耐藥結核病的治療進展

1、耐藥結核病的治療,北京市結核病胸部腫瘤研究所馬玙,1990-2001年,我國涂陽肺結核患病率下降 50%我國結核病死亡率下降 80%提前5年實現了聯(lián)合國千年發(fā)展目標,結核病發(fā)病率、患病率和死亡率趨勢（全球，1990-2012）,4,到2012年底，136個國家獲得了耐藥性的數據（占世衛(wèi)組織194個成員國的70%）。,全球耐藥結核病疫情,全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6% (2.1-5.1)復治病人：20.2% (13

2、.3-27.2)MDR中XDR的平均比例為9.6%(8.1-11%),中國（2007/08） 新病人中MDR：5.7% 復治病人中MDR：25.6% MDR病例中XDR：8.4%,印度 新病人中MDR：2.2% 復治病人中MDR：15%,6,92個國家和地區(qū)報告了至少1例XDR-TB（截止2012年底）,全球MDR中XDR平均水平9.6%中國 MDR病例中XDR：8.4%,結核病化學治療是結核病的主要治療方法，

3、是治愈肺結核病人、減少傳染源、控制結核病疫情的關鍵措施，成功的化學治療可促進結核病疫情的好轉：感染率、患病率，病死率均可顯著下降。 化學治療是結核病 預防控制的重要策略之一。,1944年SM問世，開始了真正意義上的結核病化學治療目前已有十余種抗結核藥物基于化學治療在基礎（細菌學、藥效學、藥物動力學、耐藥相關基因等分子生物學等研究）和臨床研究的進步 確立了 早期、聯(lián)合

4、、規(guī)律、全程、適量的化學治療原則 確立了 異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺為短程化 療（6-9個月）的核心藥物 確立了 含強化期和繼續(xù)期的全程治療 確立了 化療期間具有延緩生長期作用的藥物可采用間歇 治療 確立了 DOTS是保證化學治療成功的最有效的策略,初治涂陽肺結核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32H

5、RZE3/4HR39HRE或9HL2E 治愈率 85%→≥90%，復發(fā)率 2%-3%復治肺結核 2HRZES/1 HRZE/5HRE 治愈率可達70%左右復治肺結核病例中，MDR-TB 20.2%（全球） 25.6%（我國）,結核病化療存在的問題：,1. 原發(fā)性耐藥 我國2007-

6、2008調查初治涂陽肺結核任一 耐藥率35.2%，全球為17%2. 獲得性耐藥 復治涂陽肺結核任一耐藥率55.2%，全球 為35.0%3. 療程長（6-9個月），患者依從性差，尤其流動人口4. 藥物不良反應率高（12.62%），肝損害率（11.90%）治療失

7、敗及/或復發(fā)患者→反復復治→MDR-TB→XDR-TB，乃至廣泛耐藥結核病，成為難治的疾病HIV/TB雙重感染非AIDS免疫缺陷?。庖咭种苿╅L期使用、老年、糖尿病等）,MDR-TB治療存在問題,療程長達18-24月(9-30月)、藥物 品種多近期療效 50%、60%耐受性差、不良反應發(fā)生率高復發(fā)率高（治療后空洞閉合率30%左右）是原發(fā)耐多藥結核病的傳染源有些患者在現有的藥物中可選用的敏感藥物不足以組成合理治療方案，“捉

8、襟見肘”MDR-TB病例中還可能包含pre-XDR-TB,Zhang Y, et al,PZA敏感試驗由于技術方面的問題較少進行MDR-TB患者中，區(qū)分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB采用分子生物學技術： DNA測序（pncA, gyrA, rrs, etc）快速檢測PZA、FQs、AGs的敏感性 Emerg M

9、icrobes Infect 2012,1，e5,谷蘊婷（黃海榮），等,DR-TB、MDR-TB、XDR-TB治療的研究途徑,研究開發(fā)新抗結核藥物原有藥物的修飾新方案的研究原有藥物劑量的調整非抗結核藥物的抗結核活性的探索—原有藥物新用途的開發(fā)藥物外排泵抑制劑的研究治療性疫苗介入治療、外科治

10、療,一 研究中的抗結核新藥,二 已有藥物化學結構的修飾,LZD → AZD 5847、Radezolid、 Sutezolid、 Tedizolid等SQ109 → SQ609、SQ 641CFZ →TB1-166PA-824 → Delamanid、TBA-354,三 從新藥到新方案的研究,2010.11 TB Alliance、關鍵途徑研究所、比爾與梅琳達蓋茨基金會啟動了第一個

