帕金森氏病的藥物治療

1、帕金森氏病的藥物治療,概念,帕金森病是一種以震顫、強直、運動減少、特 殊姿勢為特征的經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病。 1817年James Pakinss 首次報道。老年人多發(fā)。目前的研究顯示患病率有地區(qū)、種族差異，白種人最高、黃種人次之、黑種人最低。10萬人中患病率西方為106~307 ,亞洲為44~82?；疾『蟮钠骄鶋勖鼮?.3年。病因是由于黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)原的退變和破壞，而致多巴胺能不足（耗竭）。,幾個概念之區(qū)別 PD：原

2、發(fā)性帕金森病 PDS：帕金森綜合征 PDP：帕金森疊加綜合征,發(fā)病原因：環(huán)境因素 遺傳易感性 年齡老化,藥物治療抗膽堿能藥物金剛烷胺左旋多巴及其脫羧酶抑制劑多巴胺受體激動劑單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,(一)抗膽堿能藥物的應(yīng)用,抗膽堿能藥物治療PD已有100余年歷史，其中顛茄為最古老的天然藥物。

3、以后出現(xiàn)合成的抗膽堿能藥物。60年代以前，治療PD的最主要藥物為鹽酸苯海索（Artane，安坦）適用于早期輕型病例，對震顫及強直有改善作用。約20%～25%的患者可獲得滿意療效。,副作用有口干、尿潴留、頭暈、視物模糊、眼壓增高、認(rèn)知功能，尤其是記憶力下降，故老年患者應(yīng)慎用；合并有前列腺肥大及青光眼者，應(yīng)禁用。常用量每次2mg，每日2～3次，口服。,（二）金剛烷胺,其作用機理可能是促進突觸前DA的釋放；同時也有一定的抗膽堿能作用。主要用于

4、輕型或早期患者，可使60%～70%的病例癥狀得到改善。但單獨應(yīng)用，其作用很難維持一年以上。常用量每次100mg，每日2～3次，口服。不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈、食欲減退、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫、體位性低血壓等。劑量過大（＞300mg/日）可有失眠、焦慮、精神癥狀、運動失調(diào)等。腎功能不全、癲癇患者及哺乳期婦女禁用；心臟及肝病患者禁用。常用量每次0.1，每日1～3次；最大量400mg/日，老年人不超過300mg/日。,(三)左旋多巴及其脫羧酶抑制

5、劑,1左旋多巴（L-dopa） 1960年Ehringer和Hornykiewicz指出，PD患者紋狀體中DA耗竭，并指出對PD患者進行DA替代療法的可行性。但由于DA不能透過血腦屏障，故不能直接用于DA進行治療。L-dopa為DA的前體，可以透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然后經(jīng)脫羧作用，轉(zhuǎn)化為DA而達到治療目的。,1961年Birkmayer在維也納[7]及同年Barbeau在加拿大[8]首次報告了L-dopa治療PD獲

6、得滿意療效。從此以后，PD的治療開始了L-dopa替代療法的新紀(jì)元。但由于L-dopa大部分在進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)前，在外周血液中經(jīng)脫羧作用轉(zhuǎn)化為DA，故只有大量服用L-dopa，才能達到治療目的。L-dopa長期大量服用會產(chǎn)生較嚴(yán)重的副作用，如惡心、多動、煩躁不安、幻覺、低血壓、心律不齊等，而使其臨床應(yīng)用受到限制。,,2 左旋多巴及其腦外脫羧酶抑制劑(復(fù)合多巴） 復(fù)合多巴的問世，大大降低了L-dopa的用量，減少了副作用，大

7、大提高了療效，被譽為PD治療史上的杰出貢獻，至今仍成為治療PD的主要藥物。常用的有兩種復(fù)合劑型：美多巴（Madopar）：每片250mg，其中含有L-dopa200mg，芐絲肼50mg。心寧美（信尼麥，Sinemet）：一種為每片125mg，其中含L-dopa100mgmg，卡比多巴25mg；另一種為每片275mg，其中含L-dopa250mg，卡比多巴25mg。經(jīng)驗認(rèn)為L-dopa與脫羧酶抑制劑之比以4：1為宜。,L-dopa制劑的應(yīng)

