腎臟纖維化講稿

1、腎臟纖維化,芳村檢驗(yàn)科李濤,,,腎臟纖維化是一個(gè)發(fā)展過程，是所有慢性腎臟?。–KD）病情進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）的一種病理損傷過程。各種治病病因引起的CKD，病情進(jìn)展到終末期腎衰竭（ESRF），其實(shí)質(zhì)是腎臟纖維化、硬化形成造成的，從而導(dǎo)致有效腎單位的喪失和腎功能進(jìn)行性下降。,,,腎臟纖維化的病理特征：,腎臟纖維化是以腎小球硬化、腎小管－間質(zhì)纖維化、腎血管纖維化、硬化以及細(xì)胞外基質(zhì)ECM過度積聚與沉積并取代健康腎單位，造成腎單位逐

2、漸喪失為特征。,,,在腎臟纖維化形成過程中，炎性細(xì)胞浸潤，腎臟固有細(xì)胞在致纖維化因子、細(xì)胞因子、生長因子作用下，細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化是腎臟纖維化形成的主要機(jī)制。此外細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的產(chǎn)生與降解過程失調(diào)，導(dǎo)致ECM過度積聚，進(jìn)一步促進(jìn)腎臟纖維化、硬化和腎功能進(jìn)行性惡化及腎單位喪失。,,腎臟纖維化形成過程可分為三期,第一期：誘導(dǎo)期（炎癥反應(yīng)期）,該期的特點(diǎn)：從原發(fā)致病病因?qū)е履I小球損傷開始，腎小球內(nèi)皮功能損傷，吸引炎癥性細(xì)胞浸潤，釋

3、放炎性介質(zhì)，造成腎小球內(nèi)炎癥性反應(yīng)，促使腎小球內(nèi)固有細(xì)胞被激活，進(jìn)一步釋放促炎性因子和促纖維化細(xì)胞因子與生長因子，致使固有細(xì)胞表形轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后的固有細(xì)胞繼續(xù)釋放PDGF、TGF-β，該因子的致纖維化作用，一方面促使受損腎小球硬化；,,另一方面，滲入腎間質(zhì)，并吸引炎癥細(xì)胞向間質(zhì)浸潤，炎癥細(xì)胞中的單核細(xì)胞釋放系列促炎癥因子與促纖維化因子，并激活了間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞與小管上皮細(xì)胞增殖為特點(diǎn)。,第二期：炎癥基質(zhì)合

4、成期（纖維化形成期）,該期特點(diǎn)：繼續(xù)依賴炎癥性刺激，浸潤的單核細(xì)胞持續(xù)釋放促炎癥因子與促纖維化生長因子，成纖維細(xì)胞呈持續(xù)性活化增殖狀態(tài)；并出現(xiàn)小管上皮細(xì)胞（EMT）轉(zhuǎn)分化,此期增殖的間質(zhì)成纖維細(xì)胞與來源于EMT轉(zhuǎn)分化形成的成纖維細(xì)胞其細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞（MyoF）。,,MyoF形成后，首先合成并分泌纖粘連膠原蛋白（FN），組成ECM支架結(jié)構(gòu)，繼而合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原成分，ECM形成。該期的成纖維細(xì)胞依賴炎性刺激和致

5、纖維化生長因子的持續(xù)刺激下合成ECM為特點(diǎn)從而形成腎臟固有細(xì)胞、浸潤的炎性細(xì)胞、促炎癥因子與抗炎癥因子以及其他各種生物活性物質(zhì)在腎內(nèi)相互作用，構(gòu)成了錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，最終纖維化形成。,第三期：炎癥后基質(zhì)合成期（瘢痕形成期）,該期的特點(diǎn)是：終末期轉(zhuǎn)分化形成的MyoF，不會(huì)再依賴原發(fā)病因和炎性刺激。致纖維化因子的共同刺激，表現(xiàn)為持續(xù)性的自主增殖，持續(xù)表達(dá)與分泌ECM合成與降解作用失調(diào)，造成不易被降解的ECM大量積聚，并取代健康的腎單位，腎單位

