糖尿病與血管病變

1、糖尿病與血管病變,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科栗夏蓮(連),2004年第64屆ADA Banting獎(jiǎng)獲得者Brownlee博士,糖尿病如果沒有血管并發(fā)癥，將不再是一個(gè)重大的公共健康難題,冠心病的危險(xiǎn)性高2~ 5倍腦血管事件的危險(xiǎn)性增加3~ 4倍中國50歲以上，25%糖尿病患者患PAD微血管并發(fā)癥。。。。。。,,糖尿病患者,主要內(nèi)容,血管的分類及特點(diǎn)糖尿病血管并發(fā)癥的分類糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)理糖尿病血管發(fā)癥的內(nèi)科治療,

2、血管的分類及特點(diǎn),,毛細(xì)血管后阻力血管,糖尿病血管并發(fā)癥,糖尿病微血管病變的病理特征,視網(wǎng)膜和腎小球： 周/足細(xì)胞損傷和丟失微血管瘤基底膜增厚,微血管病變發(fā)病機(jī)理,高血糖相關(guān)的葡萄糖毒性產(chǎn)物形成多元醇通路氧化應(yīng)激增加已糖通路加強(qiáng)及AGEs形成葡萄糖毒性產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞信號(hào)的影響PKC通路MAPK通路炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)通路C肽缺乏其它：血糖波動(dòng)等,多元醇通路,己糖通路,,GFAT：谷胺酰氨：6磷酸果糖轉(zhuǎn)氨酶,HBP:能量感受器,

3、HBP正常情況下只占整個(gè)糖代謝的1%~3%GFAT為限速酶,使整個(gè)反應(yīng)在能量過荷時(shí)又不至于反應(yīng)太劇烈GFAT活性受底物激活和產(chǎn)物抑制,HBP在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用,己糖胺通路與胰島素抵抗：HBP抑制胰島素的促糖原合成酶活化作用，抑制GLUT4轉(zhuǎn)位，F(xiàn)FA可激活HBP己糖胺通路與T2DM：肝HBP激活，能量節(jié)儉，脂肪肝 胰島素抵抗，肥胖及DM發(fā)生己糖胺通路與糖尿病慢性并發(fā)癥：激活TNF-a,TGF-b,PAL-1及NF

4、-Kb,參與并發(fā)癥的發(fā)生,,AGEs(Advanced glycation end products)是以蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基和還原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)為原料,在生理環(huán)境中發(fā)生非酶催化反應(yīng),AGEs形成,AGRs的清除,,C肽與微血管并發(fā)癥,C肽的生物學(xué)作用C肽引起微血管并發(fā)癥的機(jī)理C肽在微血管并發(fā)癥中的治療作用,C肽的生物學(xué)作用,加強(qiáng)胰島素信號(hào)系統(tǒng)的功能：通過激活MAPK系統(tǒng)而加強(qiáng)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)C 肽受體學(xué)說與Na+-

5、 K+- ATPase 活性：C 肽的羧基端與細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合, 激活GPCR, 開放Ca2+通道, 激活NOS 和PP2B, 繼而激活Na+- K+- ATPase增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞NOS 合成酶活性:激活PP2B后 可激活細(xì)胞的NO 合酶,C 肽與DM 微血管病變,C 肽與DM腎臟病變改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常及腎小球高灌注及高濾過狀態(tài)改善腎臟儲(chǔ)備能力縮小增大的腎臟體積, 減輕腎小球肥厚和系膜區(qū)擴(kuò)張降低尿白蛋白排泄率改善高血

6、糖狀態(tài),C 肽與DM 微血管病變,C 肽與DM視網(wǎng)膜病變：C 肽能夠預(yù)防和逆轉(zhuǎn)DM誘發(fā)的血管功能障礙, 而且與胰島素有很強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)C 肽與血管內(nèi)皮障礙：C 肽可激活內(nèi)皮細(xì)胞的NO 合成酶C 肽與DM 神經(jīng)病變：激活NO 系統(tǒng)及Na+- K+- ATPase, 改善神經(jīng)血供及營養(yǎng), 糾正代謝異常改善高血糖狀態(tài)促進(jìn)神經(jīng)纖維的再生、減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡,C肽在血管并發(fā)癥中的治療,補(bǔ)充C肽促泌劑應(yīng)用,糖尿病大血管病變的病理改變,血管壁