8、用原則：1）應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，有人稱之為“滴定法”，用于形容加藥速度之緩慢。2）達到一定療效后，應(yīng)給予維持量，不要急于再加量，即不求全效。即使不繼續(xù)加量，隔一段時間后，療效尚可得到進一步的改善。且由于PD的藥物治療為替代治療，故應(yīng)給患者留有一定治療空間的余地,3）Sinemet和Madopar的給藥次數(shù)以每日4次為宜。理論上講，每6～8小時給1次最為理想，但實際上不易做到，故可采用每日3～4次的給藥方法。4)L-dopa制

9、劑不宜與牛奶、雞蛋、豆?jié){等蛋白質(zhì)食物同食。因為蛋白中的氨基酸可抑制其吸收和利用。小量開始、緩慢加量、不求全效、留有余地,L-dopa制劑的不良反應(yīng)： 外周性不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，常見有惡心、嘔吐、胃部不適、納差等；心血管系統(tǒng) 不良反應(yīng)有體位性低血壓、心律不齊。 中樞性不良反應(yīng)：有睡眠障礙、精神癥狀、不自主運動，以口、舌、唇部多見（異動癥）。,L-dopa復(fù)合劑長期應(yīng)用，療效下降并產(chǎn)生運動波動（flactrat

10、ion ） 。一般來講，PD患者對L-dopa制劑的反應(yīng)可分為如下3個階段：反應(yīng)良好階段反應(yīng)下降階段反應(yīng)衰退階段,反應(yīng)良好階段 為用藥的最初階段，每6～8小時或更長時間服藥1次，可以使全部癥狀得到平穩(wěn)的緩解或改善。,反應(yīng)下降階段 用藥一階段后（一般3~5年后），每次服藥僅可引起短時間的癥狀改善，每一個劑量的后期與下一個劑量前，有一個藥物無作用期，稱之為“劑量終末現(xiàn)象”（end of dose）或“耗損現(xiàn)象

11、”（wearing off現(xiàn)象）。對藥物的反應(yīng)期越來越縮短，每次投藥后發(fā)揮作用的時間可縮短至僅維持60～90分鐘。,一般來講，劑量終末現(xiàn)象、夜僵、晨僵等現(xiàn)象發(fā)生與血漿中的L-dopa濃度變化有關(guān)；而無規(guī)律性的波動，如開關(guān)（on-off）現(xiàn)象則與血漿濃度變化無直接關(guān)系。總的來講，反應(yīng)下降階段藥物療效下降是與黑質(zhì)DA能神經(jīng)元逐漸衰退，DA的合成、儲存進一步下降有關(guān)，同時也與DA受體反應(yīng)能力下降有關(guān)。,反應(yīng)衰退階段 為PD的后期，

12、對L-dopa制劑反應(yīng)明顯下降或根本不起反應(yīng)。運動困難與致殘程度更為嚴(yán)重；同時一些治療中的副作用，如精神癥狀、低血壓等表現(xiàn)明顯。,3復(fù)合多巴制劑的控釋劑： 藥物生產(chǎn)中采用特殊工藝，達到控制藥物在血中緩慢釋放，從而使血藥濃度趨于平穩(wěn)的目的，稱之為控釋劑（Control Releasing）?？蒯寗┑膽?yīng)用，使L-dopa的血濃度緩慢達到高峰，血中有效治療濃度維持時間更長，從而使癥狀波動得以緩解。能縮短或維持一定的用藥次數(shù)，減輕開

13、關(guān)現(xiàn)象，但首次劑量發(fā)揮作用慢。目前用于臨床的控釋劑劑型有2種：美多巴HBS及息寧控釋片（Sinemet CR）。,（四）多巴胺能受體激動劑,能模擬內(nèi)源性DA，直接激活多巴胺能突觸后受體。可單獨應(yīng)用，也可與左旋多巴制劑聯(lián)合應(yīng)用，可減少L-dopa的用量，提高其療效，延緩運動波動的發(fā)生，減少其副作用。根據(jù)多巴胺能受體激動劑的化學(xué)性質(zhì)可將其分為兩類：麥角鹼類和非麥角鹼類。,麥角鹼類：溴隱亭（Bromocriptine）：為突觸后D2受體的直

