irisin與代謝性疾病

1、Irisin（鳶尾素）與代謝性疾病,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 內(nèi)分泌科,脂肪組織（adipose tissue，AT）,主要由大量群集的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，由疏松結(jié)締組織分隔成小葉。根據(jù)脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的不同，脂肪組織分為兩類：WAT、BAT。,按脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能不同分為2型： 棕色脂肪 白色脂肪,,,皮下脂肪--鴨梨型身材通常脂肪容易堆積在下半

2、身，容易導(dǎo)致腰部以下的骨關(guān)節(jié)病變和皮膚病變。 內(nèi)臟脂肪--蘋果型身材 腹型肥胖脂肪堆積在內(nèi)臟及軀干中，尤以肚子最為明顯，最容易引起心血管方面的疾病，因為脂肪堆積并包裹內(nèi)臟，易造成脂肪肝及膽結(jié)石等病變。,白（黃）色脂肪組織（WAT）,黃色（在哺乳動物呈白色），即通常說的脂肪組織。它由大量單泡脂肪細(xì)胞集聚而成，細(xì)胞中央有一大脂滴，胞質(zhì)呈薄層，位于細(xì)胞周緣，包繞脂滴。在HE切片上，脂

3、滴被溶解成一大空泡。胞核扁圓形，被脂滴推擠到細(xì)胞一側(cè)，連同部分胞質(zhì)呈新月形。黃色脂肪組織主要分布在皮下、網(wǎng)膜和系膜等處，約占成人體重的10％功能：是體內(nèi)最大的貯能庫，參與能量代謝，并具有產(chǎn)生熱量、維持體溫、緩沖保護(hù)和支持填充等作用。在一般正常情況下，人體所消耗的能源物質(zhì)60%～80%來自體內(nèi)的糖分，在短期饑餓情況下，則主要由體內(nèi)的脂肪供能。,棕色脂肪組織（BAT）,棕色其特點是組織中有豐富的毛細(xì)血管，脂肪細(xì)胞內(nèi)散在許多小脂滴，線粒

4、體大而豐富，核圓形，位于細(xì)胞中央。這種脂肪細(xì)胞稱為多泡脂肪細(xì)胞。棕色脂肪組織在成人極少或無，新生兒及冬眠動物較多，在新生兒主要分布在肩胛間區(qū)、腋窩及頸后部等處。主要功能是：在寒冷的刺激下，棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂類分解、氧化，散發(fā)大量熱能，有利于新生兒的抗寒和維持冬眠動物的體溫。而不轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)能。這一功能受交感神經(jīng)調(diào)節(jié)。,棕色脂肪組織的再認(rèn)識,棕色脂肪組織在成人極少或無，過去一直認(rèn)為在成人無活性2004年，Truong用氟脫氧葡萄糖-正

5、電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET），首次發(fā)現(xiàn)腫瘤和成人體內(nèi)存在著有活性的BAT。通過使用PET掃描儀觀察到亮的很小的區(qū)域，那些就是人體內(nèi)的棕色脂肪組織。它們非常活躍地消耗葡萄糖，以產(chǎn)生熱量，在PET掃描儀上顯示是亮的。 2008年底Science雜志公布了該刊評出的2008年度十大科學(xué)突破，其中一項-----棕色脂肪2012年 ADA年會上，班廷獎-----棕色脂肪研究,WAT與BAT的對比,2012 班廷獎,2012 班廷獎授與哈

6、佛醫(yī)學(xué)院和波士頓Dana-Farber癌癥研究所的細(xì)胞生物學(xué)&醫(yī)學(xué)教授Bruce Spiegelman博士，表彰他在脂肪調(diào)控方面的系列研究他以“脂肪生成的轉(zhuǎn)錄控制－代謝性疾病的新治療Transcriptional Control of Adipogenesis-Toward a New Generation of Therapeutics for Metabolic Disease”為題，作了精彩報告，敘述了一種新發(fā)現(xiàn)的糖代

