婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

1、,婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用及進(jìn)展,內(nèi)容,腫瘤標(biāo)志物的定義與用途婦科腫瘤標(biāo)志物的分類(lèi)與臨床應(yīng)用SCC與宮頸癌CA125與卵巢癌小結(jié)(腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)),腫瘤標(biāo)志物的定義,指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和/或升高的、反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)。包括蛋白質(zhì)、激素、酶及同工酶、多胺及癌基因產(chǎn)物等。存在于病人的血液、體液及組織中。,腫瘤標(biāo)志物的用途,腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)篩

2、查診斷、良惡性鑒別與分期 療效監(jiān)測(cè)預(yù)后判斷復(fù)發(fā)指標(biāo),婦科腫瘤標(biāo)志物的分類(lèi),胚胎、胎盤(pán)性標(biāo)志物：如CEA、AFP、HCG糖鏈抗原/糖蛋白標(biāo)志物：如CA125、CA153、CA19-9、CA72-4、SCCA(鱗狀細(xì)胞癌抗原)、酶類(lèi)標(biāo)志物：如ALP、ACP、LDH激素類(lèi)標(biāo)志物:如雌激素、ER/PR（雌/孕激素受體） 基因類(lèi)標(biāo)志物：如P53病毒類(lèi)標(biāo)志物 :如HPV其它標(biāo)志物,CEA（癌胚抗原）,CEA是臨床應(yīng)用最早的腫瘤標(biāo)

3、志物之一，是一非特異性的上皮性腫瘤標(biāo)志物。卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌均可見(jiàn)血清CEA升高。 CEA在卵巢上皮癌中靈敏度約10％～40％高水平的CEA主要見(jiàn)于黏液性細(xì)胞癌（如卵巢粘液性囊腺癌、宮頸粘液性腺癌）。,AFP（甲胎蛋白）,AFP是由胚胎卵黃囊及胚胎肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白。AFP是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤敏感而特異的腫瘤標(biāo)志物，特別是卵黃囊瘤及胚胎細(xì)胞癌中更高，這對(duì)于鑒別卵巢腫瘤的類(lèi)型很有價(jià)值。未成熟畸胎瘤可升高。,H

4、CG（絨毛膜促性腺激素）,HCG是一種糖蛋白激素，正常情況下由妊娠胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生。正常妊娠婦女血清HCG測(cè)定呈雙峰曲線，妊娠早期每?jī)商煸黾?倍，妊娠10周時(shí)達(dá)到峰值，中位數(shù)一般為10萬(wàn)mIU/ml，于第10周到20周下降，降到峰值水平的20％，維持在這個(gè)水平，在分娩前有少量增加，分娩后1～3周降到非妊娠時(shí)的水平。,HCG,經(jīng)研究，每產(chǎn)生1 IU HCG需要105個(gè)滋養(yǎng)細(xì)胞工作一天，血清HCG濃度與腫瘤體積有很好的相關(guān)性，這種定量關(guān)系

5、十分重要。HCG是滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤非常重要的標(biāo)志物，對(duì)絨毛膜癌、卵巢原發(fā)性絨癌、胚胎癌具有特異性診斷價(jià)值，混合性生殖細(xì)胞腫瘤中也有升高。,錯(cuò)覺(jué)HCG及錯(cuò)覺(jué)絨癌綜合征,在少數(shù)無(wú)妊娠、無(wú)滋養(yǎng)細(xì)胞疾病史的婦女血清中可測(cè)到持續(xù)低水平的HCG，而被誤診為絨癌接受了不必要的化療。該現(xiàn)象稱(chēng)為錯(cuò)覺(jué)HCG及錯(cuò)覺(jué)絨癌綜合征。主要原因是人體內(nèi)能與動(dòng)物抗體結(jié)合的異嗜性抗體的存在，造成HCG假陽(yáng)性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)約1％～3%的健康婦女血清中存在異嗜性抗體。,CA

6、125,最初是以卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞株作為抗原所產(chǎn)生的單克隆抗體所識(shí)別的糖蛋白一直以來(lái)，CA125被認(rèn)為是卵巢上皮癌最好的標(biāo)志物，是目前研究最多且應(yīng)用最廣的婦科腫瘤標(biāo)志物卵巢上皮癌的陽(yáng)性率為75.5％是卵巢非粘液性上皮癌的重要標(biāo)志物，其敏感性為80％～96.7％，特異性為75％～89％粘液性腺癌的陽(yáng)性率較低，為53.8％,CA125,但約1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾患、6%的其它非腫瘤情況(早孕、炎癥、結(jié)核等)均可使血清CA

7、125升高CA125尚不能作為在人群中篩查散發(fā)型卵巢癌的指標(biāo)最近有研究指出，CA125是卵巢癌最重要的預(yù)后指標(biāo)，尤其是在3個(gè)化療療程后更具意義,CA19-9,卵巢癌有37％ ～53％的陽(yáng)性率CA19-9檢測(cè)的敏感性因卵巢癌組織類(lèi)型的不同而有區(qū)別，對(duì)非黏液性的敏感性只有 27％，不如CA125，但對(duì)卵巢黏液性癌較敏感，其陽(yáng)性率可達(dá)83.8％因此，CA19-9主要是對(duì)檢測(cè)黏液性癌及透明細(xì)胞癌有較高敏感性 臨床常將CA19-9