7、的炎性反應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷異常的白細(xì)胞黏附脂質(zhì)沉積病理性的VSMC增生,糖尿病大血管病變的發(fā)生機(jī)理,糖代謝直接相關(guān)：IR、高胰島素血癥、高血糖及糖基化終末產(chǎn)物、血糖波動(dòng)等糖代謝無關(guān)的心血管代謝危險(xiǎn)因素：吸煙、不良生活方式、高血壓、高血脂、高凝狀態(tài)及肥胖等。,血TG升高高糖促進(jìn)TG合成胰島素缺乏或/和抵抗脂肪細(xì)胞TG分解，肝合成TG原料增多apoCIII抑制減弱，LPL活性抑制，TG分解減少低血清HDL-C

8、 dsLDL升高,糖尿病患者血脂譜特點(diǎn)總結(jié),,HDL,,膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP),,VLDLLDL,,,TG,,CHE,,,,HPL,,dsLDL,血脂異常與大血管并發(fā)癥,Strong Heart studyLDL-C每升高2.6mmol/L, CVD增加12%HDL-C每下降2.6mmol/L，CVD增加22%,血壓與血管并發(fā)癥,UKPDS study收縮壓每下降10mmHg.心梗下降11%;糖尿病相關(guān)死亡下降

9、15%,吸煙與血管并發(fā)癥,吸煙是T2DM 患者腦梗死、冠心病和外周血管疾病發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素吸煙對(duì)外周血管損害高于冠狀動(dòng)脈80%PAD是吸煙或曾經(jīng)吸煙者吸煙可致糖尿病微血管并發(fā)癥增加,吸煙致血管病變的機(jī)制,長期吸煙導(dǎo)致胰島素的清除率降低, 引起高胰島素血癥尼古丁可直接損害胰島B 細(xì)胞，影響胰島素受體功能，導(dǎo)致IR吸煙可致內(nèi)皮細(xì)胞損害吸煙導(dǎo)致血小板活化和黏附活性增加吸煙可致低度炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激尼古丁促進(jìn)血管收縮劑,

10、血壓升高吸煙可促進(jìn)AGEs的形成（煙草中含有糖基化蛋白的組成部分）,糖尿病血管發(fā)癥的內(nèi)科治療,危險(xiǎn)因素評(píng)估全面達(dá)標(biāo)基于發(fā)病機(jī)理的微血管并發(fā)癥的治療PAD的治療,DM患者應(yīng)進(jìn)行大血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,減重,蛋白尿,體力活動(dòng),大血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理,全面干預(yù)和達(dá)標(biāo)1-降血糖,降血糖（A)：微血管病變強(qiáng)調(diào)胰島素治療，大血管病變強(qiáng)調(diào)抗高血糖治療強(qiáng)化降糖與血管并發(fā)癥：UKPDS及DCCT強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)，減少代謝記憶效應(yīng)：早期強(qiáng)化，中期穩(wěn)定，晚期個(gè)體

11、化降糖,2型糖尿病的病理生理,DeFronzo RA. Diabetes. 2009:58; 773-795,,,N重奏,常用口服降糖藥物的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì),Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,常用口服降糖藥物的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì),SGLT2抑制劑,達(dá)格列凈,SGLT2抑制劑，促進(jìn)葡萄糖從尿液排出,作用不依賴胰島素,泌尿系感染,不同降糖藥物對(duì)體重的不同影響,腸道,脂肪

12、組織,肌肉,肝臟,腦,腎臟,胰腺β細(xì)胞,胃腸道,瘦素，人胰淀素，抑制食欲藥物,減輕體重,減輕體重,SGLT2抑制劑,二甲雙胍,磺脲類，格列奈類,體重增加,體重增加,胰島素,體重增加,格列酮，胰島素,減輕體重,體重減輕,體重中性,減輕體重,體重中性,α糖苷酶抑制劑,酯酶抑制劑,Scheen AJ.Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Nov;2(11):911-22.,Garber AJ,et al.

