耐藥結(jié)核病的治療

1、耐藥結(jié)核病的治療,北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所馬玙,1990-2001年,我國涂陽肺結(jié)核患病率下降 50%我國結(jié)核病死亡率下降 80%提前5年實現(xiàn)了聯(lián)合國千年發(fā)展目標(biāo),結(jié)核病發(fā)病率、患病率和死亡率趨勢（全球，1990-2012）,4,到2012年底，136個國家獲得了耐藥性的數(shù)據(jù)（占世衛(wèi)組織194個成員國的70%）。,全球耐藥結(jié)核病疫情,全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6% (2.1-5.1)復(fù)治病人：20.2% (13

2、.3-27.2)MDR中XDR的平均比例為9.6%(8.1-11%),中國（2007/08） 新病人中MDR：5.7% 復(fù)治病人中MDR：25.6% MDR病例中XDR：8.4%,印度 新病人中MDR：2.2% 復(fù)治病人中MDR：15%,6,92個國家和地區(qū)報告了至少1例XDR-TB（截止2012年底）,全球MDR中XDR平均水平9.6%中國 MDR病例中XDR：8.4%,結(jié)核病化學(xué)治療是結(jié)核病的主要治療方法，

3、是治愈肺結(jié)核病人、減少傳染源、控制結(jié)核病疫情的關(guān)鍵措施，成功的化學(xué)治療可促進(jìn)結(jié)核病疫情的好轉(zhuǎn)：感染率、患病率，病死率均可顯著下降。 化學(xué)治療是結(jié)核病 預(yù)防控制的重要策略之一。,1944年SM問世，開始了真正意義上的結(jié)核病化學(xué)治療目前已有十余種抗結(jié)核藥物基于化學(xué)治療在基礎(chǔ)（細(xì)菌學(xué)、藥效學(xué)、藥物動力學(xué)、耐藥相關(guān)基因等分子生物學(xué)等研究）和臨床研究的進(jìn)步 確立了 早期、聯(lián)合

4、、規(guī)律、全程、適量的化學(xué)治療原則 確立了 異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺為短程化 療（6-9個月）的核心藥物 確立了 含強化期和繼續(xù)期的全程治療 確立了 化療期間具有延緩生長期作用的藥物可采用間歇 治療 確立了 DOTS是保證化學(xué)治療成功的最有效的策略,初治涂陽肺結(jié)核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32H

5、RZE3/4HR39HRE或9HL2E 治愈率 85%→≥90%，復(fù)發(fā)率 2%-3%復(fù)治肺結(jié)核 2HRZES/1 HRZE/5HRE 治愈率可達(dá)70%左右復(fù)治肺結(jié)核病例中，MDR-TB 20.2%（全球） 25.6%（我國）,結(jié)核病化療存在的問題：,1. 原發(fā)性耐藥 我國2007-

6、2008調(diào)查初治涂陽肺結(jié)核任一 耐藥率35.2%，全球為17%2. 獲得性耐藥 復(fù)治涂陽肺結(jié)核任一耐藥率55.2%，全球 為35.0%3. 療程長（6-9個月），患者依從性差，尤其流動人口4. 藥物不良反應(yīng)率高（12.62%），肝損害率（11.90%）治療失

7、敗及/或復(fù)發(fā)患者→反復(fù)復(fù)治→MDR-TB→XDR-TB，乃至廣泛耐藥結(jié)核病，成為難治的疾病HIV/TB雙重感染非AIDS免疫缺陷?。庖咭种苿╅L期使用、老年、糖尿病等）,MDR-TB治療存在問題,療程長達(dá)18-24月(9-30月)、藥物 品種多近期療效 50%、60%耐受性差、不良反應(yīng)發(fā)生率高復(fù)發(fā)率高（治療后空洞閉合率30%左右）是原發(fā)耐多藥結(jié)核病的傳染源有些患者在現(xiàn)有的藥物中可選用的敏感藥物不足以組成合理治療方案，“捉