7、謝關(guān)鍵調(diào)節(jié)激素——Irisin和淺棕色脂肪組織（Beige fat cell）。,脂肪組織調(diào)節(jié)因子,Spiegelman博士的團(tuán)隊已發(fā)現(xiàn)多種脂肪組織調(diào)節(jié)因子，包括PRDM16、PGC-1α、Fndc5和Irisin 等。PRDM16水平升高可使白色脂肪轉(zhuǎn)為淺棕色脂肪，可調(diào)控棕色脂肪細(xì)胞前身轉(zhuǎn)變?yōu)榧∪饨M織，也可使原始肌肉組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪。PGC-1α:在小鼠和人類，劇烈運動時PGC-1α表達(dá)增加， 線粒體生物合成增加，氧化增強(qiáng)，血管

8、形成增加，從而具有抗氧化應(yīng)激作用 。在組織培養(yǎng)中，PGC-1α刺激葡萄糖的攝取和血管形成，并具有抗肌營養(yǎng)不良和萎縮的效果。,Fndc5,新的研究提示，運動可產(chǎn)生一種分泌性蛋白質(zhì)分子Fndc5，能提高具有燃燒能量功能的淺棕色脂肪數(shù)量。Fndc5基因mRNA序列在人與小鼠之間完全相同，它與胰島素之間有85%同源性，而與胰高血糖素之間有90%同源性。肥胖小鼠接受帶有Fndc5基因的腺病毒轉(zhuǎn)染后，增加了葡萄糖耐量和能量的動態(tài)平衡。FNDC

9、5在肌肉、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)很豐富FNDC5是運動和PGC-1α誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，被切割釋放出112個氨基酸的多肽-Irisin，,Irisin,Fndc5能夠裂解釋放出具有112個氨基酸的多肽，該研究小組將其命名為新發(fā)現(xiàn)的激素——Irisin，取名自希臘彩虹女神Iris。Irisin在人類和小鼠中100%同源在組織培養(yǎng)中，Irisin增加了300%的細(xì)胞呼吸。對于肥胖人群，運動訓(xùn)練4周后循環(huán)中Irisin增加40%~60%。Spi

10、egelman博士指出，Irisin可致白色脂肪“棕色變”反應(yīng)，可優(yōu)先作用于beige細(xì)胞，減少代謝性疾病發(fā)生。irisin可使胰島素水平下降，糖水平改善。Irisin可作用在其他組織，如腦、肝、心臟、骨骼肌等，從而對某些疾病治療中起作用。,,鳶(yuān)尾素 ，英文名Irisin。2012年1月發(fā)表在《自然》雜志發(fā)現(xiàn)一類棕色脂肪以及轉(zhuǎn)化脂肪類型的新激素。研究者說：Iris是彩虹女神，又被稱作信使女神，于是我們將這種激素命名為

11、“Irisin”（鳶尾素）,研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)過鍛煉之后的肌肉會分泌一種叫PGC-1α的蛋白，該蛋白調(diào)控的下游因子之一可以通過剪切和修飾形成鳶尾素。鳶尾素可以作用于白色脂肪細(xì)胞，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞。而棕色脂肪組織在成人體內(nèi)的含量雖然少，其產(chǎn)熱效率卻極高，被激活的棕色脂肪組織通過快速消耗葡萄糖和脂防來發(fā)熱，當(dāng)它自身儲存的脂肪消耗殆盡，身體其他部位儲存的白色脂肪就成為新燃料，呈現(xiàn)出星火燎原之勢。,,來源和分子結(jié)構(gòu)Irisin的前體為纖連蛋

12、白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域含有蛋白5(FNDC5)，經(jīng)過剪切和修飾后形成irisin。Irisin肽段主要來自FNDC5的N末端纖連蛋白Ⅲ 結(jié)構(gòu)域[N.terminal fibronectinm(FNm)domain]¨ Irisin由112個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為12 000 。,,機(jī)體分布FNDC5 mRNA主要表達(dá)于骨骼中，其他含肌肉較多的組織器官如心臟、舌、直腸也表達(dá)較多。此外，脂肪、大腦、卵巢、睪丸、食管、甲狀腺、腎臟、肝

13、臟、肺臟等也有一定含量。血漿、腦脊液、唾液、乳汁等組織體液中可檢測到irisin¨’ 。,,在成年人，F(xiàn)NDC5高度表達(dá)于肌肉及富含肌肉的心包和腸組織；中度表達(dá)于心臟；低度表達(dá)于腦、腎臟、肝臟、肺臟及脂肪組織 。由于骨骼肌中FNDC5基因表達(dá)量是脂肪組織的200倍，irisin仍然主要由骨骼肌合成分泌，而脂肪組織更多時候扮演的是靶組織的角色 。,Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et a1．FNDC5

