安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用

1、1,鹽酸沙格雷酯（安步樂克）對糖尿病下肢血管病變的治療作用,三菱制藥（廣州）有限公司,2,糖尿病與血栓,糖尿病人群至少75％的死亡是由于動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的血栓事件,3,糖尿病患者長期高血糖導(dǎo)致各種代謝異常，引起動脈硬化性血管障害血栓形成。糖尿病合并閉塞性動脈硬化癥患者，血液高凝狀態(tài)，血中TAT值增高，血管中膜鈣化，導(dǎo)致血管擴(kuò)張能力下降,高凝狀態(tài),血管擴(kuò)張能力下降,血栓形成増強(qiáng),高度血流障害,高度血管壁鈣化（動脈硬化性変化）,全身

2、血管內(nèi)膜肥厚，中膜鈣化,NOV末梢：3,（監(jiān)修：東京女子醫(yī)科大學(xué) 糖尿病センター 講師，新城孝道）,,動靜脈瘺形成,,紅細(xì)胞變形能力低下,,狹窄部 shear stress,,血小板機(jī)能亢進(jìn),,血液凝固系異常凝固能亢進(jìn)線溶能低下,糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥血栓形成增強(qiáng),4,血栓形成基礎(chǔ)：血小板聚集,,,,5-HT,5,血管堵塞與癥狀的關(guān)系,6,Dormandy JA, Creager MA. Cerebrovasc Dis, 1999

3、, 9(suppl 1): 14,心梗 和腦卒中的危險(xiǎn) 隨 ABI 的減少而上升,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,x 2.2,,,,1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,踝 肱 指 數(shù)（ABI）,危險(xiǎn)增加,7,糖尿病合并ASO血栓形成增強(qiáng)特征,血管壁高度障礙（動脈硬化性變化） 多見全身性的動脈內(nèi)膜高度肥厚及中膜鈣化

4、-----血管擴(kuò)張能力降低紅細(xì)胞變形能力降低、動靜脈瘺的形成、血液性狀的異常（凝血功能亢進(jìn)、纖溶能力下降、血小板功能亢進(jìn)） ------凝血系統(tǒng)激活狀態(tài),抗栓治療是基礎(chǔ),8,糖尿病合并動脈硬化閉塞癥的治療原則,,降糖降脂降壓抑制血栓形成,抗血小板治療抗凝治療,,9,抗血小板制劑,澤田康文等：月刊薬事　45（3）567-586，2003 做部分修改,7～10天,7～10天（

5、即血小板的壽命,24小時(shí)后達(dá)高峰,不可逆(環(huán)氧化酶被 乙酰化),抑制環(huán)氧化酶,0.4,0.39,阿司匹林,拜阿斯匹靈,10～14天,8～10天(即血小板的壽命),24小時(shí)后達(dá)高峰,可逆(機(jī)理不明),增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶活性；抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合,1.6,2,氯吡格雷,波立維,2天,0.5～1天,3小時(shí)內(nèi)達(dá)高峰,可逆,抑制血小板磷酸二酯酶活性,18,3,西洛他唑,培達(dá),1天(第二天),12小時(shí),1.5小時(shí)后達(dá)高峰,

6、可逆,抑制5-HT2受體,0.69,0.92,鹽酸沙格雷酯,安步樂克,停藥-手術(shù)間隔,作用持續(xù)時(shí)間,作用達(dá)到高峰時(shí)間,作用可逆性,主要作用機(jī)理,半衰期(小時(shí)),Tmax(小時(shí)),通用名,品牌,,,,,,,,,,,,,10,多種藥物的抗血小板作用,Signal Transduction Therapy,安步樂克,抵克力得,西洛他唑,,切應(yīng)力,serotonin,ADP,epinephrine,collagen,thrombin,TXA

7、2,SignalTransduction,aspirin,release,vWF,fibrinogen,GP II b/IIa antagonist,GP II b/IIa complex(Fibrinogen receptor),PDGF etc.,,,,11,抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用,氯比格雷＋阿司匹林西洛他唑＋阿司匹林安步樂克＋阿司匹林安步樂克＋西洛他唑,12,世界首次合成的5-HT2受體阻斷劑,安步樂克ANPLAG &

