結(jié)核病現(xiàn)狀及治療進(jìn)展

1、結(jié)核病現(xiàn)狀及治療進(jìn)展,我國結(jié)核病現(xiàn)狀,結(jié)核病是成年人單一傳染病的首位死因全球每年新發(fā)結(jié)核病人1000萬全球每年死于結(jié)核病200萬我國是全球22個(gè)結(jié)核病高疫情國家之一，病人總數(shù)僅低于印度而居第二位,我國結(jié)核病疫情的特點(diǎn)：,疫情下降緩慢 年遞減率 4.5％ （1979-1990年） 5.4％ （1990-2000年）全人口結(jié)核感染率

2、 44.5％ 高于既往的估算（1/3）,3. 老年肺結(jié)核病人增多 ＞60歲 活動(dòng)性肺結(jié)核病人占總病人數(shù)40.9％ 患病率高峰逐漸后移,耐藥及耐多藥結(jié)核病問題突出,非結(jié)核分枝桿菌檢出率增高 11.1％ （49/466株） 5％ (1982) (HIV/AIDS的因素尚未納入),結(jié)核病的治療,國際通用抗結(jié)核藥物,一線藥物（基本藥物）,二線藥物,固定劑量復(fù)合劑 （Fi

3、xed-dose combination ，F(xiàn)DC）,抗結(jié)核治療的目標(biāo),治愈病人降低病死率減少、消滅傳染源防止復(fù)發(fā)防止獲得性耐藥菌株產(chǎn)生,結(jié)核病化學(xué)治療的三大作用,早期殺菌活性（EBA, early bactericidal activity) 迅速殺傷結(jié)核菌、最大限度降低傳染性 INH 、RFP、SM、 EMB…滅菌活性 （Sterilization） 消滅組織內(nèi)（包括細(xì)胞內(nèi)）的持留菌

4、，最大限 度減少復(fù)發(fā) RFP PZA INH…,結(jié)核病化學(xué)治療的三大作用,3.防止耐藥INH RFP EMB…HRZ是抗結(jié)核治療的主要藥物,結(jié)核病化學(xué)治療原則,早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量（肺結(jié)核病人早戀（早期、聯(lián)合）要適當(dāng)（適量）規(guī)（規(guī)律）勸（全程）?。?化療方案的確立,根據(jù)病情及痰菌既往治療情況（初治、復(fù)治）耐藥情況有無伴發(fā)癥、并發(fā)癥第一階段 強(qiáng)化期（2個(gè)月）3-4種藥物第二階段 持

5、續(xù)期（4-7個(gè)月）2-3-4種藥物,用藥方式 全程每日用藥 強(qiáng)化期每日用藥 全程間歇用藥,WHO及我國推薦方案,初治菌陽肺結(jié)核 2HRZS（E）/4HR 2HRZS（E）/4HRE 2HRZS（E）/4H3R3 2H3R3Z3S3（E3）/4H3R3 2HRZ/4HR2月末痰菌陰轉(zhuǎn)率80%，6月痰菌陰轉(zhuǎn)率95%-100%，2-5年

6、復(fù)發(fā)率<3%,復(fù)治菌陽肺結(jié)核,2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E32H3R3Z3E3S3/5H3R3E3,結(jié)核病治療進(jìn)展,一、6個(gè)月短程化療方案的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素治療前肺內(nèi)有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強(qiáng)化治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP,未接受督導(dǎo)治療（DOTs，直接觀察下短程化療）并發(fā)肺外結(jié)核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病， HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、

7、TIW）,Chang KC,et al(Hong Kong,2004),12183例肺結(jié)核完成治療 113例30個(gè)月復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)率 0.9％2H3R3Z3/4H3R3,二、對復(fù)治方案的異議,2HRZES/6HRE 2HRZES/ 6H3R3E3 3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3 對初始耐藥或獲得性耐藥而導(dǎo)致治療失敗或復(fù)發(fā)的復(fù)治病例療效是不滿意的 應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果加用3種敏感藥物,三、菌陰肺結(jié)

8、核化療方案的修正,菌陰肺結(jié)核在活動(dòng)性肺結(jié)核中占多數(shù)菌陰肺結(jié)核包括一部分培（＋）肺結(jié)核菌陰肺結(jié)核不予治療者50-70％發(fā)展為菌陽肺結(jié)核HIV（＋）/AIDS合并肺結(jié)核者菌陰者較多原發(fā)耐藥率增加,既往方案： 2HRZ/2HR; 4HR; 4HRE2003年WHO方案： 2HRZE/4HR; 2HRZE/6HE,四、耐多藥結(jié)核病的治療 耐藥、耐多藥結(jié)核病的嚴(yán)重性,2000年W

