山東省耐藥結核病的流行及特征.pdf

1、近年來，全球結核病控制面臨的一個日益突出的問題是耐藥結核病(drugresistant tuberculosis，DR-TB，尤其是耐多藥結核病的流行(multidrug resistanttuberculosis，MDR-TB)和廣泛耐多藥結核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR TB)的出現。根據WHO(world health organization，WHO)2013年最新統(tǒng)

2、計數顯示，2012年全球約有1300萬例現患肺結核患者，860萬新發(fā)病例。3.6％的新發(fā)病例和20.2％的復治病例是MDR TB，2012年估計全球MDR TB病例45萬，其中9.6％的MDR TB是XDR TB，截止到2013年，全世界已有92個國家報告了至少1例XDR TB。
　　我國是全球22個結核病高負擔國家之一，也是WHO認定的27個耐多藥/廣泛耐多藥結核病高負擔國家之一。根據2010年第五次全國結核病流行病學抽樣調查報

3、告顯示，全國活動性、涂陽和菌陽肺結核患病率分別為459/10萬、66/10萬和119/10萬;據此估算，2010年全國15歲及以上人口中有活動性肺結核患者499萬（471萬～527萬），菌陽肺結核患者129萬（112萬～147萬）。另據2007-2008年全國結核病耐藥性基線調查數據，我國涂陽肺結核病人中總耐藥率37.79％，耐多藥率為8.32％，總廣泛耐藥率為0.68％;據此估計，我國年新發(fā)MDR結核病例高達11萬例，居全球首位。

4、r>　　山東省位于中國東部沿海，是全國第二大省，入口9600萬。1992年山東省開始引入WHO推薦的DOTS(directly observed therapy shortcourse，DOTS)策略，1997年山東省實現了以縣級為單位DOTS策略全覆蓋，2005年10年規(guī)劃中期評估結核病治愈率已超過90％。2008年10月山東省在聊城市開始耐多藥結核病項目管理試點工作，2009年1月開始臨沂、棗莊、德州、濱州4個地市參與全球基金耐多藥

5、結核病項目，開始了MDR TB的規(guī)范化診斷、治療和管理。全省140個縣（市、區(qū)）中，僅4個縣作為國家的4個監(jiān)測點參加了國家的耐藥性基線調查，其結果并不能準確代表山東省耐藥結核病的流行情況。本研旨在更全面地研究山東省耐藥結核病流行現狀，并分析耐藥結核病形成的危險因素，從而為制定山東省耐藥結核病的防治策略提供重要理論依據。
　　本研究的第一部分內容中，我們在山東省18個結核病監(jiān)測哨點縣開展了以人群為基礎的結核病人的耐藥流行現狀研究。在

6、2007年3月1日-2009年3月31日期間18個結核病監(jiān)測哨點實驗室收到肺結核可疑患者送檢痰標本8641份，成功分離了1787株結核桿菌（分離于1787名肺結核患者）。研究發(fā)現對一線抗結核藥物的總耐藥率為18.5％(95％CI，16.1-20.3)，初始耐藥率為17.6％(95％CI，15.9-19.6)，復治耐藥率為28.8％(95％CI，21.7-37.1)，總耐多藥率為3.6％(95％CI，2.9-4.6)，其中20.0％(95

7、％CI，11.9-31.4)的MDR菌株是XDR菌株。MDR菌株中，70.8％(95％CI，58.2-81.4)的菌株對氟喹諾酮類藥物耐藥。與山東省1997年的耐藥監(jiān)測數據比較，結核菌總耐藥率、復治耐藥率和耐多藥率都明顯下降，提示在過去的10多年間，結核病DOTS策略的實施是有效的。但初始耐藥率保持穩(wěn)定17.6％(95％CI，15.9-19.6)，提示應早期引入快速的藥敏試驗方法和加強病例管理以預防耐藥結核病的傳播。另外考慮到MDR病例

