNS病變ORR分別為52%和75%，中位PFS為8.1月[2],ORR,,,,,,,,,,52%,75%,80%60%40%20%0%,整體,CNS病變,,+,PFS (%),,,,,,,,,,,,,0,100806040200,,,18,21,中位PFS 8.1月 (95%Cl, 6.2

49、-12.6) 3691215,時(shí)間 (月),Alectinib 600mg (n=87),+,++ ++,+++,+ ++++ ++++,+++,+,+,,+ 刪失,,,,,,,,,,50%,57%,44%,48%,52%,56%,60%,整體CNS病變,,PFS (%),,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,36,,,,,,中位8.9月(95%Cl,5.6-11.3月),Alectinib

50、 600mg 每日2次 安全性人群(n=138),,+,+刪失,+,+,+ ++,++,,緩解持續(xù)時(shí)間 (%),,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,91215183時(shí)間 (月),,,,中位11.2月 (95%Cl,9.6月-NE),,,有效者 (n=61)+刪失,1. Ou SH, et al. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):661-8. 2. Shaw AT, et

51、al. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):234-42.,+ +,+,++++,++,+,+ + +,+,+++,+,+,+,6912時(shí)間 (月),5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 ALK陽(yáng)性患者二線(xiàn)及二線(xiàn)后治療：快速進(jìn)展， Ceritinib,2. Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.,Ceritinib治

52、療克唑替尼耐藥后的ALK陽(yáng)性NSCLC的ASCEND-2研究表明 ORR為38.6%，IRC評(píng)估的中位PFS為7.2月[1]?Ceritinib的ASCEND-1研究中，入組了部分經(jīng)克唑替尼治療失敗的ALK陽(yáng)性 晚期NSCLC患者，其中ORR和PFS分別為56%和7.0月[2],1. Mok TS, et al. 2015 ASCO Abstract 8059.,5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療 靶向新藥,a. 2016

53、年3月11日美國(guó)FDA擴(kuò)展了克唑替尼的適應(yīng)證，批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線(xiàn)治療推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線(xiàn)治療：培美曲塞+順鉑一線(xiàn),?非鱗NSCLC，培美曲塞聯(lián)合順鉑較吉西他濱聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)生存期,,,全部患者(N=1722)年齡<65歲(n=1116)年齡≥65歲(n=606),女性(n=

54、514) 男性(n=1208) 白人(n=1346),東亞/東南亞裔(n=220),其他人種(n=156),既往吸煙(n=1265),未曾吸煙(n=250),ECOG PS 0(n=612)ECOG PS 1(n=1110)組織學(xué)診斷(n=1145) 細(xì)胞學(xué)診斷(n=577),IIIB期(n=414) IV期(n=1308),腺癌(n=846) 大細(xì)胞癌(n=153),鱗癌(n=473),其他組織學(xué)診斷(n=250),,,

55、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3543-51.,0.940.970.880.840.980.930.881.340.931.000.910.9

56、50.920.990.890.95,0.840.67,1.231.08,0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2HR(95% CI)CP更佳CG更佳CP：培美曲塞+順鉑；CG：吉西他濱+順鉑,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線(xiàn)治療：培美曲塞+順鉑維持,?大型III期臨床研究PARAMOUNT證實(shí)在培美曲塞聯(lián)合順鉑維持治療與安慰劑 相比可延長(zhǎng)PS評(píng)

57、分為0-1患者PFS及OS[1-2],時(shí)間 (月),OS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.4,0.6,0.8,1.0,369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39,PFS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39時(shí)間 (月),,,,,,培美曲塞

58、 安慰劑,,0.2 培美曲塞 安慰劑,,培美曲塞(n=359)：中位=13.9月(12.8-16.0) 安慰劑(n=180)：中位=11.0月(10.0-12.5) P=0.0195HR:0.78(0.64-0.96),,培美曲塞(n=359)：中位=4.4月(4.1-5.7) 安慰劑(n=180)：中位=2.8月(2.6-3.0) P<0.001HR:0.60(0.50-0.73),2. Paz-A