14、 and irisin inhumans：I．Predictors of circulating concentrations in seYum andplasma and II．mRNA expression and circulating concentrationsin response to weight loss and exercise[J]．Metabolism，2012，61(12)：1725-1738．DOI：

15、10．1016／j．metabo1．2012．09．002,,irisin由骨骼肌合成分泌、通過血液循環(huán)到達(dá)白色脂肪細(xì)胞的循環(huán)，irisin能夠激發(fā)脂肪組織FNDC5 mRNA自身合成分泌irisin，后者會反饋促進(jìn)骨骼肌產(chǎn)生irisin釋放入血，形成“irisin正反饋”，疊加促進(jìn)白色脂肪棕色化的進(jìn)程,Moreno-Navarrete JM，Ortega F，Serrano M，et a1．Irisin is expressedan

16、d produced by human muscle and adipose tissue in as—sociation with obesity andinsulin resistance[J]．J Clin EndoerinolMetab，2013，98(4)：E769-E778．DOI：10．1210／jc．2012—2749．,,受體Bostrm等推測irisin受體是一種細(xì)胞膜受體，受體被激活后將信號在胞內(nèi)傳遞到達(dá)線粒

17、體UCP1，引起耗能產(chǎn)熱。Irisin在體內(nèi)可形成二聚體，而二聚體形式有利于irisin作為配體與其受體結(jié)合并激活受體。Irisin二聚體的發(fā)現(xiàn)表明存在 irisin受體的可能性很大 。,,誘導(dǎo)因素:如運動、饑餓、寒冷、高溫、n-3脂肪酸等生理、物理、生化因素可引起FNDC5／irisin表達(dá)及分泌增多¨。某些病理因素如肥胖、胰島素抵抗等可導(dǎo)致FNDC5／irisin分泌發(fā)生變化。,,質(zhì)譜分析結(jié)果表明，F(xiàn)NDC5在切除

18、N端信號肽后，在112號谷氨酸處被蛋白水解酶裂解，形成一段約110個氨基酸的多肽片段，即Irisin。Irisin的序列在種屬間高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同 。,,Irisin與代謝性疾病相關(guān)的生物學(xué)功能,1.介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化 哺乳動物體內(nèi)的脂肪組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，兩者的重要區(qū)別在于棕色脂肪細(xì)胞有較高含量的線粒體和UCP1、鋅指蛋白16(PR domain containing16，

19、PRDM16，棕色脂肪基因標(biāo)志物)的高表達(dá)。研究證實，含有較高棕色脂肪組織的小鼠表現(xiàn)出更低的血漿游離脂肪酸水平、更輕的體質(zhì)量、更高的胰島素敏感性，更能抵御糖尿病及其他代謝性疾病的發(fā)生 。,不同于貯存能量的白色脂肪組織，棕色脂肪組織能夠更快地根據(jù)體質(zhì)量增加量而提高機(jī)體能量消耗以對抗肥胖。Irisin介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化后，加快脂肪動員、促進(jìn)其燃燒，增加能量釋放、滿足人體運動帶來的能量負(fù)荷的同時減少體脂量，從而發(fā)揮減重作用；更重要的是

20、其促進(jìn)了葡萄糖吸收、脂肪酸合成，改善了糖脂代謝，并能提高棕色脂肪樣細(xì)胞占比，從而啟動良性的代謝循環(huán)。,2.促進(jìn)脂肪組織耗能產(chǎn)熱 促進(jìn)脂肪組織耗能產(chǎn)熱是irisin的主要功能之一。Irisin通過上調(diào)白色和棕色脂肪組織中UCP1mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，增加氧耗和能耗，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)熱增加。Irisin對UCP1的作用呈劑量一反應(yīng)關(guān)系。體外研究發(fā)現(xiàn)FNDC5／irisin可抑制脂肪細(xì)胞的分化，并可促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞分化和增長¨ 。,3