11、藥物組合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺組成， NC001）正式開始進行臨床試驗,新方案研究,Zumla AI, et al現已有包括 21項 藥物敏感病例及 6項耐藥病例的新方案研究 共包括含新藥方案及已有藥物劑量調整方案 Lancet Infect Dis 20

12、14,14:327-40,Jindani A, et al 初治涂陽肺結核,2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg) 非劣效性比較（Non-inferiority）,Gillespie SH, et al,Merle CS, et al,,,含Bedaquilline 的最佳化方案(MDR-TB)研究含Delamanid 的最佳化方案(MDR-TB)研究含Pretom

13、anid-MOFX-PZA方案的研究,Bedaquiline（TMC 207),M.tb ATP合酶抑制劑(ATP合酶是M.tb ATP合成的關鍵酶)經P450-CYP3A4氧化代謝半衰期173小時(適宜間歇治療)，強有力的抗菌活性開始于治療的第四天后MIC 0.002-0.06ug/ml MIC50 0.03ug/ml對敏感及耐藥M.tb均有殺菌活性，與INH、RPF相當對多數慢生長NTM有效(M.xenopi，

14、M.shimoide耐藥)耐藥相關基因 atp E：點突變或缺失。 轉錄基因阻抑物(Rv0678)也與之相關,Rustomjee R, et al,75例涂(+)肺結核未治患者，隨機分組每日接受BDQ 25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH 300mg 共7天,Diacon AH, et al,68例S+肺結核患者第1天分別

15、接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg負荷量后，繼而為每日100mg.200mg.300mg.400mg，檢測14天EBA,Discon AH, et al,Diacon AH, et al,47例新診MDR-TB,Diacon AH, et al,南非新診MDR-TB患者(85%患者為空洞性肺結核) BDQ+BR(23) (400mg/日)×8周、20

16、0mg/日 TIW×24周，Placebo+BR（24）,Diacon A H, et al,160例S+新診MDR-TB患者分別接受BDQ400mg/日×2周和BR，200mg TIW×22W+BR,Kurbatova EV,et al,總結分析9個國家MDR-TB 1254例的治療結果：75.9%（952例）對FQs和二線注射藥無耐藥者采用孟加拉Van Deun方案；24.1%（302例）對FQs和二

17、線注射藥耐藥則采用含BDQ方案；9月方案組DST：敏感藥物的中位數為5種；BDQ組DST： 敏感藥物中位數為3種， 其中26%＜2種。總治療成功率 9月方案 66.1% (國家間差異：90%-50%) 含BDQ方案 39.9% (國家間差異：90%-10%)

18、 附：Estonia(24),Latvia(89), Peru(194), Philippine (386), Rusia (96), South Africa(281), South Korea(96)，Thailand, Taiwan

19、 Emerg Infect Dis 2015,21(6):977-8

20、3,Field SK BDQ臨床應用面臨的挑戰(zhàn),QTc間期延長與具有肝細胞色素P450 CYP 3A4誘導及抑制作用的利福類及抗逆轉錄病毒制劑 （依托那韋，沙奎那韋）的相互作用用藥不當可產生耐BDQ Mtb菌株 Ther Adv in Chronic Dis

21、 2015,6(4):170-184,Blair H A, et al,Delamanid(OPC67683)新的硝基-二氮-咪唑并噁唑藥物甲硝噠唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成對敏感和耐藥M.tb均具有體內外抗菌活性MIC 0.006-0.012ug/mlMIC90 0.006-0.024ug/ml對RFP、INH、EMB或SM未證明有拮抗作用,Blair H A, et al,De

22、lamanid(OPC67683)FIC指數試驗與上述藥物有協(xié)同或部分協(xié)同作用小鼠模型：降低95%CFU 的劑量(mg/kg) DLM RFP INH EMB SM PZA 0.625 3.5 5.0 ＞160 40 160半衰期 30-38h 進食后生物利用度可提高2.7倍耐藥相關基因：分枝桿菌F420基因

23、 (RV3547，fgd， FbiA,fbi B fbi C) Drugs 2015,75：91-100,Gupta R, et al,Otsutka Pharmaceutical Develo