8、#174;,三菱制藥（廣州）有限公司,®,13,新型抗血小板藥物－安步樂克,5-HT2受體拮抗劑(安步樂克)化學(xué)名：鹽酸沙格雷酯抑制血小板聚集抑制血管痙攣,改善側(cè)枝循環(huán)血流量抑制平滑肌增殖，預(yù)防介入術(shù)后再狹窄,14,5-羥色胺（5-HT）的作用,,5-HT是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，由色胺酸經(jīng)羥化和脫羧形成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT參與睡眠、鎮(zhèn)痛、嘔吐、體溫調(diào)節(jié)等反應(yīng)。心血管系統(tǒng)5-HT通過與5-HT2受體結(jié)合參與血管收縮

9、、血小板聚集和平滑肌細(xì)胞增殖等活動。,15,高血糖是凝血纖溶系統(tǒng)異常的原因之一，可以引起高5-HT血癥，從而引起血小板聚集以及血管平滑肌收縮，促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。,5-HT促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生,16,,5-HT促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展,5-HT引起的血小板聚集及血管收縮作用會引起末梢循環(huán)障礙，一般認(rèn)為這是糖尿病神經(jīng)病變的原因之一。,17,糖尿病患者血液中5-HT濃度明顯高于健康人,表中為一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT濃

10、度的比較,18,,19,,鹽酸沙格雷酯對血管的雙重作用,①抑制受損血管的收縮,②抑制側(cè)枝血管的收縮,,,,,,,,,,,,,,,改善循環(huán)血流量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,培達(dá)、德納、PGI2擴(kuò)張正常血管,Dual Effect（受損血管＋側(cè)枝血管） ≧血管擴(kuò)張作用,20,對側(cè)枝循環(huán)障礙的血流改善作用（動物模型Rat）,* p < 0.05、 * * p < 0.01 vs 対照群 　　　　　　　　　

11、　　　　　　　　　　　　(t-test)? p <0.05 vs西洛他唑組　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Dunnett method),晶　利明 ほか : 薬理と治療　32(11) 781-86, 2004,,,,,,50,40,30,20,10,血流増加率（％）,,,,,沙格雷酯30mg/kg,得納300μg/kg,西洛他唑100mg/kg,,,,,平均値± SE （n=8）,**,*,,,,,,

12、,,,結(jié)扎大鼠右大腿動脈7天，使側(cè)枝循環(huán)發(fā)達(dá)，將以下三種藥物經(jīng)口給藥，然后經(jīng)大腿動脈給予添加了ADP的血小板血漿，以減少血流量。用激光多普勒血流儀測定足趾部血流量，計(jì)算與對照組（給藥組）之間的血流增加率。,方法,：,?,,,,n.s.,21,口服安步樂克1.5小時(shí)后即可出現(xiàn)血小板抑制作用,口服ANPLAG可顯著抑制同時(shí)添加5-羥色胺與膠原誘發(fā)的血小板凝集。凝集的抑制作用，出現(xiàn)比較快，服藥后1.5小時(shí)即可達(dá)到最高峰并持續(xù)4－8小時(shí)，12小

13、時(shí)后凝集性示恢復(fù)傾向。,健康成年男子6例口服ANPLAG 100mg。1.5，4，6及12小時(shí)后測定血小板凝集率。,嘰貝 行秀，等：臨床醫(yī)藥 7：1227，1991,22,安步樂克改善紅細(xì)胞過濾速度,已知閉塞性動脈硬化癥患者及血栓閉塞性脈管炎患者的紅細(xì)胞過濾速度降低，閉塞性動脈硬化癥(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服藥開始之日起就可使紅細(xì)胞變形能指標(biāo)的過濾速度上升。,各檢查日的給藥后1.