21、.緩解胰島素抵抗 除了使白色脂肪細(xì)胞棕色化，促進(jìn)脂肪的燃燒和減少，在這個意義上減少胰島素抵抗外，irisin還可以通過其他多種途徑來增加外周組織(脂肪、骨骼肌、肝臟組織)對胰島素的敏感性，以緩解尤其是飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。,中等程度提高循環(huán)irisin水平也足以有效地增加能量消耗、改善飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。提高irisin水平可能改善肝臟脂肪變性、緩解肝臟的胰島素抵抗。過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)僅可誘導(dǎo)肝組織中成纖維細(xì)

22、胞生長因子21的表達(dá)，后者通過上調(diào)PGC-1蛋白水平，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸的氧化、增加葡萄糖的攝取以及介導(dǎo)肝內(nèi)甘油三酯(IHTG)的清除。而irisin水平本身與IHTG呈負(fù)相關(guān) 。,Fisher FM，Kleiner S，Douris N，et a1．FGF21 regulates PGC—laand browning of white adipose tissuesin adaptive therrnogenesis[J]．Genes

23、 Dev，2012，26(3)：271-281．DOI：10．1101／gad．177857．111,irisin水平的升高還能在一定程度上保護(hù)胰島B細(xì)胞功能。 Moreno—Navarrete等發(fā)現(xiàn)，脂肪組FNDC5基因表達(dá)與腫瘤壞死因子呈負(fù)相關(guān)。鑒于，腫瘤壞死因子可增加人體和動物實驗?zāi)Ｐ鸵葝uB細(xì)胞凋亡，F(xiàn)NDC5表達(dá)后水解而得的irisin對胰島B細(xì)胞可能具有保護(hù)作用 。,Wang C，Guan Y，Yang J．Cyto

24、kines in the progression of pan—creatic B—cell dysfunction[J]．Int J Endocrinol，2010，2010：515136．DOI：10．1 155／201O／515136．,小結(jié)：Irisin是一種調(diào)節(jié)糖脂代謝的新激素。它是由肌肉分泌的一種肌肉因子，其前體物質(zhì)為Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5(FNDC5)。運動可以促進(jìn)骨骼肌表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體y 輔助激活因子PG

25、C1d，PGC1d誘導(dǎo)FNDC5表達(dá)，F(xiàn)NDC5斷裂形成分泌性肌肉因子Irisin，從而誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，導(dǎo)致能量消耗增多，體質(zhì)量減輕，改善糖耐量和胰島素抵抗。 Irisin有望成為糖尿病及肥胖癥的新一代治療靶點,Irisin與肥胖,外源性給予Irisin可顯著減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖在正常飲食BALB／c小鼠及C57BIM6小鼠，靜脈注射含F(xiàn)NDC5全長的腺病毒10 d后，發(fā)現(xiàn)皮下脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling

26、protein 1，UCP1)的表達(dá)升高至13倍，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示UCP1陽性細(xì)胞增多，脂肪細(xì)胞數(shù)量增加，但對體質(zhì)量沒有明顯作用。然而，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL／6小鼠，靜脈注射含F(xiàn)NDC5全長的腺病毒10d后，與對照組相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均顯著增加，體質(zhì)量顯著減輕? 。上述實驗提示，只有在肥胖狀態(tài)下給予外源性Irisin才具有減輕體質(zhì)量的效應(yīng)。對人的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血中Irisin與體質(zhì)量指數(shù)、血糖等呈正相關(guān)，與

27、年齡、胰島素、膽固醇等指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。,Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et a1．FNDC5 and Irisin inhumans：I．Predictors of circulating concentrations in selum andplasma and Ⅱ．mRNA expression and circulating concentrations inresponse to weight l

28、oss and exercise[J]．Metabolism，2012，61(12)：1725-1738．,楊梅麗 王宏濤中華內(nèi)分泌代謝雜志2015年5月第31卷第5期417,Irisin與超重／肥胖及相關(guān)代謝參數(shù)的研究,175名上海市4O～60歲身體健康的人群。血清Irisin用酶聯(lián)免疫吸附法測定。結(jié)果超重／肥胖者血Irisiu水平較正常體重者降低(P<O．05)。血Irisin水平與空腹血糖(r=0．224，P<0

