帕金森氏病及用藥

1、帕金森氏病及用藥,帕金森定義,帕金森?。≒arkinson’s Disease,PD )又稱震顫麻痹（Paralysis agitans),是一種由于腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺缺乏所致，臨床表現(xiàn)以震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少和姿勢(shì)異常為主要特征的錐體外系、慢性、進(jìn)行性、變性疾病,流行病學(xué)特征,一、 國(guó)外流行特點(diǎn) 全世界人口中帕金森病患病率約0.1-0.5%二、我國(guó)PD流行特點(diǎn) 患病率約為35-60 /10萬人口， 65歲以上

2、老年人帕金森病患病率約1%，70歲以上高達(dá)5%-8%。,病因,遺傳因素環(huán)境毒素年齡老化氧化應(yīng)激障礙線粒體功能障礙蛋白降解功能障礙炎性/免疫反應(yīng)……,,帕金森病,帕金森病-神經(jīng)生化的失衡,黑質(zhì)生成的多巴胺對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用 神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用,臨床表現(xiàn),?靜止性震顫(static tremor)?運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)?肌強(qiáng)直(rigidity)?姿勢(shì)步態(tài)異常(a

3、bnormal posture & gait)?初發(fā)癥狀：震顫最多(60%-70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%),臨床表現(xiàn)——靜止性震顫,?拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動(dòng)作，節(jié)律4-6Hz，安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)減輕或停止，緊張時(shí)加劇，入睡后消失?常為首發(fā)癥狀(60%-70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累,臨床表現(xiàn)——肌強(qiáng)

4、直,鉛管樣強(qiáng)直 肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌張力同時(shí)增高，如關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)始終保持阻力增高。 齒輪樣強(qiáng)直 如肌強(qiáng)直與伴隨的震顫疊加，檢查時(shí)可感覺在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓。,臨床表現(xiàn)—運(yùn)動(dòng)遲緩,?因肌張力增高、姿勢(shì)反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動(dòng)遲緩,?表情肌活動(dòng)少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked face)，流涎,,臨床表現(xiàn)——運(yùn)動(dòng)遲緩,?手指精細(xì)動(dòng)作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住?做序列性動(dòng)作

5、困難，不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作?隨意動(dòng)作減少，始動(dòng)困難,臨床表現(xiàn)——運(yùn)動(dòng)遲緩,?小寫(micrographia),臨床表現(xiàn)—運(yùn)動(dòng)遲緩,臨床表現(xiàn) ——姿勢(shì)步態(tài)異常,站--屈曲體姿行--步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎--平衡障礙早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動(dòng)困難、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失,屈曲體姿,,臨床表現(xiàn)—姿勢(shì)步態(tài)異常,,,臨床表現(xiàn)——姿勢(shì)步態(tài)異常,?轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)?晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖 (慌張步態(tài) festi

6、nation),帕金森病藥物治療,?多巴胺替代治療?多巴胺受體激動(dòng)劑?單胺氧化酶B抑制劑?兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑?抗膽堿能藥：安坦等?促多巴釋放劑：金剛烷胺,左旋多巴,左旋多巴是治療帕金森最有效的藥物或金指標(biāo)。左旋多巴是多巴胺前體，左旋多巴可以通過血腦屏障，而多巴胺本身則不能，通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，發(fā)揮作用。適用于原發(fā)性震顫麻痹癥及非藥原性震顫麻痹綜合征。,,多巴絲肼片,多巴絲肼是左旋多巴和芐絲肼組成的復(fù)方制劑。左旋