14、5小時(shí)采血，用Reid變法測定紅細(xì)胞過濾速度。,,,,,,,,山口 寬，等 臨床醫(yī)藥 7：1235 ，1991,23,代謝·排泄,健康成人一次服用本品100mg時(shí)，服用后24小時(shí)內(nèi)在尿與糞便中未發(fā)現(xiàn)藥物原型。另外，從尿中以及糞便中的排泄總計(jì)分別為44.5%及4.2%。,24,對慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感的改善,對不同癥狀治療的改善度,慢性動脈閉塞癥患者125例缺血性癥狀改善度(包括有改善者以上總計(jì))對潰瘍?yōu)?0.0%

15、，疼痛為55.7%，冷感為30.7%),對 象：四肢有缺血性潰瘍并已確認(rèn)其閉塞部位的慢性動脈閉塞癥患者。服藥方法：200mg/日，分3次。服藥時(shí)間：4周－約1年,25,安步樂克對糖尿病神經(jīng)障礙的效果 －下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化－,腓骨神經(jīng),服用6個(gè)月，腓骨神經(jīng)和后脛骨神經(jīng)的下肢運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善　　　(P<0.01) 對照組的平均值下降.,后脛骨神經(jīng),安步樂克x-x 對照* P<0.01(M

16、?SD),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,X,X,X,before,after,before,after,,,,,,,X,X,40.038.036.034.032.030.00.0,*,*,X,26,改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感,潰瘍縮小率,潰瘍自服藥后2周顯著縮小，服藥后6周的縮小率為43%,潰瘍縮小率,服藥后期間,N=115-125****:P<0.0001,對

17、 象：四肢有缺血性潰瘍并已確認(rèn)其閉塞部位的慢性動脈閉塞癥患者。服藥方法：300mg/日，分3次。服藥時(shí)間：4周,27,病例簡介,患 者：61歲，男性診斷名：閉塞性動脈硬化癥病 史：無,主要癥狀：潰瘍、疼痛重 癥 狀：Fontaine分類第IV級合 并 癥：糖尿病(視網(wǎng)膜癥、神經(jīng)障礙、腎病),1993年10月4日(治療開始前),1994年2月20日(治療結(jié)束時(shí)),28,改善慢性動脈閉塞癥引起的間歇

18、性跛行,對 象：慢性動脈閉塞癥患者(主訴間歇性跛行)服藥方法：300mg/日，分3次口服。服藥時(shí)間：175日－377日(平均276日),29,安步樂克對人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用,,,,,,,,None S0.1 S1 S10 S100 M-1 0.01 M-1 0.1 M-

19、1 1 M-1 10 (μm),DNA synthesis(%),,,50,100,第一次關(guān)東甲信越5－HT研究會,*,*,*,**,*:P<0.05**:p<0.001,30,服用和不服用沙格雷酯患者隨訪 冠狀動脈造影顯示的再狹窄率,安步樂克降低PTCA手術(shù)后再狹窄發(fā)生率,,對照組：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯組：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用時(shí)間：6個(gè)月N=79,31,安全性,結(jié)果：在6個(gè)月

20、的隨訪期間，在阿司匹林和噻氯匹定的基礎(chǔ)上加用沙格雷酯不引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。,32,日本Eiji Sshimura等,1999安步樂克是特異性5-羥色胺（5-HT）2A受體拮抗劑，具有抑制血小板活化，血管收縮，血管平滑肌細(xì)胞的遷移及增殖，對腎小球系膜細(xì)胞的增殖及膠原合成增多也具有抑制作用可以用于糖尿病外周血管病變，糖尿病神經(jīng)病變，糖尿病眼底病變和糖尿病腎病的治療。有研究顯示，沙格雷酯對于糖尿病腎病降低蛋白尿的作用

21、與ACE抑制劑相當(dāng)。,33,副作用發(fā)生率,副作用發(fā)生率為5.2%(14/268例)，主要為惡心等消化系統(tǒng)癥狀。,34,安步樂克概要,[組 成]安步樂克®片100mg，1片中含鹽酸沙格雷酯 100mg，中間有刻線的白色薄膜衣片[效能?效果]改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷 感等缺血性諸癥狀[用法?用量]以鹽酸