6、消失，腎內(nèi)瘢痕持久形成。,中醫(yī)對(duì)腎間質(zhì)纖維化的認(rèn)識(shí),中醫(yī)無腎間質(zhì)纖維化的名稱，但根據(jù)纖維化形成過程病理改變，當(dāng)屬于中醫(yī)“瘀血”范圍，與腎絡(luò)瘀阻相似。,,CKD是一個(gè)慢性進(jìn)展的病理過程，CKD的本質(zhì)是本虛邪實(shí)，虛實(shí)夾雜，本虛主要是脾腎虛損，邪實(shí)主要是瘀血、濕熱、痰濁。久病入絡(luò)，血行瘀滯，瘀血、痰濁、濕熱瘀阻腎絡(luò)。氣血瘀滯造成腎臟局部缺血缺氧，絡(luò)脈失養(yǎng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等損傷，使細(xì)胞因子分泌增加，細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)平衡打

7、破，造成ECM合成增加，降解降低，ECM大量沉積腎間質(zhì)內(nèi)，形成所謂“微型癥瘕”，造成腎臟結(jié)構(gòu)形態(tài)改變，腎功能喪失。癥瘕，泛指體內(nèi)一切積聚的結(jié)塊,,有人用活血化瘀藥對(duì)動(dòng)物模型研究，并對(duì)腎組織用電鏡觀察，認(rèn)為ECM大量沉積相當(dāng)于中醫(yī)的微型癥瘕，活血化瘀藥有抑制腎間質(zhì)纖維化，阻斷微型癥瘕形成的作用，從而有延緩CKD進(jìn)展，改善腎功能作用。,腎臟纖維化相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),肝纖四項(xiàng),作為反映細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解的綜合指標(biāo)。HA，LN，PIIINP，

8、CIV與CKD病人的血肌酐，血清胱抑素C正相關(guān)。HA，LN，PIIINP，CIV 在CKD1病人與健康人群間存在顯著性差異。影響因素？,熱休克蛋白47（HSP47）,是一種膠原特異性的“分子伴侶”，在膠原生物合成過程中協(xié)助前膠原修飾、折疊、裝配，其合成與前膠原產(chǎn)量有密切關(guān)系。與I，III，IV型膠原含量成正相關(guān)。HSP47反義寡聚脫氧核苷酸轉(zhuǎn)染大鼠腎小球細(xì)胞，抑制了HSP47表達(dá)，從而成功減少膠原合成，減輕了腎小球硬化的程度

9、。,轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF—β）,是一種多功能、具有多向調(diào)節(jié)功能的生長因子，分布廣泛，幾乎可由體內(nèi)所有細(xì)胞生成。是已知誘導(dǎo)腎小管上皮一間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化過程最強(qiáng)的物質(zhì)，將腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換為肌成纖維細(xì)胞。主要通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖促進(jìn)內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化?？梢越閷?dǎo)糖尿病相關(guān)的和其他腎小球疾病的系膜細(xì)胞的肥大增生。促進(jìn)ECM生成與抑制ECM降解。激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)。,,,結(jié)締組織生長因子(CTGF）,是一種富含半胱氨酸的肽鏈，屬于生長因子

10、的一種。它參與了胚胎發(fā)育、血管形成、子宮內(nèi)膜的周期性變化等生理過程，并和皮膚創(chuàng)傷修復(fù)、炎癥、腫瘤等疾病的發(fā)生有關(guān)。生理狀態(tài)下，腎小球系膜細(xì)胞、壁層和臟層上皮細(xì)胞，腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞和小管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞均可分泌少量CTGF。病理狀態(tài)下，尤其在伴有細(xì)胞增生和過量合成的腎小球系膜和小管間質(zhì)病變區(qū)，CTGF的表達(dá)顯著增加。,,系膜細(xì)胞暴露于CTGF可誘導(dǎo)其產(chǎn)生纖維粘連蛋白和膠原I等ECM，這與腎小球硬化關(guān)系密切。在體外培養(yǎng)的近端腎小管

11、上皮細(xì)胞培養(yǎng)液中加入CTGF，可顯著增加纖維連接蛋白的產(chǎn)生，這與腎小管間質(zhì)纖維化密切相關(guān)。,血小板源性生長因子 (PDGF),是一種多肽類促細(xì)胞生長因子，可由系膜細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、集合管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌可激活腎固有細(xì)胞的增殖，同時(shí)刺激腎固有細(xì)胞分泌I、Ⅲ、Ⅳ型膠原，誘導(dǎo) ECM 積聚，取代腎小球其他固有細(xì)胞，破壞其組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腎小球硬化。,,PDGF可激活系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞

12、膜鈣通道，使鈣離子內(nèi)流增加，引起細(xì)胞收縮，管腔狹窄，血管硬化，最終導(dǎo)致腎血流量、腎小球?yàn)V過率和濾過分?jǐn)?shù) 的減少，促進(jìn)腎血管硬化。刺激炎癥反應(yīng)。激活其他致腎臟纖維化因子。,尿蛋白成分,蛋白管形堵塞腎小管以及球管粘連引起小管頸狹窄可導(dǎo)致小管損傷。重吸收后，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在小管基底膜側(cè)生成大量的趨化因子和細(xì)胞因子，趨化激活單核巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。蛋白負(fù)荷使小管上皮細(xì)胞粘附功能喪失，平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)和肌動(dòng)蛋白重新組合而向肌纖維母細(xì)

13、胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致大量細(xì)胞外基質(zhì)的生成。,小分子量蛋白,α1-微球蛋白：隨受損小管細(xì)胞的恢復(fù)而減少視黃醛結(jié)合蛋白（RBP）：可誘導(dǎo)致纖維化因子的激活，呈劑量依賴性。,中分子量蛋白,白蛋白：刺激小管上皮細(xì)胞表達(dá)IL-8，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白：通過上調(diào)小管 C3 合成來刺激中性粒細(xì)胞聚集造成小管間質(zhì)損害,大分子量蛋白,補(bǔ)體：補(bǔ)體激活是小管間質(zhì)損傷的主要介質(zhì)。C5b-9 是主要的小管間質(zhì)損傷因子免疫球蛋白（IgG）：可使人近端小管細(xì)胞(H

14、K-2 )NF-KB 啟動(dòng)從而激活下游炎癥信號(hào)。IgG的濃度與小管間質(zhì)纖維化程度密切相關(guān) ，對(duì)于疾病的預(yù)后及治療具有指導(dǎo)意義脂蛋白：脂肪酸飽和脂蛋白導(dǎo)致的小管間質(zhì)損害更嚴(yán)重,選擇分?jǐn)?shù)（SI）,大分子蛋白可使用IgG、IgM和α2-MG，中分子蛋白常用轉(zhuǎn)鐵蛋白和白蛋白。 SI與小管間質(zhì)損傷密切相關(guān)，且可以用來預(yù)測(cè)疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后 SI可作為一種輔助診斷手段，對(duì)于無法進(jìn)行腎活檢的患者更是一個(gè)很好的選擇。,醛固酮（ALD

15、）,ALD 是有絲分裂和膠原合成的強(qiáng)烈刺激劑，可以促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。血清 ALD 水平升高，可上調(diào)TGF-β，而 TGF- β 是小管間質(zhì)纖維化的重要細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，增加ECM堆積從而加速小管間質(zhì)纖維化。,,ALD還可通過抑制一氧化氮的釋放，刺激表皮生長子 (EGF)受體的表達(dá)，促進(jìn)腎臟纖維化；通過誘導(dǎo)血管 緊張素II受體的表達(dá)上調(diào)，與血管緊張素II協(xié)同作用促進(jìn)腎纖維化或腎小球硬化。

16、醛固酮受體拮抗劑-螺內(nèi)酯能明顯減輕腎硬化和蛋白尿。,溶血磷脂酸(LPA),LPA是一種細(xì)胞內(nèi)的具有生長因子樣活性的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。LPA正常血清濃度為2-20umol/L，主要以與血清清蛋白結(jié)合的形式存在。腎臟是高血漿LPA濃聚物的靶器官。LPA具有體外誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞的重要生物活性。LPA在腎臟中的促纖維化作用是由LPA直接作用于腎臟細(xì)胞及誘導(dǎo)結(jié)締組織生長因子產(chǎn)生引起的。通過LPA1受體阻斷藥物減少結(jié)締組織生長因子生成或許可用于

17、腎纖維化的治療。,松弛素(relaxin，RLX ),1926年 Hisaw從孕豬黃體細(xì)胞中提取的妊娠相關(guān)激素 ，具有松弛盆腔韌帶，擴(kuò)張子宮頸，抑制子宮平滑肌自發(fā)收縮等作用，有利于妊娠和分娩。RLX在腎臟和心臟等組織纖維化過程中具有重要的抗纖維化功能。RLX通過下調(diào)膠原生成和增加膠原降解發(fā)揮其抗纖維化的作用。目前大多有關(guān)RLX生物學(xué)的作用主要來自于體外細(xì)胞培養(yǎng)和嚙齒類動(dòng)物的研究。,腎臟纖維化負(fù)調(diào)節(jié)因素,肝細(xì)胞生長因子（HGF）：與T