13、Endocr Pract.2013, 19: 327-36.,常用口服降糖藥對(duì)心血管的影響,2013AACE指南： SU對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響沒有定論,早期強(qiáng)化治療糖尿病的重要性,DCCT研究/ EDIC 研究 UKPDS及其后續(xù)研究ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究,,DCCT(糖尿病控制與慢性并發(fā)癥試驗(yàn)1983~1993）：1441名1型糖尿病 英國糖尿病前瞻研究(UKPDS1977~

14、1997 ) 5102名2 型糖尿病患者結(jié)論：以HbA1c水平低于7%為目標(biāo)的強(qiáng)化降糖治療能夠顯著減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生。強(qiáng)化降糖治療使心肌梗死、卒中等大血管事件有減少的趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.052）,EDIC 研究 :,EDIC (The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)EDIC是在DCCT結(jié)束后，對(duì)參加DCCT的兩組受試者繼續(xù)每年

15、進(jìn)行1次隨訪共8年。EDIC研究目的：比較在DCCT中血糖水平的差異對(duì)兩組受試者心血管疾病以及微血管病變的長期影響。,DCCT/EDIC研究提示：,以血糖控制接近正常為目標(biāo)的強(qiáng)化治療不僅降低T1DM患者微血管病變的危險(xiǎn)性，而且使心血管疾病總死亡率下降 42% 、非致死性心肌梗死和腦卒中等嚴(yán)重心血管事件和心血管疾病死亡率降低 57%。,“代謝記憶效應(yīng)”,DCCT/EDIC研究小組根據(jù)其研究結(jié)果，于2005年提出“代謝記憶”學(xué)說：Evid

16、ence for a long-term persistence of hyperglycaemia-induced damage人體、動(dòng)物以及體外細(xì)胞研究均證實(shí)，高血糖所致的代謝變化即使在血糖恢復(fù)正常后，仍會(huì)持續(xù)相當(dāng)長的時(shí)間---代謝記憶。,針對(duì)T2DM血糖控制對(duì)大血管病變影響大型臨床試驗(yàn),,2型糖尿病 (T2DM),,,診斷后年數(shù),0,5,-10,-5,10,15,糖尿病前期,初發(fā),診斷,,,,,UKPDS,,,微血管并發(fā)癥,大

17、血管并發(fā)癥,ACCORD，ADVANCE，VADT,ADVANCE, VADT, ACCORD研究對(duì)象的基本資料,,,,,,研究結(jié)論,ACCORD:已確診冠心病或具有心血管高危因素的T2DM患者，過于激進(jìn)的降糖治療可能不利于患者預(yù)后ADVANCE :強(qiáng)化血糖控制組微血管事件減少(主要源自腎臟事件的降低),大血管事件并未顯著減少 VADT:大血管事件未見減少,UKPDS,1977 至1997觀察了5102例新診斷的T2DMUKP

18、DS后續(xù)研究：1997 至2007的十年隨訪最初5年每年一次隨訪后5年問卷調(diào)查,UKPDS 及10年隨訪證實(shí)嚴(yán)格的血糖控制降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn),1.UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853.2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.,嚴(yán)格的血糖控制（HbA1c 7.0%）后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降幅度,UKPDS研究始于1977年，共納入

19、5102例新診斷的2型糖尿病患者，分組后分別接受磺脲類或胰島素強(qiáng)化降糖、二甲雙胍強(qiáng)化降糖或飲食控制，同時(shí)所有患者接受血壓干預(yù)。自1997年干預(yù)期結(jié)束后，研究中所有生存的患者進(jìn)入為期10年的試驗(yàn)后監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，主要觀察停止強(qiáng)化降糖治療后HbA1c水平的變化及早期改善血糖控制對(duì)微血管和大血管轉(zhuǎn)歸的長期影響。,UKPDS后續(xù)研究結(jié)論,早期強(qiáng)化降糖可減少糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥.但大血管并發(fā)癥的益處需一定時(shí)間再一次肯定了代謝記憶效應(yīng),全面干預(yù)