8、襟見肘”MDR-TB病例中還可能包含pre-XDR-TB,Zhang Y, et al,PZA敏感試驗由于技術(shù)方面的問題較少進(jìn)行MDR-TB患者中，區(qū)分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB采用分子生物學(xué)技術(shù)： DNA測序（pncA, gyrA, rrs, etc）快速檢測PZA、FQs、AGs的敏感性 Emerg M

9、icrobes Infect 2012,1，e5,谷蘊婷（黃海榮），等,DR-TB、MDR-TB、XDR-TB治療的研究途徑,研究開發(fā)新抗結(jié)核藥物原有藥物的修飾新方案的研究原有藥物劑量的調(diào)整非抗結(jié)核藥物的抗結(jié)核活性的探索—原有藥物新用途的開發(fā)藥物外排泵抑制劑的研究治療性疫苗介入治療、外科治

10、療,一 研究中的抗結(jié)核新藥,二 已有藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾,LZD → AZD 5847、Radezolid、 Sutezolid、 Tedizolid等SQ109 → SQ609、SQ 641CFZ →TB1-166PA-824 → Delamanid、TBA-354,三 從新藥到新方案的研究,2010.11 TB Alliance、關(guān)鍵途徑研究所、比爾與梅琳達(dá)蓋茨基金會啟動了第一個

11、藥物組合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺組成， NC001）正式開始進(jìn)行臨床試驗,新方案研究,Zumla AI, et al現(xiàn)已有包括 21項 藥物敏感病例及 6項耐藥病例的新方案研究 共包括含新藥方案及已有藥物劑量調(diào)整方案 Lancet Infect Dis 20

12、14,14:327-40,Jindani A, et al 初治涂陽肺結(jié)核,2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg) 非劣效性比較（Non-inferiority）,Gillespie SH, et al,Merle CS, et al,,,含Bedaquilline 的最佳化方案(MDR-TB)研究含Delamanid 的最佳化方案(MDR-TB)研究含Pretom

13、anid-MOFX-PZA方案的研究,Bedaquiline（TMC 207),M.tb ATP合酶抑制劑(ATP合酶是M.tb ATP合成的關(guān)鍵酶)經(jīng)P450-CYP3A4氧化代謝半衰期173小時(適宜間歇治療)，強有力的抗菌活性開始于治療的第四天后MIC 0.002-0.06ug/ml MIC50 0.03ug/ml對敏感及耐藥M.tb均有殺菌活性，與INH、RPF相當(dāng)對多數(shù)慢生長NTM有效(M.xenopi，

14、M.shimoide耐藥)耐藥相關(guān)基因 atp E：點突變或缺失。 轉(zhuǎn)錄基因阻抑物(Rv0678)也與之相關(guān),Rustomjee R, et al,75例涂(+)肺結(jié)核未治患者，隨機分組每日接受BDQ 25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH 300mg 共7天,Diacon AH, et al,68例S+肺結(jié)核患者第1天分別

15、接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg負(fù)荷量后，繼而為每日100mg.200mg.300mg.400mg，檢測14天EBA,Discon AH, et al,Diacon AH, et al,47例新診MDR-TB,Diacon AH, et al,南非新診MDR-TB患者(85%患者為空洞性肺結(jié)核) BDQ+BR(23) (400mg/日)×8周、20

16、0mg/日 TIW×24周，Placebo+BR（24）,Diacon A H, et al,160例S+新診MDR-TB患者分別接受BDQ400mg/日×2周和BR，200mg TIW×22W+BR,Kurbatova EV,et al,總結(jié)分析9個國家MDR-TB 1254例的治療結(jié)果：75.9%（952例）對FQs和二線注射藥無耐藥者采用孟加拉Van Deun方案；24.1%（302例）對FQs和二