14、接激動劑，常用量每日30～150mg。協(xié)良行（Pergolde，Celance）：對突觸后D1、D2受體均有作用 由于心臟的不良反應(yīng)，目前已經(jīng)停止使用。 07年3月29日美國FDA宣布該藥停止生產(chǎn)，全部退出美國市場。,非麥角鹼類：目前臨床常用者有吡貝地爾緩釋片（泰舒達）:50mg/片，50~150mg/日。普拉克索（森福羅）：為一種新型的非麥角類多巴胺受體激動劑，選擇性作用于D2和 D3 受體?？梢愿纳芇D患

15、者的臨床癥狀，同時有抗抑郁作用，心臟不良反應(yīng)不明顯。單用或與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用均可。應(yīng)用時從小劑量開始: 0.125mg tid,遞增至0. 5mg tid,DA受體激動劑副作用有胃腸道反應(yīng)、體位性或非體位性低血壓、心房纖顫，精神癥狀，如幻覺、精神錯亂等。,（五）單胺氧化酶B抑制劑,,MAO有兩種類型：A型主要位于腸道細胞，B型主要位于腦內(nèi)。 在MAO-B的介導(dǎo)下，DA氧化代謝過程中，毒性自由基生成；在MAO-B的介導(dǎo)下，

16、環(huán)境神經(jīng)毒素MPTP轉(zhuǎn)化為MPP+。在此過程中，也生成毒性自由基。MAO-B抑制劑可以抑制DA的轉(zhuǎn)化，增強其療效；同時阻斷了MPTP的毒性作用，而且可以阻斷或減少自由基的生成，對神經(jīng)元，尤其是黑質(zhì)神經(jīng)元起到保護作用。,常用的MAO-B抑制劑為左旋丙炔苯丙胺（Eldepryl，Seligiline，咪哆吡、司吉寧、司來吉蘭）。通過肝細胞色素P450氧化代謝，其代謝產(chǎn)物也有MAO-B抑制劑的作用。可單獨應(yīng)用，也可與L-dopa制劑聯(lián)合應(yīng)用，

17、聯(lián)合應(yīng)用可起到如下作用：增強DA療效，減少L-dopa用量，從而減少其副作用。減少運動波動。延緩PD病人的病情進展，據(jù)統(tǒng)計可使約40%～83%的患者病情進展得到延緩。,每片5mg，常用量每日晨5mg，必要時可加至10mg。副作用：與L-dopa制劑合用，常見的副作用有胃腸道反應(yīng)、眩暈、低血壓、幻覺、運動不能等。主要為L-dopa引起，如減少L-dopa用量，副作用可減少或消失。,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的作用：1

18、 使外周血中L-dopa降解為無活性的3-OMD，降低藥物療效，加重運動波動。2 使腦內(nèi)L-dopa降解為3-OMD，阻止其進一步腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，降低腦內(nèi)DA含量。3使腦內(nèi)DA降解為無活性的物質(zhì)（HVA），降低腦內(nèi)紋狀體部位的DA含量。,COMTI的作用機理 1、減少外周血液中L-dopa的降解，提高其藥效。 2、可透過BBB，減少腦內(nèi)L-dopa的降解，增強腦內(nèi)L-dopa轉(zhuǎn)化為DA。 3、減少腦內(nèi)紋狀體部位DA的降解

19、，增加紋狀體部位DA的濃度。 總之，COMT抑制劑可以顯著延長血漿L-dopa的半衰期，增強腦內(nèi)紋狀體DA的濃度，對于長期服用L-dopa制劑進行治療的患者，用COMTI作為輔助治療時，可以改善癥狀，提高生活質(zhì)量，減少副作用。,Tolcapane（托卡朋）：由于嚴(yán)重的肝臟毒害作用，上市后不久（1999年）在歐洲被停止使用。Antacapone (恩他卡朋) （商品名：珂丹)：為一種特異性外周COMT抑制劑，美國FDA 199