意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的臨床意義

1、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的臨床意義及鑒別診斷,東南大學(xué)腎臟病研究所,內(nèi)容,定義危險(xiǎn)分層診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷臨床治療,背景,意義未明的單克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)及無癥狀多發(fā)性骨髓瘤(MM)是臨床上較為特殊的兩種疾病狀態(tài)。最早在1978年Kyle觀察到具有單克隆蛋白的人具有發(fā)展成MM、Waldenstrsm巨球蛋白血癥、輕鏈

2、淀粉樣變性或相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)而將該病命名為MGUS。,定義 (以下三條必須全部滿足),2010年國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MGUS診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ為：(1)血清單克隆蛋白<30 g/L； (2)骨髓中克隆性漿細(xì)胞<10％；(3)缺乏由漿細(xì)胞增殖異常造成的終末器官損害，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變。,注：上述標(biāo)準(zhǔn)所列M蛋白IgG質(zhì)量濃度<30 g/L，IgA應(yīng)<20 g/L。

3、此外，正常免疫球蛋白不減少、漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(PCL)<l％也被作為MGUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及與MM的鑒別要點(diǎn)。,International Myeloma Working Group. Br J Haematol，2003：749-757．,定義(2011年NCI及梅奧標(biāo)準(zhǔn)),根據(jù)M蛋白的種類，將MGUS分為非IgM型(IgC、IgA、IgD、IgE型)、IgM型及輕鏈型。分類的意義在于強(qiáng)調(diào)三種亞型具有各自的中間階段及進(jìn)展特點(diǎn)，在形態(tài)

4、學(xué)特點(diǎn)及終末器官損害的表現(xiàn)上也存在差異。,Landgren O，et al. Clin Cancer Res，2011：1243-1252．,定義(2011年NCI及梅奧標(biāo)準(zhǔn)),(1)異常血清游離輕鏈 (FLC)比值(1.65)(2)相應(yīng)輕鏈水平升高(?輕鏈水平升高同時(shí)FLC比值>1.65或λ輕鏈水平升高，同時(shí)FLC比值<0.26)(3)免疫固定電泳無免疫球蛋白重鏈表達(dá),Landgren O，et al. Clin Ca

5、ncer Res，2011：1243-1252．,血清游離輕鏈（FLC）優(yōu)點(diǎn),1 血清游離輕鏈測(cè)定比普通M蛋白鑒定更敏感能更早的發(fā)現(xiàn)治療效果及疾病的復(fù)發(fā)；2 在疾病復(fù)發(fā)早期，骨髓活檢可能只有5%的漿細(xì)胞，X線和MRI掃描無變化，而游離輕鏈濃度升高是腫瘤復(fù)發(fā)的明確證據(jù)；3骨髓瘤化療過程中，免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰性作為完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)；而血清游離輕鏈較比免疫固定電泳更能反映緩解的深度，因此在2006年國(guó)際統(tǒng)一的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)已

6、將游離輕鏈作為骨髓瘤嚴(yán)格完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)之一。治療后游離輕鏈陰性的骨髓瘤患者較免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰性（但游離輕鏈陽性）有更長(zhǎng)的生存期；4. 血清游離輕鏈在IgD型、輕鏈型、無分泌型骨髓瘤和淀粉樣變性的診治中有獨(dú)特的、無可替代的價(jià)值；且可作為判斷這些患者腎功能的一項(xiàng)指標(biāo)；5. 血清游離輕鏈數(shù)值及其中κ/λ比值異常可作為判斷良惡性漿細(xì)胞病的重要標(biāo)準(zhǔn),定義-2011年（舉例）,在診斷IgM型MGUS時(shí)其骨髓中應(yīng)為淋巴漿細(xì)胞