8、與CA125聯(lián)合檢測(cè)，用于卵巢癌的診斷及病情監(jiān)測(cè),CA72-4,CA72-4是胃腸道與卵巢腫瘤的標(biāo)志物，增高見(jiàn)于67%卵巢癌但是正常人和良性胃腸道疾病陽(yáng)性率有4%和7%左右,HPV（人乳頭瘤病毒）,屬于嗜上皮性病毒HPV16---與宮頸鱗癌有關(guān)HPV18---與宮頸腺癌有關(guān),SCCA（鱗狀細(xì)胞癌抗原）,SCC抗原最早是從子宮頸鱗癌的肝轉(zhuǎn)移灶中提取的一種蛋白質(zhì)SCC抗原在正常的宮頸上皮內(nèi)存在，在增生性病變和鱗癌時(shí)表達(dá)明顯增加，主

9、要存在于含鱗癌成分的宮頸癌中，是目前為數(shù)不多的宮頸癌腫瘤標(biāo)志物之一,EGTM Guidelines 歐洲腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)家組對(duì)宮頸癌的 指南和推薦,,EGTM = European Group on Tumor Markers 歐洲腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)家組,對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌， SCC is the marker

10、 of choice!Based on currently available evidence, the use of CEA, TPA, CYFRA21-1, hCG, hCGßcf for cervical cancer is not recommended.,SCC與宮頸癌宮頸癌概況,是女性生殖道最為常見(jiàn)的腫瘤近年來(lái)有發(fā)病率升高，發(fā)病年輕化的特點(diǎn)近年來(lái)認(rèn)為HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌重要的病因,李媛媛（1961-20

11、02）,梅艷芳（1963－2003）,宮頸癌死亡率,在全球范圍的婦科癌癥中，宮頸癌是導(dǎo)致死亡的主要原因,發(fā)生率: 493,243 例/年死亡率: 273,505 率/年全球范圍內(nèi)的死亡率為55%,Sources: http://www-dep.iarc.fr/ http://www.nacb.org/lmpg/tumor_LMPG_draft_PDF.stm,宮頸癌 – 85%肺癌 – 30%

12、頭部及頸部癌癥 – 90%食道癌 – 50%肛門(mén)癌 – 85%皮膚癌 – 20%,,,鱗狀上皮細(xì)胞癌,各類(lèi)癌癥中性質(zhì)為鱗狀上皮細(xì)胞癌的比例：,宮頸癌的分期,宮頸癌期別與SCC陽(yáng)性率,Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Bio

13、logy 19:505-516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and CEA .” Anticancer Research 25:1765-1772. 2005.,預(yù)后價(jià)值,宮頸癌IB期及IIA期的患者除了淋巴結(jié)狀態(tài)之外, 治療前血清SCC濃度可作為存活

14、期的最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,Cox回歸分析, p<0.05: 獨(dú)立預(yù)后因子 p<0.001: 具有顯著意義的獨(dú)立預(yù)后因子,關(guān)注值1: SCC>1.9µg/L,患者即使淋巴結(jié)狀態(tài)為陰性,其疾病復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)約為SCC正常的患者的3.5倍關(guān)注值2: SCC>5µg/L,是針對(duì)于局部晚期宮頸癌患者化療響應(yīng)狀況預(yù)測(cè)的最佳獨(dú)立鑒別點(diǎn) 如SCC>5µg/L, 則

15、無(wú)病存活期大大下降,預(yù)后價(jià)值,,Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,宮頸癌復(fù)發(fā)的早期檢出,46％－74％的宮頸癌復(fù)發(fā)病例，SCC會(huì)在臨床癥狀出現(xiàn)前上升，提早時(shí)間為2－7.8個(gè)月,

16、Source: A. Gadducci et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 10-20,一線治療后宮頸癌患者隨訪期間，血清SCC濃度上升與臨床復(fù)發(fā)間的間隔時(shí)間,CA125與卵巢癌卵巢癌的現(xiàn)狀,一個(gè)難題：無(wú)成熟的早期診斷方法；二個(gè)70%：確診時(shí)約70%已屬晚期；治療后即使是已達(dá)到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā),卵巢癌的診斷,盆腔檢查超聲檢查CT

17、掃描CA125 測(cè)定ACOG(美國(guó)婦產(chǎn)學(xué)會(huì))推薦絕經(jīng)前婦女超過(guò) 200 U/mL 或絕經(jīng)后婦女大于 35 U/mL活檢,Roett MA and Evan R. Am Fam Physician. 2009;80:609-616.American Cancer Society,CA125應(yīng)用現(xiàn)狀,CA125同樣可在下列情況中升高:子宮內(nèi)膜異位癥懷孕出血性囊腫盆腔炎異常漿膜積液,CA125針對(duì)于卵巢癌的診斷價(jià)值在 30

18、% - 50% 的一期患者中升高> 80% 的晚期患者中升高,然而,I/II期卵巢癌檢出靈敏度較低,腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè),一種腫瘤可分泌多種腫瘤標(biāo)志物，而不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類(lèi)型可有相同的腫瘤標(biāo)志物，而且在不同的腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤標(biāo)志物的質(zhì)和量差異也較大。因此，單獨(dú)檢測(cè)一種腫瘤標(biāo)志物，可能會(huì)因?yàn)闇y(cè)定方法的靈敏度不夠而出現(xiàn)假陰性。聯(lián)合檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)志，有相互補(bǔ)充的作用，可以進(jìn)行更加全面的評(píng)價(jià)，有利于提高檢出的陽(yáng)性率，

19、有效避免漏診、誤診，對(duì)疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、療效觀察、病情監(jiān)督等各方面具有重要的臨床意義。,惡性高發(fā)腫瘤的檢測(cè)方案,1.胃癌檢測(cè) CA724、CA242、CEA、PGⅠ/Ⅱ2.腸癌檢測(cè) CEA、CA50、CA199、CA242肝癌檢測(cè)AFP、CEA、CA1994.胰腺癌檢測(cè)CA199、CA242、CA125、CEA,5.肺癌檢測(cè)CEA、SCCA、Cyfra211、CA125、CA50、NSE6.卵巢癌檢測(cè)