腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用原則及其進(jìn)展

1、腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用及其進(jìn)展,,目前惡性腫瘤診斷的方法,1、影像學(xué)檢查：x光 超聲 CT核磁 PET2、腔鏡檢查：支氣管鏡 胃鏡胸腔鏡 宮腔鏡3、病理學(xué)檢查：活檢（金標(biāo)準(zhǔn)）脫落細(xì)胞學(xué)4、實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤標(biāo)記物,,線性 指數(shù),腫瘤標(biāo)記物 (無(wú)形的腫瘤),Tumor mass,1µg,10³,1mg,106,1g,109,,10-100g,1010-11,,1kg,1012,,,,,臨床可檢測(cè)的腫瘤,

2、腫瘤增長(zhǎng),Tumor cells,Lead time,,,惡性腫瘤增長(zhǎng)的檢測(cè),,腫瘤標(biāo)志物,Tumor marker; TM 由腫瘤組織自身產(chǎn)生，是反映腫瘤存在的化學(xué)類物質(zhì)。它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量大大超過(guò)在正常組織里的含量，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生、細(xì)胞分化、細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷以及治療指導(dǎo)。,TM的種類和數(shù)量,1、酶及同工酶：LDH,

3、NSE,PAP…2、激素類：異位激素（ACTH），降鈣素，HCG…3、胚胎抗原：AFP,CEA4、蛋白類： β2-M,Cyfra21-1,s100,SCC,PSA,鐵蛋白5、核糖抗原：CA19-9/125/15-3/242/72-4/50….6、核酸：甲基化DNA，MicroRNA7、自身抗體：抗p53,抗復(fù)制蛋白A，抗5-羥甲基-2‘-脫氧尿嘧啶8、癌基因和抑癌基因蛋白產(chǎn)物：如c-myc,ras,p53,Rb,腫瘤標(biāo)志

4、物免疫分析,理想的腫瘤標(biāo)志物特異反映特定腫瘤；量的變化反映腫瘤：發(fā)生、發(fā)展、及對(duì)治療的反映性。容易檢測(cè)準(zhǔn)確可靠,現(xiàn)實(shí)的腫瘤標(biāo)志物靈敏度有限；特異性有限；存在正常異常交錯(cuò)；存在不穩(wěn)定性與臨床表現(xiàn)存在差異,TM應(yīng)用中應(yīng)注意的問(wèn)題,“正常參考值”問(wèn)題檢測(cè)技術(shù)上存在多種影響因素靈敏度和特異性是一對(duì)矛盾,TM的選擇！,腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用新進(jìn)展,1、血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）**2、胃蛋白酶原（pepsinogen

5、，PGⅠ/Ⅱ）3、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）4、人附睪蛋白4（HE4） **5、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her-2） ** **化學(xué)發(fā)光分析法檢測(cè)試劑盒注冊(cè)中,血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）,由27aa組成的肽GRP的半衰期非常短，2min日本學(xué)者山口研究： 在小細(xì)胞肺癌中敏感性為76%，特異性為97%NSCLC患者中ProGRP升高者很少，＜3%,血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）

6、,與NSE比較的特點(diǎn)：1、針對(duì)小細(xì)胞肺癌的特異性高2、Ⅰ/Ⅱ期早期病例也有較高的陽(yáng)性率3、健康者與患者血中的濃度差異性很大 可靠性高,,,胃蛋白酶原（pepsinogen，PGⅠ/Ⅱ）,血清PGⅠ及PGⅠ/Ⅱ明顯下降對(duì)檢測(cè)早期胃癌具有重要的臨床意義胃癌患者血清PGⅡ含量變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,,PGⅡ,胃主細(xì)胞，頸粘液細(xì)胞,PGⅠ,,胃主細(xì)胞，頸粘液細(xì)胞胃竇粘液細(xì)胞、十二指腸的Brunn

7、er腺、前列腺和胰腺,PG,日本學(xué)者對(duì)PG 的研究,1999年Kitahara的研究 PG+胃鏡活檢普查（5113人） 血清PGI<70ug/L PGI/PGII<3為界值 胃癌診斷的敏感度為84.6%，特異度為73.5%,,PGⅠ/Ⅱ臨床應(yīng)用方案,PG篩查陽(yáng)性,胃癌高危人群,胃鏡檢查+活檢,早期胃癌,,,,,,鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）,197

8、7年 宮頸鱗狀細(xì)胞癌中分離最早用于診斷癌癥的腫瘤標(biāo)志物分子量48KD的糖蛋白半衰期僅為數(shù)十分鐘，根據(jù)腫瘤切除后，升高的SCC可在術(shù)后72h內(nèi)迅速降至正常水平吸煙對(duì)scc水平無(wú)影響樣本避免皮膚，汗液和唾液的污染，假陽(yáng)性,各類癌癥中性質(zhì)為鱗狀上皮細(xì)胞癌的比例,宮頸癌 –------------85%肺癌------------------30%頭部及頸部癌癥—90%食道癌------------—50%肛門癌—------