7、樣細(xì)胞浸潤(rùn)<10％評(píng)估終末器官損害表現(xiàn)時(shí)應(yīng)注重如貧血、伴隨的全身癥狀，高黏滯綜合征以及由潛在淋巴增殖異常造成的淋巴結(jié)及肝、脾腫大不強(qiáng)調(diào)有無高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變(CRAB),流行病學(xué)(年齡、性別、種族及遺傳),MGUS的患病率，隨著年齡的增加也在增長(zhǎng)，50歲以上的白種人中約為3.2％。性別影響：在白種人中男性和女性的患病率分別為3.7％和2.9％，而在日本人中男性和女性的患病率分別為2.8％和1.6％。

8、不同種族中差異：黑色人種的患病率(5.9一8.4％)明顯高于白色人種(3.0-3.6％)。MGUS的患病率還受遺傳因素影響。,流行病學(xué)(發(fā)展、演變),MGUS患者具有進(jìn)展為MM及其他相關(guān)惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而MM一貫發(fā)生于MGUS之后。最近美國(guó)的兩項(xiàng)研究揭示了這兩種疾病之間的關(guān)系。其中一項(xiàng)研究對(duì)77469位健康成年人進(jìn)行前瞻性調(diào)查，在研究期內(nèi)71名受試者進(jìn)展為MM。對(duì)MM確診前的血清樣本進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)所有的MM患者在確診前均具有MGUS

9、狀態(tài)。另一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)30例MM患者中27例在確診MM前存在MGUS。而另外3例患者因可獲得的血清標(biāo)本距發(fā)病較久遠(yuǎn)而無法確定是否在發(fā)病前存在單克隆免疫球蛋白。至此有人認(rèn)為所有的MM都具有MGUS階段。,Landgren O, et al．Blood，2009：5412-5417．Weiss BM， et al．Blood，2009:5418-5422．,危險(xiǎn)分層,基于所有的MM都具有MGUS狀態(tài)這一觀點(diǎn)，可以將MGUS、SMM

10、及MM的關(guān)系理解為同一疾病進(jìn)展過程中的三個(gè)階段。鑒別SMM與MGUS的主要意義在于SMM具有更高的進(jìn)展為MM的危險(xiǎn)性。,SMM (smoldering multiple myeloma)，即冒煙型骨髓瘤,危險(xiǎn)分層,Mayo Clinic的模型主要針對(duì)于血清蛋白異常。對(duì)于MGUS患者：(1)非IgG型；(2)M蛋白濃度>15 g／L；(3)血清游離輕鏈(FLC)比值異常，以上三條被認(rèn)為是不利的危險(xiǎn)因素。在此危

11、險(xiǎn)分層中，20年的隨訪顯示三條危險(xiǎn)因素均具有的MGUS患者，平均進(jìn)展為MM的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為58％；具有兩條、一條或不具備上述危險(xiǎn)因素的MGUS患者，其相應(yīng)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為37％、2l％和5％。,Mayo Clinic危險(xiǎn)分層,對(duì)于SMM的患者：(1)M蛋白濃度≥30 g/L；(2)FLC比值異常；(3)骨髓漿細(xì)胞≥10％。以上三條被認(rèn)為是不利的危險(xiǎn)因素。 5年隨訪顯示上述三條危險(xiǎn)因素均具有的SMM患者，其平均進(jìn)展為MM的風(fēng)險(xiǎn)為7

12、6％；具有兩條或一條危險(xiǎn)因素的SMM患者，其相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分別為51％、25％。,西班牙危險(xiǎn)分層,強(qiáng)調(diào)應(yīng)用多參數(shù)流式細(xì)胞儀對(duì)骨髓標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)以區(qū)分異常漿細(xì)胞和正常漿細(xì)胞分別占的比例。異常漿細(xì)胞的特點(diǎn)包括：CD19缺失、CD45缺乏、CD38表達(dá)降低，和(或)CD56過表達(dá)。對(duì)于MGUS患者：(1)異常漿細(xì)胞數(shù)與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)的比值≥95％；(2)DNA非整倍體。不具有以上兩條危險(xiǎn)因素、或具有一條、或具有兩條危險(xiǎn)因素的患者，其5年內(nèi)疾病