9、HO/IUATLD64個(gè)國家耐藥監(jiān)測及72個(gè)國家預(yù)測資料估算 MDR-TB新病例 273，000病例2003年我國6個(gè)省的耐藥監(jiān)測 新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4％ 復(fù)治病例中MDR-TB占17.5-36.6％ 新的、有效或高效抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)相對滯后 MDR-TB的控制、治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)·,耐多藥結(jié)核病治療原則,選擇含4-5種抗結(jié)

10、核藥物，其中至少3-4種為未用過的或敏感的抗結(jié)核藥物（可能包括藥效低、不良反應(yīng)多且價(jià)高的藥物）強(qiáng)化期延長：3-6個(gè)月全程治療：18-21-24個(gè)月輔用經(jīng)纖支鏡或經(jīng)胸壁的局部治療（包括霧化）,近期療效 50％、70％、80％。病人耐受性差：不良反應(yīng)發(fā)生率高復(fù)發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結(jié)核病的傳染源結(jié)核病治療應(yīng)爭取 初治成功、減少復(fù)發(fā) 復(fù)治成功、防止演變?yōu)槟退帯⒛投嗨幗Y(jié)核病,五、新抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)

11、,A、 利福類藥物體外抗結(jié)核活性（ug/ml）,利福噴?。≧FT）,利福布?。≧FB，Rifabutin）,苯惡嗪利福霉素（KRM-48,Rifalazil）,抗結(jié)核活性最強(qiáng)、MIC、MBC低于RFP、RFB對巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌抗菌活性最強(qiáng),B 氟喹諾酮類,Pracharktam R, et al(2001,泰國)109臨床分離株（MTB 62,MDR-TB 47株）,Moxifloxacin(莫西沙星),MIC 0.25

12、mg/L口服400mg后血峰值濃度3.1-4.5mg/LAUC 35mg h/LAUC/MIC＞125hrs (OFLX 100hrs)半衰期 12小時(shí)支氣管粘膜濃度 1.56mg/L 肺泡巨噬細(xì)胞濃度 56.7mg/L,莫西沙星,拜復(fù)樂獨(dú)特作用機(jī)制——雙重靶位,左氧氟沙星 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ

13、 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ莫西沙星 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ而莫西沙星對已出現(xiàn)第一步突變的菌株仍然有效左氧氟沙星對產(chǎn)生第一步突變的菌株（ parC突變）無效,單一作用靶位,作用靶位（主要）,作用靶位,拜復(fù)樂®的安全性良好－肝腎雙通道

14、代謝與消除,每日一次莫西沙星400mg，24小時(shí)維持有效濃度,血藥濃度達(dá)峰迅速， 僅為0.5-1小時(shí)口服生物利用度高達(dá)91%半衰期長達(dá)12小時(shí)24小時(shí)血藥濃度仍高于 常見主要致病菌的MIC90,拜復(fù)樂®對靶組織穿透力強(qiáng),BAY 12-8039/011134,拜復(fù)樂®靜脈輸注后在各組織中的最高濃度mg/L（mg/kg）,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,42,肌肉,皮下組織,水泡液,盆腔組

15、織,巨噬細(xì)胞,,,靜脈給藥,,常見致病菌MIC(<0. 5 mg/L),10.25,41.9,1.2,1.0,1.7,,,,,,Gatifloxacin(加替沙星),Gosling RD, et al (2003),(INH),(MOFX),(RFP),RFT INH MOFX 的抗生素后效應(yīng)(PAE)（是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降低于最低抑菌濃度(MIC)或消除后，細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng) ）,MOFX的防

16、止突變濃度（MPC是防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度 ）（臨床分離株）,Valerio G , et al (2003),6HRM(20例，不能接受標(biāo)準(zhǔn)治療者)2HRZS/6HRE (20例)M組無不良反應(yīng)（對照組3例ALT↑）第15天滅菌療效兩組相同HRM方案耐受性佳,C 其它,新大環(huán)內(nèi)酯類噁唑烷酮類（Oxazolidinone）硝基咪唑并哌嗪類 Nitroimidazopyrans氨基糖苷類(

17、AK、CPM)羥氨芐＋棒酸復(fù)合劑免疫治療（微卡、草分枝桿菌菌苗、沙力度胺、IL-2等）,Mor N, et al (B),FIC fractional inhibitory Conc (分級(jí)抑菌濃度) = + FIC ≤0.5 協(xié)同作用 FIC = 1-4 無關(guān) FIC