17、線注射藥耐藥則采用含BDQ方案；9月方案組DST：敏感藥物的中位數(shù)為5種；BDQ組DST： 敏感藥物中位數(shù)為3種， 其中26%＜2種?？傊委煶晒β?9月方案 66.1% (國家間差異：90%-50%) 含BDQ方案 39.9% (國家間差異：90%-10%)

18、 附：Estonia(24),Latvia(89), Peru(194), Philippine (386), Rusia (96), South Africa(281), South Korea(96)，Thailand, Taiwan

19、 Emerg Infect Dis 2015,21(6):977-8

20、3,Field SK BDQ臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn),QTc間期延長與具有肝細(xì)胞色素P450 CYP 3A4誘導(dǎo)及抑制作用的利福類及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑 （依托那韋，沙奎那韋）的相互作用用藥不當(dāng)可產(chǎn)生耐BDQ Mtb菌株 Ther Adv in Chronic Dis

21、 2015,6(4):170-184,Blair H A, et al,Delamanid(OPC67683)新的硝基-二氮-咪唑并噁唑藥物甲硝噠唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成對敏感和耐藥M.tb均具有體內(nèi)外抗菌活性MIC 0.006-0.012ug/mlMIC90 0.006-0.024ug/ml對RFP、INH、EMB或SM未證明有拮抗作用,Blair H A, et al,De

22、lamanid(OPC67683)FIC指數(shù)試驗與上述藥物有協(xié)同或部分協(xié)同作用小鼠模型：降低95%CFU 的劑量(mg/kg) DLM RFP INH EMB SM PZA 0.625 3.5 5.0 ＞160 40 160半衰期 30-38h 進(jìn)食后生物利用度可提高2.7倍耐藥相關(guān)基因：分枝桿菌F420基因

23、 (RV3547，fgd， FbiA,fbi B fbi C) Drugs 2015,75：91-100,Gupta R, et al,Otsutka Pharmaceutical Develo

24、pment &Commercialization,Diacon A H, et al,S+肺結(jié)核48例隨機分組，分別每日接受Delamanid 100mg、200mg、300mg、400mg 14天，觀察其EBA,Gler MT, et al(Trial 204),481例MDR-TB(幾乎均為HIV-)(2008-2010)2個月DLM(Delamanid)+OBR,Skripconoka V, et al(Trial 2

25、08),Trial 204的延長觀察(2009-2011),DLM+OBR 治療56例XDR-TB患者 24個月長程觀察的結(jié)局,DLM臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn),QTc間期延長口服吸收較差（約25-47%），需一日二次服藥，與食物同服尤其是高脂飲食可提高2.7倍(蛋白結(jié)合率＞97%)。而新一代的TBA-354有較高的生物利用度DLM單藥治療可迅速產(chǎn)生耐DLM-Mtb菌株,至今尚無Bedaquilli

26、ne 與 delamanid的比較研究至今也無Bedaquliilin and delamanid 聯(lián)合應(yīng)用的研究兩者聯(lián)合對心臟安全性的研究將可能與2017年上半年獲得結(jié)果,目標(biāo)：全新方案的研究,Gumbo, T & Jayaram RS:RFP的抗MTB活性是濃度依賴性的 根據(jù)RFP的殺菌活性與AUC的密切相關(guān)Gumbo等：RFP抗菌后效應(yīng)也與Cmax/MIC相關(guān)Mehta JBH, et al低

27、血漿RFP濃度與療效延緩、治療失敗、耐藥性產(chǎn)生相關(guān),四 藥物劑量的調(diào)整,DiaconA. et al,EBA EBA (RFP 20mg/kg) (RFP 10mg/kg) 0.439 log10 CFU/ml痰 0.221 log10 CFU/ml痰

28、 Antimicrob Agents Chemother 2007,51:2994-6,Boeree M. et al,RFP 35mg/kg ≥14天治療MRSA感染 是安全的，可耐受的 20th confe

29、rence on Retroviruses and Opportunistic Infection Atlanta USA,2013,Long MW, et al,U.S.PHS觀察822例新診肺結(jié)核：,Ruslami R