13、發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分別為2％、10％和46％。對(duì)于SMM患者：(1)異常漿細(xì)胞數(shù)與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)的比值≥95％；(2)免疫麻痹，具體定義為1-2種正常的免疫球蛋白低于正常下限。不具有以上兩條危險(xiǎn)因素、或具有一條、或具有兩條危險(xiǎn)因素的患者，其5年內(nèi)疾病發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分別為4％、46％和72％。,Perez·Persona E，et al. Blood．2007: 2586-2592．,鑒別診斷,無癥狀MM也稱為冒煙型MM (smol

14、dering multiple myeloma．SMM)惰性MM (indolent multiple myeHma，IMM)巨球蛋白血癥(WM)原發(fā)性淀粉樣變性繼發(fā)性性淀粉樣變性,鑒別診斷(SMM),其與MGUS極為相似，也是一種發(fā)病早期無癥狀的前期病變。1980年，Kyle首先將滿足MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)但不會(huì)發(fā)生進(jìn)展的MM稱為SMM（不正確的）。2001年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①血清M蛋白質(zhì)量濃度達(dá)到MM診斷標(biāo)準(zhǔn)。②骨髓中漿細(xì)胞1

15、0％-30％。③無溶骨性病變。④無骨髓瘤相關(guān)癥狀。,Gmgan TM．WHO Classification of Tumours．IARC Press Lyon，2001：142—145．,鑒別診斷,SMM與MGUS主要根據(jù)血清M蛋白質(zhì)量濃度和骨髓漿細(xì)胞數(shù)進(jìn)行鑒別：SMM約占新診斷MM的15％。大多數(shù)SMM最終進(jìn)展至癥狀性MM，進(jìn)展時(shí)間（TTP）約3-4年，大樣本研究顯示進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為每年10％。疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因子與血清M蛋白質(zhì)量濃度和

16、Ig類型相關(guān)。血清M蛋白質(zhì)量濃度≤30 g/L和IgG型，中位TTP>4年；血清M蛋白質(zhì)量濃度>30 g/L或IgA型，中位TTP約2年。此外，MRI檢查有骨損害者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。,鑒別診斷(SMG),2010年IMWG將SMM定義為：(1)血清單克隆蛋白(Isc)≥30 g/L和(或)骨髓克隆性漿細(xì)胞≥10％；(2)缺乏由漿細(xì)胞增殖異常造成的終末器官損害，如溶骨性改變、貧血、高鈣血癥及腎功能不全。以上兩條標(biāo)準(zhǔn)必須同時(shí)

17、滿足。,惰性骨髓瘤(indolem myeloma，IMM),IMM比SMM的疾病進(jìn)展更進(jìn)一步，其WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①骨髓中漿細(xì)胞>30％或活檢證實(shí)為漿細(xì)胞。②血清M蛋白IgG<70 g/L或IgA<50 g/L。③溶骨性病變≤3處，無壓縮性骨折。④血紅蛋白、血鈣和肌酐正常。⑤無反復(fù)感染。,Gmgan TM．WHO Classification of Tumours．IARC Press Lyon，2001：

18、142—145．,巨球蛋白血癥(WM),該病的主要特點(diǎn)為老年發(fā)病，臨床常見貧血、出血、肝脾腫大和高黏滯綜合征表現(xiàn)，而無骨質(zhì)破壞；實(shí)驗(yàn)室檢查示血清單克隆IgM>10 g/L；骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。2002年9月在希臘雅典召開的第二屆國(guó)際WM研討會(huì)上，專家組建議將IgM血癥分為4種臨床類型：IgM-MGUS、無癥狀WM(A-WM)，有癥狀WM(S-WM)和IgM相關(guān)疾病(IgM—related disorders)。認(rèn)為WM應(yīng)