24、pment &Commercialization,Diacon A H, et al,S+肺結核48例隨機分組，分別每日接受Delamanid 100mg、200mg、300mg、400mg 14天，觀察其EBA,Gler MT, et al(Trial 204),481例MDR-TB(幾乎均為HIV-)(2008-2010)2個月DLM(Delamanid)+OBR,Skripconoka V, et al(Trial 2

25、08),Trial 204的延長觀察(2009-2011),DLM+OBR 治療56例XDR-TB患者 24個月長程觀察的結局,DLM臨床應用面臨的挑戰(zhàn),QTc間期延長口服吸收較差（約25-47%），需一日二次服藥，與食物同服尤其是高脂飲食可提高2.7倍(蛋白結合率＞97%)。而新一代的TBA-354有較高的生物利用度DLM單藥治療可迅速產生耐DLM-Mtb菌株,至今尚無Bedaquilli

26、ne 與 delamanid的比較研究至今也無Bedaquliilin and delamanid 聯(lián)合應用的研究兩者聯(lián)合對心臟安全性的研究將可能與2017年上半年獲得結果,目標：全新方案的研究,Gumbo, T & Jayaram RS:RFP的抗MTB活性是濃度依賴性的 根據RFP的殺菌活性與AUC的密切相關Gumbo等：RFP抗菌后效應也與Cmax/MIC相關Mehta JBH, et al低

27、血漿RFP濃度與療效延緩、治療失敗、耐藥性產生相關,四 藥物劑量的調整,DiaconA. et al,EBA EBA (RFP 20mg/kg) (RFP 10mg/kg) 0.439 log10 CFU/ml痰 0.221 log10 CFU/ml痰

28、 Antimicrob Agents Chemother 2007,51:2994-6,Boeree M. et al,RFP 35mg/kg ≥14天治療MRSA感染 是安全的，可耐受的 20th confe

29、rence on Retroviruses and Opportunistic Infection Atlanta USA,2013,Long MW, et al,U.S.PHS觀察822例新診肺結核：,Ruslami R

30、, et al（印尼）,Goutelle S, et al,34例無結核病志愿者進行血漿、上皮襯液、肺泡細胞RFP濃度檢測，（RFP600mg/日×5天，最后服藥后2hr、4hr取血及4hr的BAL Antimicrob Agents Chemother

31、 2009,53(7):2974-81,,WHO (2011),LVFX ≥750mg/日LVFX1000mg/日 ≈MOFX 400mg/日,Braum JI, et al,LVFX有效濃度范圍 8-12ug/ml Curry National TB Center and California Dept of P

32、ublic Health 2008.2:49-66,王慶楓，等:,五 非抗結核藥物新用途的開發(fā),LZD (Linezolid) MIC 0.125-1.0mg/L對敏感、耐藥株具有同等抗菌活性對快速增殖、靜止期菌群具有同等抗菌活性與其他抗結核藥物無交叉耐藥39例MDR-TB及XDR-TBLZD 600mg/日+MDR-

33、TB方案 76天痰菌陰轉,LZD劑量問題：,LZD 600mg 2/日LZD 600mg 1/日LZD 300mg 1/日LZD 800mg 1/日（XDR-TB）,Dietze R, et al,30例初診涂(+)肺結核分為3組,Koh WJ, et al,Intractable MDR/XDR-TB 24例接受 LZD 300mg/天， 中位時間 3

34、59天17例(71%) 接受含LZD 300mg/天方案，中位時間289天7例(29%) 接受含LZD 600mg/天方案，中位時間104天(繼而300mg/天，348天) 末梢神經炎 4例 白細胞減少 1例 6/7改為 300mg/日后

35、可維持治療痰菌陰轉 中位時間 89天 J Antimicrob chemother 2009,64(2):388-91,Xu HB

36、, et al,回顧分析2007-2010年MDR-TB 151例者中，18例接受含LZD方案治療（MDR 3例，XDR 15例）痰培陰轉中位時間 7周18例中 治療成功 9例 療效不佳 6例 復發(fā) 3例

37、 Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(3):358-63,Cox H, et al,Tang S, et al,XDR-TB 65例 LZD治療的前瞻性、多中心、隨機對

38、照研究。 LZD 600mg 2/日 4-6周，繼而 300-600mg/日,Lee M, et al,XDR-TB即刻開始LZD者 4個月痰培陰轉 79%（15/19） P=0.001延遲LZD者 35%（7/20）LZD治療6個月： 87%（34/39）痰培陰轉結束治療1年后 79%（27/