30、, et al（印尼）,Goutelle S, et al,34例無結(jié)核病志愿者進(jìn)行血漿、上皮襯液、肺泡細(xì)胞RFP濃度檢測，（RFP600mg/日×5天，最后服藥后2hr、4hr取血及4hr的BAL Antimicrob Agents Chemother

31、 2009,53(7):2974-81,,WHO (2011),LVFX ≥750mg/日LVFX1000mg/日 ≈MOFX 400mg/日,Braum JI, et al,LVFX有效濃度范圍 8-12ug/ml Curry National TB Center and California Dept of P

32、ublic Health 2008.2:49-66,王慶楓，等:,五 非抗結(jié)核藥物新用途的開發(fā),LZD (Linezolid) MIC 0.125-1.0mg/L對敏感、耐藥株具有同等抗菌活性對快速增殖、靜止期菌群具有同等抗菌活性與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥39例MDR-TB及XDR-TBLZD 600mg/日+MDR-

33、TB方案 76天痰菌陰轉(zhuǎn),LZD劑量問題：,LZD 600mg 2/日LZD 600mg 1/日LZD 300mg 1/日LZD 800mg 1/日（XDR-TB）,Dietze R, et al,30例初診涂(+)肺結(jié)核分為3組,Koh WJ, et al,Intractable MDR/XDR-TB 24例接受 LZD 300mg/天， 中位時間 3

34、59天17例(71%) 接受含LZD 300mg/天方案，中位時間289天7例(29%) 接受含LZD 600mg/天方案，中位時間104天(繼而300mg/天，348天) 末梢神經(jīng)炎 4例 白細(xì)胞減少 1例 6/7改為 300mg/日后

35、可維持治療痰菌陰轉(zhuǎn) 中位時間 89天 J Antimicrob chemother 2009,64(2):388-91,Xu HB

36、, et al,回顧分析2007-2010年MDR-TB 151例者中，18例接受含LZD方案治療（MDR 3例，XDR 15例）痰培陰轉(zhuǎn)中位時間 7周18例中 治療成功 9例 療效不佳 6例 復(fù)發(fā) 3例

37、 Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(3):358-63,Cox H, et al,Tang S, et al,XDR-TB 65例 LZD治療的前瞻性、多中心、隨機對

38、照研究。 LZD 600mg 2/日 4-6周，繼而 300-600mg/日,Lee M, et al,XDR-TB即刻開始LZD者 4個月痰培陰轉(zhuǎn) 79%（15/19） P=0.001延遲LZD者 35%（7/20）LZD治療6個月： 87%（34/39）痰培陰轉(zhuǎn)結(jié)束治療1年后 79%（27/

39、34）痰培陰轉(zhuǎn)（3例失訪，4例失?。┙邮躄ZD治療者中11%（4/38）產(chǎn)生獲得性耐藥 NEJM

40、 2015,JUL 16,,Alffenaar JW , et al,氯法齊明（氯苯吩嗪，Clofazimine）,抗麻風(fēng)藥高度親脂性 ：藥物吸收后主要沉積于脂肪組織和吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi) ，半衰期 10天，具有抗分枝桿菌和抗炎活性對增殖期與非增殖期 M.tb均具有抗菌活性對巨噬細(xì)胞內(nèi)M.tb有較強的抗菌活性對已有抗結(jié)核藥物無交叉耐藥,Van Deun A, et al,206例MDR-TB治療結(jié)果： 4 GA·

41、;CFZ · EMB · PZA · PTO · KM · H-high/ 5GA · CFZ · EMB · PZA 無復(fù)發(fā)治愈率 87.9% Am J Respir Crit Care Med

42、 2010,182(5):684-92,碳青霉烯類,Chambers HF,et al MDR-TB 10例 Imipenem 1.0 靜點 Bid (靜點1-2小時) 聯(lián)合一、二線抗結(jié)核藥物 4-9個月 8例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)有效者中痰菌減少： 0.35 log10 CFU/ml/W7例停止治療后痰菌培養(yǎng)仍陰性