8、中氟喹諾酮類藥物耐藥率比較高，提示MDR TB患者在治療過程中，不僅需要有效地治療方案，而且應加強二線藥物的管理和使用。
　　本研究的第二部分為三節(jié)。第一節(jié)中，我們針對山東省胸科醫(yī)院就診的結核病人開展了以醫(yī)院為基礎的結核病耐藥情況研究。山東省胸科醫(yī)院是山東省唯一的省級結核病防治的?？漆t(yī)院。通過回顧性分析2006年1月-2011年7月期間，結核病實驗室分離的3442株結核桿菌藥敏譜（分離于3442名結核病患者），我們發(fā)現，對一線抗結

9、核藥物的總耐藥率為23.7％(95％CI，22.3-25.2)，耐多藥率為8.5％(95％CI，7.6-9.5);對二線藥物的總耐藥率為19.6％(95％CI，18.3-21.0)，廣泛耐多藥率1.2％(95％CI，0.9-1.6)。通過與1994年以來的耐藥數據進行比較，我們發(fā)現十幾年來醫(yī)院就診結核病人總耐藥率呈顯著的下降趨勢。同時，我們也觀察到2006-2011年期間每年結核病人的總耐藥率也呈現緩慢下降趨勢，提示近幾年來山東省正在實

10、施的結核病控制策略是有效的。另外本研究觀察到2006至2011年，做結核菌藥敏的菌株數量占本年度分離獲得菌株數量的比例呈顯著下降趨勢;鑒于到醫(yī)院就診的患者中復治病人占的比例相對比較高(19％)，結核病人的總耐藥率也比較高(23.7％)，因此建議醫(yī)院對分離的菌株盡可能進行藥敏試驗(DST)，根據DST結果指導臨床結核病的治療，從而提高患者的治愈率。第二節(jié)中，通過病例對照研究，我們發(fā)現任一藥物耐藥及MDR都與復治(任一藥物耐藥OR值8.72

11、，MDR OR值16.7)和年輕人（年齡＜55歲）有關。因此建議臨床醫(yī)生在診治醫(yī)院就診的患者過程中，應高度關注兩類群體，應及時篩查耐藥患者或MDR TB患者。第三節(jié)中，我們用208株MDR菌株評估了應用gyrA、rrs、tlyA基因突變預測左氧氟沙星(LEV)和阿米卡星(AMK)以及卷曲霉素(CAP)的準確性。研究發(fā)現gryA突變能預測77.8％的LEV耐藥菌株，特異性100％。rrs突變能分別預測71.4％的AMK表型耐藥和53.6％

12、 CAP表型耐藥，特異性分別為100.0％和93.9％，tlyA能預測14.3％CAP耐藥，特異性為100％。rrs和tlyA基因突變相結合能預測64.3％的CAP耐藥，特異性為93.9％。最后，gyrA，rrs和tlyA相結合能預測68.9％的pre-XDR TB和63.4％ XDRTB。然而，rrs預測CAP耐藥性的陽性預測值57.7％、gyrA預測LEV耐藥的陰性預測值74.5％，并不是很理想。本研究數據支持應用gyrA和rrs突

13、變預測FQs和AMK的耐藥性。建議在醫(yī)院里檢測二線藥物的耐藥性應該將分子生物學方法和傳統(tǒng)的DST方法相結合來進行檢測。
　　除耐藥結核病外，臨床肺外結核病(extrapulmonary tuberculosis,EPTB)的診斷和治療也是影響結核病治愈率的重要因素。本研究第三部分內容中，我們調查了在山東省胸科醫(yī)院就診的結核病人中肺結核(PTB)和肺外結核(EPTB)的流行情況及危險因素。2007年2月-2008年12月期間在山東省

14、胸科醫(yī)院住院的810例結核菌培養(yǎng)陽性的結核病患者，通過查閱病歷進行回顧性分析，研究結果顯示603例(74.4％)是PTB，207例(25.6％)是EPTB;危險因素分析表明農民更容易患EPTB。肺外結核中排在首位的是結核性胸膜炎111例(50.9％)，其次是粟粒性結核24例(11.0％)，淋巴結核19例(8.7％)。通過對41例肺結核合并肺外結核病患者分離于肺部標本和肺部以外器官的菌株進行基因分型，發(fā)現92.7％(38/41)的菌株基因