29、．05)、HbA (r=0．281，P<0．05)、總膽固醇(r=0．203，P<O．05)、高密度脂蛋白膽固醇(r=0．199，P<O．05)、低密度脂蛋白膽固醇(r=0．195，P<0．05)呈正相關(guān)，而與肌酐(r=一0．184，P<O．05)呈負(fù)相關(guān)。多元回歸分析顯示，Irisin水平與超重／肥胖負(fù)相關(guān)(OR=0．994，95％ C／0．989～0．998，P=0．004)。結(jié)論：超重／肥胖者血I

30、risin水平較正常體重者偏低，且Irisin與超重／肥胖呈負(fù)相關(guān)。,irisin與非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）研究發(fā)現(xiàn)，與體重正常者相比，NAFLD患者和無NAFLD的肥胖者血清irisin水平明顯升高。NAFLD患者及脂肪性肝炎患者血清irisin水平比脂肪變性者有升高趨勢，而門脈炎性反應(yīng)者血清irisin水平則明顯高于無門脈炎性反應(yīng)者。血清irisin水平可能與NAFLD炎性反應(yīng)及其程度有關(guān) 。,Iri

31、sin與高血脂、代謝綜合征,血脂紊亂 研究顯示，代謝綜合征患者血清irisin水平明顯升高，與升高的循環(huán)血甘油三酯和低密度脂蛋白．膽固醇呈正相關(guān) 。肥胖者經(jīng)8周低能量飲食降低體重后，隨著血甘油三酯水平的下降，血irisin水平也明顯下降 。限制能量攝入8周使體重下降后，代謝綜合征患者血漿irisin水平的下降與總膽固醇、總膽固醇／高密度脂蛋白-膽固醇比值、低密度脂蛋白．膽固醇、載脂蛋白的下降均呈顯著相關(guān) 。,irisin與動脈粥樣硬

32、化,外周血irisin水平升高與動脈粥樣硬化有關(guān)。校正年齡、性別和體重指數(shù)后，irisin水平與體脂量、頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)。頸動脈內(nèi)膜越厚，血irisin水平越高高血壓研究顯示，代謝綜合征患者血irisin水平明顯升高，與收縮壓、舒張壓以及空腹血糖、甘油三酯、體重指數(shù)呈顯著正相關(guān)。,.Irisin與多囊卵巢綜合征,研究表明Irisin可能為治療PCOS患者提供新的方向認(rèn)為Irisin 水平與IR密切相關(guān)，血清Irisin水平

33、增加可能是IR引起的代償性反應(yīng)，以改善胰島素敏感性及相關(guān)糖脂代謝紊亂，經(jīng)二甲雙胍治療，IR 狀態(tài)改善后，Irisin 水平則隨之降低。Li等研究發(fā)現(xiàn)，高雄激素指數(shù)（FAI）的PCOS患者比低FAI的PCOS 患者Irisin 水平明顯較高［（203.00±83．60）μg/L 與（174.50±61．20）μg/L，P＜0.05］，且Irisin 水平與FAI呈正相關(guān)。 PCOS患者存在肥胖、IR、高雄激素血

34、癥等一系列的代謝紊亂，是造成不孕的直接原因，也是糖尿病、心血管疾病發(fā)病的潛在因素。早期診斷，可以預(yù)防相關(guān)代謝疾病發(fā)生。,Irisin 是一種新的脂肪細(xì)胞因子，在PCOS患者體內(nèi)顯著增加，與PCOS患者的肥胖，胰島素抵抗，高雄激素血癥，糖尿病及心血管風(fēng)險顯著相關(guān)。因此，認(rèn)為PCOS患者血清Irisin水平的升高是一種代償性的保護(hù)機(jī)制，以減輕代謝紊亂及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。其機(jī)制為Irisin 能通過促進(jìn)白色脂肪組織棕色化的作用，從而增加能

35、量消耗，減輕體重改善IR，進(jìn)而減少糖尿病及相關(guān)心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,楊梅麗 王宏濤中華內(nèi)分泌代謝雜志2015年5月第31卷第5期417,2型糖尿病患者血清Irisin水平及其與臨床代謝參數(shù)的相關(guān)性,選取2015年1-9月收治的T2DM患者96例作為T2DM 組，另選取同期健康志愿者60例作為對照組，比較兩組一般臨床資料、骨骼肌量、體脂肪量、體脂百分比（BFR）、實驗室臨床代謝指標(biāo)，采用Pearson 相關(guān)分析探討血清Irisin 與各