43、 Antimicrob Agents Chemother 2005,49:2816-21,Cuffini AM，et al,Meropenem細(xì)胞外濃度 0.125-1.0mg/L時 細(xì)胞內(nèi)/外濃度比值=3-12Meropenem可進(jìn)入人類巨噬細(xì)胞殺傷胞內(nèi) 金

44、葡菌 J Antimicrob Chemother 1993,32(5):695-703,Hugonnet JE,et al,XDR-TB13株,Dauby N, et al,成功治療 1 例14歲女性 XDR-TB患者 方案：Merope

45、nem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/ CPM.CLA.PAS.CS 退熱（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(11w) 胸CT病變好轉(zhuǎn)(7w) Pediat Infect Dis 2011,30(9):812-3,England K,e

46、t al,Tsenova L, et al(2005) 各種碳青霉烯類抗生素-棒酸復(fù)合劑(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem) H37Rv及北京株 MICS 0.23-0.84 μM MBC99S 0.9-3.3 μM H37Rv感染的J774A1巨噬細(xì)胞 暴露 Imipenem+

47、CLV或Meropenem+CLV 6天后 J774A1細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌數(shù)降低2 log10小鼠肺脾組織CFU顯著降低 Antimicrob Agents Chem

48、other 2012,56:3384-7,Payen MC,et al,XDR-TB 6例 含美平-棒酸的聯(lián)合搶救性方案 (HIV(+)1例，丙肝1

49、例)美平 2.0靜點 tid (住院期) 2.0靜點 bid(持續(xù)期)Amox/CLv(500mg/125mg) bid及LZD,FQS etc治療8-20周 5例培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)8-25月隨訪無復(fù)發(fā) Int J Tuberc Lung Dis

50、 2012,16(4):558-60,De Lorenzo S, et al,MDR/XDR-TB 98例 WHO二線治療方案3月后 治療組 + LZD（300-1200mg/日）+Mero-Clv（3.0/日） 對照組 +LZD（300-1200mg/日）,β內(nèi)酰胺類,Hugonnet JE, et alMtb對β內(nèi)酰胺類抗生素不敏感的關(guān)鍵因素

51、是Mtb染色體編碼的Ambler Class Aβ內(nèi)酰胺酶：Bla CBla C內(nèi)酰胺酶是ESBL（超廣譜β內(nèi)酰胺酶），具有高水平青霉素酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯類酶的活性Bla C的缺失或被抑制可增加其對Mtb的敏感性,β內(nèi)酰胺酶抑制劑 Sulbactam 競爭性抑制酶 nitrocefin （頭孢硝噻吩）

52、 可逆轉(zhuǎn)其抑制作用 Tazobactam 是時間性抑制酶，可由共價?；杆?解而恢復(fù)其活性 Clavulanic acid 與β內(nèi)酰胺酶迅速結(jié)合呈無活性狀 態(tài)，不可逆的抑制Mtb的β內(nèi)酰胺酶

53、 Biochemistry 2007,46(43):11998-2004,Cynamon MH, et al,Mtb 15株amoxillin MIC≤8ug/ml 可抑制 4/15amox ≤4ug/ml /clavulana

54、te 2ug/ml 可抑制 14/15 Antimicrob Agents Chemother

55、 1983,24(3):429-31,Chambers HF，et al,肺結(jié)核患者分別接受INH,OFLX及 Amoxicillin/clavulanate 7天,磺胺類,Forgacs P,et al 81歲 男性 ， 3年前主動脈瓣置換術(shù)（豬） 入院前曾接受強的松60-20mg/日 因發(fā)熱而入院 wbc 4.5-7.9&#