9、------85%皮膚癌------------—20%,SCC在宮頸癌診治中的臨床應(yīng)用,1、診斷：與腫瘤分期密切相關(guān)2、檢測(cè)療效3、檢測(cè)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移4、評(píng)價(jià)預(yù)后,,人體睪蛋白4（HE4）臨床研究進(jìn)展,HE4 卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的診斷 女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤 CA125卵巢癌TM，已臨床應(yīng)用二十余年 敏感性和特異性問(wèn)題,,非特異性,HE4的來(lái)源和分子基礎(chǔ),

10、基因發(fā)現(xiàn) 1991年Kirchoff等首先在人附睪遠(yuǎn)端克隆HE4的cDNA基因定位 20q12-13.1,全長(zhǎng)約12kb,由5外顯子和4內(nèi)含子組成，可編碼多種小分子分泌蛋白HE4,SLPI,Elafin等,,HE4的表達(dá),HE4并非腫瘤特異蛋白,,,附睪上皮，女性生殖道**近端器官上皮，唾液腺，腎臟*正常卵巢組織×,卵巢癌組織***，癌旁×子宮內(nèi)膜癌，肺腺癌乳腺癌，胰腺癌,正常組織,,,**,

11、本科室近期研究：HE4對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌早期診斷價(jià)值的評(píng)估,各組血清HE4水平的比較,早期、晚期子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者血HE4水平的比較[中位數(shù)（四分位數(shù)）],a：vs健康對(duì)照組，p<0.01 b：vs子宮良性疾病組 c： vs卵巢良性疾病組,,,早期子宮內(nèi)膜癌癥患者血清各TM敏感度的比較,HE4,CA125和CA724對(duì)卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的特異度,與同組HE4比較，*p<0.05,**p<0.01,

12、以健康組為對(duì)照，早期子宮內(nèi)膜癌組各指標(biāo)的POC-AUC及約登指數(shù)最大處敏感的比較,HE4對(duì)子宮內(nèi)膜癌的研究結(jié)論,子宮內(nèi)膜癌患者HE4 ROC曲線下面積>>CA125HE4診斷子宮內(nèi)膜癌敏感性>>CA125（國(guó)內(nèi)未見報(bào)道）,早晚期卵巢癌患者血清中HE4水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義HE4診斷卵巢癌的敏感性與CA125相當(dāng)HE4診斷卵巢癌的特異性明顯高于CA125,HE4對(duì)卵巢癌的研究結(jié)論,,乳腺癌相關(guān)TM檢查,CEA

13、 CA153 CA125 Human epidermal growth factor receptor 2 Her-2，人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2 ）,CA153,早期敏感性很低，不能用于早期診斷和篩查I/II 期 10-20%表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)對(duì)晚期病人，當(dāng)CA153>100ku/l時(shí)，肯定有轉(zhuǎn)移，敏感性高于CEA,TPA1997年美國(guó)FDA將CA153批準(zhǔn)為II/III期乳腺癌復(fù)發(fā)的檢測(cè)指標(biāo)

14、,HER-2/Neu,最初在腦腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，也稱為Neu與病毒癌基因（V-erbB）的同源性很高，也稱為erbB-2HER-2/Neu在正常乳腺組織中呈低表達(dá) 在乳腺癌組織中表達(dá)率可增高表達(dá)與乳腺癌的分級(jí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān),HER-2/Neu的臨床應(yīng)用,評(píng)估預(yù)后 HER-2/Neu表達(dá)率越高，預(yù)后越差，易于轉(zhuǎn)移檢測(cè)治療狀況 HER-2/Ne

15、u上升超過(guò)15%，提示腫瘤進(jìn)展,篩查診斷和鑒別診斷 監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估,腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用,篩查及診斷,無(wú)癥狀個(gè)體的早期篩查Mass-screening ×Risk-group有癥狀患者的診斷工具LocalisationOrgan-specilficity腫瘤分期,動(dòng)態(tài)記錄TM的濃度變化，隨時(shí)間推移濃度逐漸升高，臨床參考價(jià)值更大,監(jiān)測(cè)預(yù)后,術(shù)后隨訪：手術(shù)效果的評(píng)估 早期檢測(cè)復(fù)發(fā)和/

16、或轉(zhuǎn)移輔助治療隨訪：復(fù)發(fā)的早期監(jiān)控姑息治療方案療效的檢測(cè),繼續(xù)治療期間的腫瘤標(biāo)志物的行為,月,初始濃度高.,治療響應(yīng)，減少,緩解，低濃度,復(fù)發(fā)，濃度逐漸增加.,化學(xué)治療,,,,,,,,,,,,,濃度.,,,,,,,,經(jīng)治療緩解的病人,TM用于治療效果評(píng)估,每次改變治療方法前TM濃度升高或懷疑復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí)，均應(yīng)及時(shí)測(cè)定TM 若隨訪中發(fā)現(xiàn)TM 一個(gè)月后復(fù)查,,,,腫瘤療效評(píng)估判斷標(biāo)準(zhǔn),Beastall等提出TM