36、臨床代謝參數(shù)的關(guān)系，多元線性回歸分析影響血清Irisin 的獨立相關(guān)因子。結(jié)論：T2DM 患者血清Irisin 水平降低，WHR、HOMA-IR 是其獨立負(fù)影響因子，Irisin 可能參與了T2DM 糖脂代謝紊亂及組織器官損傷的發(fā)生發(fā)展過程。,Irisin與2型糖尿?。═2DM),檢測365例2型糖尿病患者循環(huán)血irisin水平，觀察到伴有慢性腎病的2型糖尿病患者血漿irisin水平明顯下降。相關(guān)分析顯示，腎病越嚴(yán)重，irisin水平

37、下降越明顯。年齡越大，血壓越高，irisin水平越低。伴有繼發(fā)性腎功能不全的2型糖尿病患者，血漿irisin水平與體重指數(shù)、體脂量、體脂百分比和估計的腎小球濾過率呈正相關(guān) 。,Irisin與妊娠期糖尿?。℅DM),Kuzmicki等對妊娠晚期(孕28~30周)孕婦(GDM 130例，健康孕婦140例，2組BMI均超過24kg/m2)的血清Irisin水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者較正常孕婦的血清Irisin水平低，而正常孕婦的血清Iri

38、sin水平與胰島素敏感性成正比，與胰島素和IR成反比。Yuksel等網(wǎng)認(rèn)為GDM患者母血中的血清Irisin水平降低，而臍帶血中無差異。,,Stengel等發(fā)現(xiàn)，在肥胖合并胰島素抵抗的患者中，血漿irisin水平與空腹血糖無關(guān)，而與血漿胰島素水平、體脂率呈正相關(guān)。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、T2DM患者骨骼肌、脂肪組織中FNDC5表達(dá)以及血液中irisin水平較健康人均明顯降低，如Choi等對糖耐量正常與初發(fā)T2DM患者血液中的iris

39、in及多種代謝指標(biāo)進(jìn)行Log~tic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，irisin與T2DM呈負(fù)相關(guān).,,這提示，irisin參與了血糖的調(diào)節(jié)，增加irisin水平可能會預(yù)防肥胖、T2DM的發(fā)生；而與體脂率呈正相關(guān)的irisin水平的增加可能是作為一種保護(hù)性因素，代償在肥胖人群中紊亂的脂代謝過程。但仍不能確定在不同程度的肥胖、胰島素抵抗階段或不同時期的糖尿病病程中內(nèi)源性irisin的變化。,潘玲玲，張惠杰，陳政，等．血清irisin水平與腹型肥胖成人體

40、脂率相關(guān)[J]．中華糖尿病雜志，2013，5(8)：472-476．DOI：10．3760／cma．i．issn．1674-5809．2013．08．005．,,低骨量女性血清irisin水平與年齡、血清甲狀旁腺激素和肌酐水平呈負(fù)相關(guān)，Irisin與疾病關(guān)系的研究已取得一定成果，今后實驗方案的設(shè)計和實施應(yīng)充分考慮irisin作為代謝性激素的特點，如溫度敏感性、應(yīng)激性、適應(yīng)性、代償性、失代償性等，盡可能避免環(huán)境溫度、受試者饑餓程度和藥

41、物服用、采樣時間、樣品保存時間、irisin抗體質(zhì)量、測定時間等因素的影響,Irisin在代謝性疾病方面的運用前景和瓶頸,1.Irisin有望成為預(yù)防治療代謝性疾病的新靶點肥胖的關(guān)鍵即為白色脂肪組織比例增多；而導(dǎo)致T2DM發(fā)生、發(fā)展的主要因素即為胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能受損。Irisin能夠介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化，提高棕色脂肪(樣)細(xì)胞占比，強(qiáng)化致熱效應(yīng)、減少體質(zhì)量，并通過多種途徑增加外周組織對胰島素的敏感性，對胰島B細(xì)胞也具有一