59、res LG, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.,1. Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):247-55.,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線(xiàn)治療：紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)+卡鉑化療,?III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉 醇聯(lián)合卡鉑方案，而對(duì)于

60、非鱗NSCLC患者兩方案的總有效率相似[9],?亞組分析，老年患者紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合卡鉑方案顯著提高了OS,,,,,,,,安全性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,全部患者日本,俄羅斯/烏克蘭,,521/724,1.019,11.0,11.1,M OS(月) 事件/nHR nab-PC sb-PC,,,,,,,,,,,,,,,nab-PC更佳,Soc

61、inski MA, et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62.,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線(xiàn)治療：貝伐珠單抗,3. Zhou C, et al. J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204. 4. Besse B, et al. Clin Cancer Res. 2010 Jan 1;16(1):269-78.,?貝伐

62、珠單抗在東西方人群眾進(jìn)行的多個(gè)臨床研究結(jié)果,?貝伐珠單抗的治療不增加腦轉(zhuǎn)移患者CNS出血率,Pl：安慰劑；CG：順鉑+吉西他濱；貝伐珠單抗(低)：7.5mg/kg；貝伐珠單抗(高)：15mg/kg1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24):2542-50. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1227-3

63、4.,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 二線(xiàn)及三線(xiàn)治療推薦,相關(guān)參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)備注處,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 免疫治療藥物： Nivolumab及Pembrolizumab,抗PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab與T細(xì)胞的PD -1受體結(jié)合可以阻 斷PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，從而激發(fā)殺瘤效應(yīng),時(shí)間 (月)–CheckMate057研究顯示，Nivolumab在既往

64、治療過(guò)的晚期非鱗癌患者中與多西 他賽相比明顯延長(zhǎng)生存期，且3或4級(jí)不良事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,OS (%),,,,,,,,,60,80,100,03,Nivolumab,多西他賽,,,,,69121518,,,,212427,,,,,,,,51,4039200,,,,Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39.,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因

65、、非鱗癌NSCLC的治療 免疫治療藥物： Nivolumab及Pembrolizumab,抗PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab與T細(xì)胞的PD -1受體結(jié)合可以阻 斷PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，從而激發(fā)殺瘤效應(yīng),–KEYNOTE-010研究顯示，Pembrolizumab單藥治療既往治療失敗的PD-L1陽(yáng)性 晚期NSCLC患者有較好的療效，較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)生存期，且治療組3-5級(jí)不良事 件發(fā)生率明顯低于對(duì)

66、照組,,Pembrolizumab 2mg/kg: 中位14.9月 (n=139) Pembrolizumab 10mg/kg: 中位17.3月 (n=151) 多西他賽2mg/kg: 中位8.2月 (n=152),,,,OS (%) PD-L1表達(dá)≥50%,,,,,,,,,,,,,0,20,40,8060,100,5,20,25,0,1015時(shí)間 (月),,,,Pembro 2mg/kg vs. 多西他賽HR=0.54;

67、 95%CI:0.38-0.77; P=0.0002Pembro 10mg/kg vs. 多西他賽HR=0.50; 95%CI:0.36-0.70; P<0.0001,Herbst RS, et al. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-50.,6. IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 EGFR-TKI治療PS 3-4分患者,2. Chang A, et al. J Thorac O

68、ncol. 2006 Oct;1(8):847-55.,?BR21研究中對(duì)比了在未選擇人群，與安慰劑對(duì)比厄洛替尼應(yīng)用于二三線(xiàn)治療 的療效，其中PS為3分的患者厄洛替尼治療可降低20% 的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]?ISEL研究預(yù)設(shè)亞洲亞組分析入組22例PS大于等于3分患者，結(jié)果顯示對(duì)PS2 或3分的患者吉非替尼降低了50%死亡風(fēng)險(xiǎn)。PS3-4分的患者可能從EGFR- TKI中獲益，但還需要大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)[2],1. She