39、34）痰培陰轉（3例失訪，4例失?。┙邮躄ZD治療者中11%（4/38）產生獲得性耐藥 NEJM

40、 2015,JUL 16,,Alffenaar JW , et al,氯法齊明（氯苯吩嗪，Clofazimine）,抗麻風藥高度親脂性 ：藥物吸收后主要沉積于脂肪組織和吞噬細胞系統(tǒng)內 ，半衰期 10天，具有抗分枝桿菌和抗炎活性對增殖期與非增殖期 M.tb均具有抗菌活性對巨噬細胞內M.tb有較強的抗菌活性對已有抗結核藥物無交叉耐藥,Van Deun A, et al,206例MDR-TB治療結果： 4 GA·

41、;CFZ · EMB · PZA · PTO · KM · H-high/ 5GA · CFZ · EMB · PZA 無復發(fā)治愈率 87.9% Am J Respir Crit Care Med

42、 2010,182(5):684-92,碳青霉烯類,Chambers HF,et al MDR-TB 10例 Imipenem 1.0 靜點 Bid (靜點1-2小時) 聯(lián)合一、二線抗結核藥物 4-9個月 8例痰培養(yǎng)陰轉有效者中痰菌減少： 0.35 log10 CFU/ml/W7例停止治療后痰菌培養(yǎng)仍陰性

43、 Antimicrob Agents Chemother 2005,49:2816-21,Cuffini AM，et al,Meropenem細胞外濃度 0.125-1.0mg/L時 細胞內/外濃度比值=3-12Meropenem可進入人類巨噬細胞殺傷胞內 金

44、葡菌 J Antimicrob Chemother 1993,32(5):695-703,Hugonnet JE,et al,XDR-TB13株,Dauby N, et al,成功治療 1 例14歲女性 XDR-TB患者 方案：Merope

45、nem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/ CPM.CLA.PAS.CS 退熱（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(11w) 胸CT病變好轉(7w) Pediat Infect Dis 2011,30(9):812-3,England K,e

46、t al,Tsenova L, et al(2005) 各種碳青霉烯類抗生素-棒酸復合劑(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem) H37Rv及北京株 MICS 0.23-0.84 μM MBC99S 0.9-3.3 μM H37Rv感染的J774A1巨噬細胞 暴露 Imipenem+

47、CLV或Meropenem+CLV 6天后 J774A1細胞內細菌數降低2 log10小鼠肺脾組織CFU顯著降低 Antimicrob Agents Chem

48、other 2012,56:3384-7,Payen MC,et al,XDR-TB 6例 含美平-棒酸的聯(lián)合搶救性方案 (HIV(+)1例，丙肝1

49、例)美平 2.0靜點 tid (住院期) 2.0靜點 bid(持續(xù)期)Amox/CLv(500mg/125mg) bid及LZD,FQS etc治療8-20周 5例培養(yǎng)陰轉8-25月隨訪無復發(fā) Int J Tuberc Lung Dis

50、 2012,16(4):558-60,De Lorenzo S, et al,MDR/XDR-TB 98例 WHO二線治療方案3月后 治療組 + LZD（300-1200mg/日）+Mero-Clv（3.0/日） 對照組 +LZD（300-1200mg/日）,β內酰胺類,Hugonnet JE, et alMtb對β內酰胺類抗生素不敏感的關鍵因素

51、是Mtb染色體編碼的Ambler Class Aβ內酰胺酶：Bla CBla C內酰胺酶是ESBL（超廣譜β內酰胺酶），具有高水平青霉素酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯類酶的活性Bla C的缺失或被抑制可增加其對Mtb的敏感性,β內酰胺酶抑制劑 Sulbactam 競爭性抑制酶 nitrocefin （頭孢硝噻吩）

52、 可逆轉其抑制作用 Tazobactam 是時間性抑制酶，可由共價?；杆?解而恢復其活性 Clavulanic acid 與β內酰胺酶迅速結合呈無活性狀 態(tài)，不可逆的抑制Mtb的β內酰胺酶

53、 Biochemistry 2007,46(43):11998-2004,Cynamon MH, et al,Mtb 15株amoxillin MIC≤8ug/ml 可抑制 4/15amox ≤4ug/ml /clavulana