56、215;109/L，中性粒細(xì)胞86%-95%、痰A(chǔ)FB(-)，胸片示雙肺陳舊結(jié)核，右上肺結(jié)節(jié)性浸潤，右下肺片狀浸潤，經(jīng)各種抗感染治療無效，懷疑諾卡氏菌肺病，試用SMX/TMP靜點(5400mg/1050mg/日)，2周半退熱。 開胸活檢證明為肺結(jié)核。,,還發(fā)現(xiàn)： 43/44株Mtb（含MDR-TB4株）對 SMX≤19ug/ml/TMP≤1ug/ml（敏感）

57、 Antimicrob Agents Chemother 2009,53(11):4789-93,Morcillo N,et al(Argentine,1994) 175株Mtb：75%可被SMX/TMP

58、 (40ug/2 ug/ml)抑制Wallace RJ et al（1986） 90%Mtb對SMX8ug/ml 敏感,Huang TS,et al,收集了臺灣地區(qū)12年的Mtb 117株 (含敏感株28；MDR52；混合DR36，XDR 1)117株對TMP≥8mg/L 耐藥SMX MIC80( 9.5mg/L)可抑制109/117株的生長 SX

59、T MIC80( 9.5mg/L ) 可抑制110/117株的生長 敏感、耐多藥及混合耐藥株間無差異 1:19（TMP/SMX)無相加或協(xié)同作用 J Antimicrob Chemother

60、 2012,67:633-7,Vilcheze C, et al,,Cohen-Bacrie,et al(2011),TMP-SMX(960mg/4.8g/日）后 血清 TMP 4.4ug/ml SMX 81.5ug/mlR-耐藥菌株 INH或RFP 暴露 7-14天后 CFU 無變化 +T

61、MP/SMX 暴露21天 CFU↓ 4-5 log10 Antimicrob Agents Chemother

62、 2012,23 July,吩噻嗪類Amaral L, et al,1959年 Phenothiazine (抗蠕蟲藥)有抗分枝桿菌活性 氯丙嗪、硫利達(dá)嗪（Thioridazine）均屬吩噻嗪類，屬抗精神病藥，這些藥均能抑制耐SM、R

63、FP、INH、EMB及/或PZA的Mtb臨床分離株的呼吸1992年 Cowle等報告氯丙嗪可抑制被巨噬細(xì)胞吞噬的Mtb生長。氯丙嗪及硫利達(dá)嗪對33株耐藥Mtb的MIC各為 4-32mg/L 和 8-32mg/L可抑制MDR-TB的呼吸 2mg/L氯丙嗪抑制14CO2的產(chǎn)生 32mg/L氯丙嗪則全部抑制20/22株14CO2的產(chǎn)生 32mg/L硫利達(dá)

64、嗪可抑制MDR株13/13株14CO2的產(chǎn)生精神病治療劑量可達(dá)血清濃度0.5-1.0mg/L

65、 J Antimicrob Chemother

66、 1996,38(6):1049-53,Thioridazine(硫利達(dá)嗪,TDZ),對分枝桿菌的作用機制：抑制Ⅱ型NADH脫氫酶;抑制琥珀酸脫氫酶;調(diào)節(jié)分枝桿菌鈣的代謝;干擾分枝桿菌低O2環(huán)境下的有氧呼吸；抑制Mtb藥物外排泵作用。,Ingren J, et al,Martins M, et al(葡萄牙),BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv 106CFU后 30天后開

67、始不同劑量TDZ治療(0.05-0.5mg/日) 0.5mg/日治療1月 肺組織CFU↓ 0.5mg/日治療300天，M.tb仍存在，但較對照組CFU明顯降低 (1×106→ 1×10-2)

68、 In VIVO 2007,21(5):771-5,van Soolingen D, et al,BALB/c 小鼠感染Mtb(敏感與MDR)后

69、，每日口服TDZ 32mg及70mg/kg并標(biāo)準(zhǔn)一線治療： 肺組織CFU(敏感與MDR)顯著減少 在小鼠藥物敏感結(jié)核病 TDZ與HRZ有明顯的協(xié)同作用 PLoS One