42、定程度的保護(hù)作用。從生理功能上分析，irisin具有成為預(yù)防或治療代謝性疾病新靶點的可行性。,,2.運動療法和“運動抵抗”問題規(guī)律、適當(dāng)?shù)倪\動是預(yù)防和管理肥胖、T2DM等的關(guān)鍵所在。規(guī)律的體育鍛煉有助于平衡血糖、血脂代謝，預(yù)防、延緩代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展，調(diào)節(jié)血壓、改善心血管事件結(jié)局，提高生活質(zhì)量。,Bostrm等發(fā)現(xiàn)，正常情況下，運動可誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)PGC-1a，刺激FNDC5的生成、增加血漿irisin水平65％；進(jìn)行l(wèi)0周耐力

43、性訓(xùn)練后的健康成人，相比不運動者，其irisin水平增加了2倍,,而有研究表明，能量限制(calorie restric．tion)療法有助于改善胰島素抵抗、降低大鼠脂肪含量，但并不伴有irisin水平的顯著提高，從而提示運動可能是irisin改善代謝的唯一途徑 。,Sharm a N．Castorena CM，Cartee GD．Greater insulin sensitivityin Calorie restricted ra

44、ts occurs with unaltered circulating levels ofseveral important myokines and cytokines『J]． Nutr Metab(Lond)，2012，9(1)：90．DOI：10．1186／1743-7075-9-90．,盡管irisin能夠介導(dǎo)白色脂肪棕色化、顯著改善糖脂代謝，仍然有部分人群無法在這個層面上從運動獲益。Hernandez-Alvarez等發(fā)

45、現(xiàn)T2DM患者存在“運動抵抗”現(xiàn)象：運動后并不能誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1a表達(dá)、提高血漿irisin水平。造成該現(xiàn)象的原因可能是Myostatin-AMPK—PGC-1a僅-FNDC5-PPAR~-ifisin-UCP1通路異常。 “運動抵抗”可能是導(dǎo)致肥胖、T2DM患者irisin平均水平偏低的主要原因。而irisin減少本身進(jìn)一步延緩白色脂肪棕色化及胰島素抵抗的解除，可能還會加重“運動抵抗”的程度，形成惡性循環(huán)。,Hemdndez．A

46、lvarez MI．Thabit H．Burns N，et a1．Subjects withearly．onset type 2 diab etes show defective activation of the skele—tal muscle PGC-1{alpha}／Mitofusin-2 regulatory pathway in re—sponse to physical activity[J]．Diabetes Ca

47、re，2010，33(3)：645-651．D0I：10．2337／dc09．1305．,,3.外源性irisin替代技術(shù)有待開發(fā)如果患者是因為基因突變而導(dǎo)致“運動抵抗”并造成代謝性疾病患病風(fēng)險和控制難度的增加，除了設(shè)計針對基因的靶向治療之外，通過生物技術(shù)開發(fā)具有生物活性的irisin進(jìn)行外源性替代也是醫(yī)學(xué)研究值得努力的一個方向。,,作為FNDC5表達(dá)后被剪切、分泌的部分，irisin的序列在所有已經(jīng)測序的哺乳類動物種類中高度保守。

48、相比小鼠和人胰島素、胰高血糖素和瘦素的同源性分別僅為85％ 、90％和83％ ，irisin 100％ 同源? 。這意味著外源性生產(chǎn)、替代、發(fā)揮生理功能的可能性,,Irisin完整的屬性，如血漿中的存在形式、半衰期，生物學(xué)功能、病理生理及其表達(dá)調(diào)控，受體的分布、結(jié)構(gòu)特點及作用機(jī)制、影響因素等都有待進(jìn)一步研究以了解、證實。,,目前關(guān)于外源性irisin替代的體內(nèi)實驗仍止步于通過靜脈注射導(dǎo)入FNDC5基因的腺病毒，使小鼠體內(nèi)表達(dá)irisin

49、并發(fā)揮作用，尚未有研究證明直接外源性皮下注射的irisinfl~使體內(nèi)的白色脂肪組織發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變。而且給予正常飲食小鼠外源性irisin對其體重并無明顯作用，提示外源性irisin可能只有在肥胖狀態(tài)下才能發(fā)揮減輕體重的作用，或者只能緩解飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗；也說明了irisin并不是完全通過降低體重來達(dá)到緩解胰島素抵抗的目的。而在將皮下注射irisin運用于臨床治療或預(yù)防T2DM等代謝性疾病前，調(diào)試出安全范圍內(nèi)最優(yōu)白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變