54、te 2ug/ml 可抑制 14/15 Antimicrob Agents Chemother

55、 1983,24(3):429-31,Chambers HF，et al,肺結核患者分別接受INH,OFLX及 Amoxicillin/clavulanate 7天,磺胺類,Forgacs P,et al 81歲 男性 ， 3年前主動脈瓣置換術（豬） 入院前曾接受強的松60-20mg/日 因發(fā)熱而入院 wbc 4.5-7.9&#

56、215;109/L，中性粒細胞86%-95%、痰AFB(-)，胸片示雙肺陳舊結核，右上肺結節(jié)性浸潤，右下肺片狀浸潤，經各種抗感染治療無效，懷疑諾卡氏菌肺病，試用SMX/TMP靜點(5400mg/1050mg/日)，2周半退熱。 開胸活檢證明為肺結核。,,還發(fā)現： 43/44株Mtb（含MDR-TB4株）對 SMX≤19ug/ml/TMP≤1ug/ml（敏感）

57、 Antimicrob Agents Chemother 2009,53(11):4789-93,Morcillo N,et al(Argentine,1994) 175株Mtb：75%可被SMX/TMP

58、 (40ug/2 ug/ml)抑制Wallace RJ et al（1986） 90%Mtb對SMX8ug/ml 敏感,Huang TS,et al,收集了臺灣地區(qū)12年的Mtb 117株 (含敏感株28；MDR52；混合DR36，XDR 1)117株對TMP≥8mg/L 耐藥SMX MIC80( 9.5mg/L)可抑制109/117株的生長 SX

59、T MIC80( 9.5mg/L ) 可抑制110/117株的生長 敏感、耐多藥及混合耐藥株間無差異 1:19（TMP/SMX)無相加或協(xié)同作用 J Antimicrob Chemother

60、 2012,67:633-7,Vilcheze C, et al,,Cohen-Bacrie,et al(2011),TMP-SMX(960mg/4.8g/日）后 血清 TMP 4.4ug/ml SMX 81.5ug/mlR-耐藥菌株 INH或RFP 暴露 7-14天后 CFU 無變化 +T

61、MP/SMX 暴露21天 CFU↓ 4-5 log10 Antimicrob Agents Chemother

62、 2012,23 July,吩噻嗪類Amaral L, et al,1959年 Phenothiazine (抗蠕蟲藥)有抗分枝桿菌活性 氯丙嗪、硫利達嗪（Thioridazine）均屬吩噻嗪類，屬抗精神病藥，這些藥均能抑制耐SM、R

63、FP、INH、EMB及/或PZA的Mtb臨床分離株的呼吸1992年 Cowle等報告氯丙嗪可抑制被巨噬細胞吞噬的Mtb生長。氯丙嗪及硫利達嗪對33株耐藥Mtb的MIC各為 4-32mg/L 和 8-32mg/L可抑制MDR-TB的呼吸 2mg/L氯丙嗪抑制14CO2的產生 32mg/L氯丙嗪則全部抑制20/22株14CO2的產生 32mg/L硫利達

64、嗪可抑制MDR株13/13株14CO2的產生精神病治療劑量可達血清濃度0.5-1.0mg/L

65、 J Antimicrob Chemother

66、 1996,38(6):1049-53,Thioridazine(硫利達嗪,TDZ),對分枝桿菌的作用機制：抑制Ⅱ型NADH脫氫酶;抑制琥珀酸脫氫酶;調節(jié)分枝桿菌鈣的代謝;干擾分枝桿菌低O2環(huán)境下的有氧呼吸；抑制Mtb藥物外排泵作用。,Ingren J, et al,Martins M, et al(葡萄牙),BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv 106CFU后 30天后開

67、始不同劑量TDZ治療(0.05-0.5mg/日) 0.5mg/日治療1月 肺組織CFU↓ 0.5mg/日治療300天，M.tb仍存在，但較對照組CFU明顯降低 (1×106→ 1×10-2)

68、 In VIVO 2007,21(5):771-5,van Soolingen D, et al,BALB/c 小鼠感染Mtb(敏感與MDR)后

69、，每日口服TDZ 32mg及70mg/kg并標準一線治療： 肺組織CFU(敏感與MDR)顯著減少 在小鼠藥物敏感結核病 TDZ與HRZ有明顯的協(xié)同作用 PLoS One