20、和達(dá)標(biāo)2-降血壓,全面干預(yù)和達(dá)標(biāo)3-調(diào)血脂,他汀類藥物應(yīng)用貝特類藥物應(yīng)用,年齡<40歲者——如無除糖尿病之外的心血管危險(xiǎn)因素?zé)o需使用他汀，如存在額外的心血管危險(xiǎn)因素(如基線LDL-C水平≥100，高血壓，吸煙，超重/肥胖)應(yīng)使用中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀治療，如存在明確的心血管疾病(既往發(fā)生過心血管事件或急性冠脈綜合征)應(yīng)使用高強(qiáng)度他汀治療。,2015ADA、2014CDS,年齡40~75歲者——如無額外心血管危險(xiǎn)因素應(yīng)使用中等強(qiáng)度他

21、汀治療，如存在心血管危險(xiǎn)因素或明確的心血管疾病應(yīng)使用高等強(qiáng)度他汀治療年齡≥75歲者——如無額外心血管危險(xiǎn)因素應(yīng)使用中等強(qiáng)度他汀治療，如存在心血管危險(xiǎn)因素應(yīng)使用中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀治療，如存在明確的心血管疾病應(yīng)使用高強(qiáng)度他汀治療。,2015ADA,DM患者應(yīng)嚴(yán)格降LDL-C達(dá)標(biāo),合并CVD者LDL-C目標(biāo)：<1.8mmo/L(70mg/dl),無CVD者LDL-C目標(biāo)：<2.6mmo/L(100mg/dl),最終目

22、標(biāo)：預(yù)防大血管事件,,,低強(qiáng)度：降低20%-30%中等強(qiáng)度：降低31%-40% 高強(qiáng)度：高于40%,他汀類藥物強(qiáng)度分級(jí),國內(nèi)權(quán)威專家共識(shí)推薦，當(dāng)TG≥2.3mmol/L時(shí)，使用非諾貝特治療,血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)：治療性生活方式改變應(yīng)作為治療的基礎(chǔ)；藥物治療是在他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)后，若TG≥2.3 mmol/L伴或不伴HDL-C <1.04 mmol/L，選用貝特類、煙酸或ω-3脂肪酸聯(lián)合治療基于安全性考慮，貝

23、特類與他汀類藥物聯(lián)用時(shí)，首選非諾貝特。,嚴(yán)格控制血糖，強(qiáng)化治療性生活方式干預(yù)首要目標(biāo)仍是降低LDL-C，可首選他汀如果LDL-C已達(dá)標(biāo)，TG仍≥2.3mmol/L 改為貝特類或他汀類合用,2012中國血脂相關(guān)心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)專家共識(shí),2012中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí),對(duì)于心血管疾病患者及其高危人群，經(jīng)過2-3個(gè)月治療性生活方式改善后若TG≥2.3mmol/L，應(yīng)啟動(dòng)藥物治療，首選貝特類藥物、煙酸或ω-3脂肪酸治療基于現(xiàn)有

24、療效及安全性證據(jù)，需要聯(lián)合應(yīng)用他汀與貝特類藥物時(shí)應(yīng)首選非諾貝特,2011年中國高TG共識(shí),1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)循證醫(yī)學(xué)評(píng)論專家組, 中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì). 甘油三酯增高的血脂異常防治中國專家共識(shí). 中華心血管病雜志, 2011, 39(9):1-4.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì), 中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì). 血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制的中國專家共識(shí). 中華心血管病雜志, 2012, 40(7):547

25、-53.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí) (2011年).中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(9):700-703.,國際權(quán)威指南推薦對(duì)于TG＞2.3mmol/L的患者，使用貝特類藥物,1. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Choleste

26、rol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 2004, 110(2):227-39.2. NICE clinical guideline 87. Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. March 2010. Available at: http://www.nice.o

27、rg.uk/CG873. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the Eur

28、opean Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis, 2011, 217(1):3-46.4. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussel: International Diabetes Federation, 2012.5. Jellinger PS, Smi

29、th DA, Mehta AE, et al. American Association of Clinical Endocrinologists‘ Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis. Endocr Pract, 2012,18Suppl1:1-78.,基于微血管發(fā)病機(jī)理的治療,糖尿病血管病變的內(nèi)科治療,降糖，降壓，降脂