7、多巴在腦外以及大腦組織中發(fā)生快速脫羧反應(yīng)生成多巴胺，大多數(shù)左旋多巴不能到達(dá)基底神經(jīng)節(jié)，芐絲肼是外周脫羧酶抑制劑，抑制腦外組織中左旋多巴的脫羧反應(yīng)是十分必要的。增加進(jìn)入腦組織的多巴胺量。,息寧控釋片,卡左雙多巴控釋片是卡比多巴(一種芳香氨基酸脫羧酶抑制劑)，與左旋多巴(多巴胺的代謝前體)以聚合物為基質(zhì)的復(fù)方控釋片劑，卡比多巴不能通過血腦屏障，只抑制外周左旋多巴的脫羧，從而使更多的左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)繼而轉(zhuǎn)化成多巴胺。,左旋多巴的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

8、,副作用和并發(fā)癥：消化道癥狀：惡心、嘔吐、食欲不振體位性低血壓心律失常失眠、幻覺等不良反應(yīng)。,左旋多巴的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,?運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（motor fluctuation） 1. 劑末現(xiàn)象(end of dose deterioration) 2.“開－關(guān)”現(xiàn)象(on-off phenomenon)或藥效減退(wearing-off) ?異動(dòng)癥(dyskinesia) 1. 劑峰異動(dòng)癥(peak-dose dyskin

9、esia) 2. 雙相異動(dòng)癥(biphasic dyskinesia) 3. 肌張力障礙(dystonia) 4. 凍結(jié)現(xiàn)象——凍結(jié)步態(tài)(gait freezing),多巴胺受體激動(dòng)劑,多巴胺受體激動(dòng)藥是多巴胺受體激動(dòng)劑是一種功能上和多巴胺相似，但化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的一種藥物。它能象多巴胺一樣激活多巴胺受體，從而起到類似多巴胺一樣的作用。,多巴胺受體激動(dòng)劑,?麥角類衍生物 ?溴隱亭(bromocriptine) ?

10、培高利特(pergolide) ?麥角乙脲(lisuride) ?α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar) ?卡麥角林(cabergoline)?非麥角類衍生物 ?吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)） ?羅匹尼羅(ropinirole) ?普拉克索(pramipexole) ?阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 ?羅替戈汀(Rotigo

11、tine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）,吡貝地爾緩釋片,1、刺激清醒和睡眠狀態(tài)下多巴胺能型皮質(zhì)電發(fā)生。 2、多巴胺控制下的不同臨床功能，已經(jīng)通過行為或心理測(cè)定量表的測(cè)試證明。 3、此外，吡貝地爾增加股動(dòng)脈血流量(股血管床多巴胺能受體的存在解釋了吡貝地爾對(duì)周圍循環(huán)的作用)。,多巴胺受體激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn),早期單用可以延緩或推遲L-dopa的應(yīng)用，延長(zhǎng)PD治療總有效期，癥狀波動(dòng)，運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率低與L-dopa合用時(shí)，可以減少 L-dopa的用量，

12、預(yù)防和緩解長(zhǎng)期服用 L-dopa所引起的運(yùn)動(dòng)障礙具有神經(jīng)元的保護(hù)作用1、抑制興奮性氨基酸和自由基的過度釋放2、減少可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)的L-dopa需求量3、刺激DA受體，DA的合成和代謝4、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),多巴胺受體激動(dòng)劑缺點(diǎn),單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，療效不如L-dopa明顯對(duì)藥物的反應(yīng)存在個(gè)體差異某些藥物副作用較多－精神癥狀（幻覺和妄想）、體位性低血壓等較常見有加重認(rèn)知障礙的可能性多數(shù)藥物未進(jìn)“公療”，價(jià)格昂貴,抑制神經(jīng)元內(nèi)

13、的多巴胺分解，增加腦內(nèi)多巴胺的含量，早期與維生素E合用，可以延緩帕金森的癥狀。主要治療藥物：司來吉蘭,單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B inhibitors),兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT inhibitors）,抑制左旋多巴在外周代謝，維持左旋多巴血漿濃度穩(wěn)定，單用無效。?恩他卡朋（珂丹，entacapone）?托卡朋（答是美，tolcapone）,抗膽堿能藥物,震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強(qiáng)直有一定效果，