19、“有骨髓被淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤浸潤(rùn)的明確證據(jù)，而無論血清IgM質(zhì)量濃度多少”；將有單克隆IgM血癥但無骨髓被淋巴瘤浸潤(rùn)的形態(tài)學(xué)證據(jù)者歸為IgM-MGUS。,武永清.Waldenstr6m’s巨球蛋白血癥.張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).科學(xué)出版社，2007,Gobbi PG，et al. Clin Cancer Res，2005：1786一1790．,原發(fā)性淀粉樣變性,M蛋白和骨髓漿細(xì)胞百分比與MGUS一致，但有原因不明的器官(舌、心臟、肝臟

20、等)腫大、腎病綜合征、充血性心力衰竭、周圍神經(jīng)病變、直立性低血壓和腕管綜合征等臨床表現(xiàn)系由輕鏈在器官和組織中沉積所致。確診需做活檢(腎臟、牙齦、腹部脂肪、直腸等受累部位)進(jìn)行病理診斷。,繼發(fā)性單克隆免疫球蛋白血癥,轉(zhuǎn)移癌亦可有溶骨性病變、中等量M蛋白，骨髓漿細(xì)胞<10％；自身免疫病;慢性感染等伴發(fā)單克隆免疫球蛋白血癥均有其原發(fā)病特征，可資鑒別。,臨床治療,目前為止，沒有任何治療能夠延長(zhǎng)MGUS/無癥狀MM的生存，因此除非是

21、臨床試驗(yàn)，對(duì)無癥狀MM患者不建議給予預(yù)防性化療,臨床治療,在目前缺乏可靠的能夠預(yù)測(cè)MGUS／SMM進(jìn)展為MM的生物標(biāo)志物的情況下，臨床危險(xiǎn)分層模型的提出為臨床上這兩種疾病的診療及管理起到了很好的指導(dǎo)作用。對(duì)于MGUS患者，IMWG根據(jù)Mayo Clinic危險(xiǎn)分層模型將其分為“低危組”(三條危險(xiǎn)因素均不具備)及“中危／高危組”(具備一條以上危險(xiǎn)因素)。針對(duì)“低危MGUS患者”，指南建議其在確診后6個(gè)月內(nèi)行血清蛋白電泳檢查，如果病情穩(wěn)

22、定，可以每2-3年或者等出現(xiàn)癥狀時(shí)再行血清蛋白電泳檢查；針對(duì)“中危／高危MGUS患者”指南建議其在最初診斷時(shí)即應(yīng)該行骨髓穿刺及活組織病理檢查，以除外潛在的漿細(xì)胞惡性疾病。在確診6個(gè)月內(nèi)患者應(yīng)該定期復(fù)查血清蛋白電泳及全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果病情穩(wěn)定，則可以改為每年復(fù)查1次。,臨床治療,對(duì)于無癥狀MM患者，由于其進(jìn)展為MM的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，骨髓穿刺及活組織病理檢查均應(yīng)作為一線檢查。在確診及最初診斷無癥狀MM的2-3個(gè)月內(nèi)還應(yīng)行實(shí)驗(yàn)室及臨床相關(guān)檢查。

23、如果結(jié)果穩(wěn)定。在第一年內(nèi)可以改為每4—6個(gè)月復(fù)查；如果病情持續(xù)穩(wěn)定，評(píng)估間隔則可以延長(zhǎng)到每6-12個(gè)月復(fù)查；如果患者出現(xiàn)了病情進(jìn)展的證據(jù)，則應(yīng)行骨骼x線檢查。,,MGUS及無癥狀MM患者可能存在常規(guī)骨骼x線檢查檢測(cè)不到隱匿的骨破壞。因此建議對(duì)MGUS及無癥狀MM患者進(jìn)行脊椎及骨盆的MRI檢查。如果存在隱匿骨破壞，則預(yù)示患者進(jìn)展成有癥狀的MM時(shí)間要比沒有骨破壞的患者快。同時(shí)，這些具有隱匿骨破壞的患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)也較高，臨床上還應(yīng)