50、率的注射方案也是一項無法回避的任務(wù)。,展 望,肌肉因子irisin的發(fā)現(xiàn)在一定程度上解釋了運動的“減肥”機(jī)制。而因其能夠增加能量消耗、降低體質(zhì)量、改善胰島素敏感性、穩(wěn)定糖脂代謝，醫(yī)學(xué)工作者更多地期待于它能夠為靶向治療，甚至預(yù)防肥胖、糖尿病等代謝性疾病提供新的解決思路和治療方案，例如發(fā)展為類似胰島素的外源性irisin皮下注射來誘導(dǎo)皮下脂肪棕色化，從而起到防治肥胖、抗胰島素抵抗的作用。另外，從某一角度來講，irisin作為模擬運動

51、效果的藥物被開發(fā)，受眾不僅是肥胖患者，還有希望通過口服或注射irisin來替代骨骼肌運動以保持苗條身材的部分健康人群。這并不意味著單純的外源 irisin可以完全代替運動本身。若外源irisin有望研制成功，對于其適應(yīng)證的界定也需要多方斟酌。,Irisin與糖尿病,Choi等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的血清Irisin水平是降低的，并且與新發(fā)2型糖尿病的發(fā)病率呈反比，表明Irisin可能在糖耐量和2型糖尿病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Liu等 在對96例

52、糖尿病患者和60例非糖尿病者的對照研究中發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病者相比，2型糖尿病患者的血清Irisin水平顯著降低。在非糖尿病者中，血清Irisin水平與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇和總?cè)８视?、空腹血糖及舒張壓有關(guān)，進(jìn)一步的多元回歸分析顯示Irisin與體質(zhì)量指數(shù)和空腹血糖密切相關(guān)。然而，經(jīng)相同方法分析后發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，血清Irisin水平與上述代謝表型的主要標(biāo)志物無關(guān)，具體原因并不清楚，Liu等 分析可能與選取的受試者有關(guān)，例如糖

53、尿病的病程，有無并發(fā)癥等。,Choi YK，Kim MK，Bae KH，et a1．Serum Irisin levels in new-onsettype 2 diabetes[J]．Diabetes Res Clin Pract，2013，100(1)：96．10,,但也有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者外周血irisin與血壓沒有明顯關(guān)系，而非糖尿病對照組血irisin卻與舒張壓、年齡、體重指數(shù)、膽固醇、總甘油三酯、空腹血糖等呈正相關(guān)

54、骨質(zhì)疏松研究發(fā)現(xiàn)，女性血清irisin水平與骨量無關(guān)，但是，具有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折既往史的患者，其血清irisin水平明顯低于無既往史者。,,與正常體重孕婦相比，妊娠糖尿病孕婦血清和腦脊液irisin含量明顯升高 。但也有研究者發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病患者孕期未見血清irisin水平升高，反而在產(chǎn)后升高 。而另一研究則報道妊娠糖尿病孕婦血清irisin水平下降 。妊娠糖尿病往往因孕婦肥胖引起，產(chǎn)后多數(shù)可逐步消失，兇此，irisin水平升高可能與

55、肥胖有關(guān)，而不是因妊娠糖尿病所致,Zhang等 在針對296名中國成年肥胖者的研究中發(fā)現(xiàn)，ifisin是脂肪肝的獨立保護(hù)因素。患有非酒精性脂肪性肝病的肥胖者血清irisin水平隨著IHTG？？含量的增加而相對降低；經(jīng)Log~tic回歸分析，血清irisin濃度(L)每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，IHTG的OR值就會降低12.4％(OR=0.876，95％CI：0.777～0.987)。鑒于非酒精性脂肪性肝病是胰島素抵抗、代謝綜合征等的獨立危險因素，

56、可以認(rèn)為能夠減少脂肪肝患病風(fēng)險的ifisin也是代謝性疾病的保護(hù)因素。,Zhang HJ，Zhang XF，Ma ZM，et a1．Irisin is inversely associatedwith intrahepatic triglyceride contents in obese adults[J]．JHepatol，2013，59(3)：557 562．DOI：10．1016／j．jhep．2013．04．030,,不過