原發(fā)性骨髓纖維化

1、程欣感染二科河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院,原發(fā)性骨髓纖維化Primary Myelofibrosis,目錄,概述流行病學(xué)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷預(yù)后治療,骨髓增生性腫瘤 Myeloproliferative Neoplasms MPN,是分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細(xì)胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大，血細(xì)胞減少和/或增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外

2、造血。慢性粒細(xì)胞白血病 Chronic Myelocytic Leukemia CML真性紅細(xì)胞增多癥 Polycythemia vera PV 原發(fā)性血小板增多癥 Primary Thrombocytosis ET 原發(fā)性骨髓纖維化 Primary Myelofibrosis PMF JAK2-V617F突變 PV患者中檢出率95%~98%; ET和PMF患者中檢出率50%~60%。,,繼發(fā)MF,,JAK-STA

3、T信號(hào)途徑,在修訂的2008 WHO分類系統(tǒng)中，有無(wú)JAK2突變成為MPN主要的診斷指標(biāo)。如果JAK2突變陽(yáng)性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細(xì)胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標(biāo)值，但卻持續(xù)超過(guò)正常值 20g/L的PV也可以確診。如果JAK2突變陽(yáng)性，血小板持續(xù)大于450×109/L,骨髓巨核細(xì)胞增生，可以診斷ET。,MPN分類2008 WHO分類系統(tǒng),原發(fā)性骨髓纖維化,基本特征：

4、 不明原因骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血?；緳C(jī)制： 增生血細(xì)胞（巨核細(xì)胞）釋放PDGF、TGF-β刺激成纖維細(xì)胞分裂和增殖。特有表現(xiàn)： PMF是造血細(xì)胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是PMF發(fā)生后的代償現(xiàn)象，是本病特有表現(xiàn)。分期及進(jìn)展特點(diǎn)： PMF按疾病進(jìn)展分為纖維化前期和纖維化期。PMF可與其他類型MPN相互轉(zhuǎn)化,晚期骨髓衰竭,少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性白

5、血病。,克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生,,巨核成熟障礙,在骨髓大量死亡,釋放PDGF TGF-β EGF,,,纖維母細(xì)胞分裂增殖 分泌膠原,,膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過(guò)度沉積,,MF,流行病學(xué),發(fā)病率：少見(jiàn)，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國(guó)發(fā)病率為1.5/10萬(wàn)。男女發(fā)病率相似。中位生存時(shí)間：3.5-5.5年，約10％一15％的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。發(fā)病年齡：50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)幼小兒童。病因：

6、不明,與接觸苯或電離輻射有關(guān),某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢(shì)。,臨床表現(xiàn)：癥狀,多見(jiàn)于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。起病緩慢、隱匿，早期可無(wú)癥狀（30%），30%患者確診時(shí)無(wú)臨床表現(xiàn)。早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。進(jìn)展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血、骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周?chē)谆蚱⒐Ｋ罆r(shí)出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚

7、至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門(mén)靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓癥。,臨床表現(xiàn)：體征,皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光滑、無(wú)觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。巨脾是本病突出體征之一 ： 增大速度約為1cm/年。,實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)：正細(xì)胞正色素性貧血；脾功能亢進(jìn)，紅細(xì)胞破壞；網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在 0.02~0.05 之間。血涂片：紅細(xì)胞形

8、態(tài)大小不一 畸形（淚滴樣及多染性）。外周血中有幼粒-幼紅細(xì)胞（70%-90%）；白細(xì)胞數(shù)增多或正常，但很少超過(guò) 50 ×109/L以上，以成熟粒細(xì)胞為主，可見(jiàn)中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。約 70% 患者的血涂片中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。血小板高低不一 (30% PLT↑)；功能往往有缺陷。無(wú) Ph 染色體，無(wú)bcr/abl融合基因。晚期血小板和白細(xì)胞減少。骨髓干抽；有巨核細(xì)胞增殖和異型性，常伴有

9、網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無(wú)網(wǎng)狀纖維增多，巨核細(xì)胞的改變必須伴有骨髓有核細(xì)胞增多，且呈粒系細(xì)胞增殖而紅系細(xì)胞常減少（即纖維化前期的細(xì)胞期）。骨髓活檢可見(jiàn)大量網(wǎng)狀纖維組織，非均勻一致的纖維化改變。,淚滴樣紅細(xì)胞,,實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查,脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細(xì)胞、各階段粒細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見(jiàn)到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，

10、幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見(jiàn)。CT/X線：骨質(zhì)硬化JAK2基因突變：JAK2-V617F突變，12號(hào)外顯子突變生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，基礎(chǔ)代謝率可增高。,脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見(jiàn),骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細(xì)胞進(jìn)入竇內(nèi)，隨血流進(jìn)入外周血，種植在髓外造血部位。,骨髓病理分期,A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化

11、）：造血細(xì)胞（以巨核細(xì)胞多見(jiàn)）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細(xì)胞大量減少，僅有大量巨核細(xì)胞,骨髓病理分期,PMF WHO 2008 診斷標(biāo)準(zhǔn),a小到大的巨核細(xì)胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細(xì)胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復(fù)治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細(xì)胞增多癥的范圍，排除真性紅細(xì)胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積水平，不

12、需要測(cè)量紅細(xì)胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒(méi)有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應(yīng)性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的,PMF WHO 2014 診斷標(biāo)準(zhǔn),2015專家共識(shí)建議的治療方案,貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、EPO、沙利度胺。脾大治療：羥基脲、脾臟照射、脾切除。JAK2抑制劑：蘆可替尼。異基因造血干細(xì)胞移植。,干擾素治療,治療機(jī)理：抑制增生巨核細(xì)胞釋放PDGF、TGF

13、-β。治療方案：干擾素α-2b 300萬(wàn)單位 皮下注射 3/周 聯(lián)合沙利度胺100-200mg 口服 1/晚。,病例特點(diǎn),流行病學(xué)資料：老年女性，61歲，邯鄲人，農(nóng)民，久居當(dāng)?shù)?。慢性病程。癥狀：腹脹、納差3年，加重2個(gè)月。體征：消瘦，巨脾，肝大。既往史：體健。個(gè)人史：無(wú)特殊，不嗜煙酒。家族史：無(wú)特殊。,病例特點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)室檢查,貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；100g/L以上。血涂片：紅細(xì)胞形態(tài)大小不一 畸形（

14、淚滴樣）。外周血中有幼粒-幼紅細(xì)胞。未查血涂片中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分。白細(xì)胞數(shù)正常。血小板正常。流式細(xì)胞分析：髓系原始細(xì)胞比例不高，未見(jiàn)異常表型。未查 Ph 染色體，無(wú)bcr/abl融合基因。未報(bào)骨髓干抽；有巨核細(xì)胞增殖和異型性，粒系細(xì)胞增殖而紅系減少。骨髓活檢可見(jiàn)廣泛纖維組織。,病例特點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查,脾穿刺和涂片：未行。肝穿刺：未行。CT：骨質(zhì)硬化。JAK2基因突變：未查。生化檢查：血清堿性鱗酸酶正常；乳

15、酸脫氫酶明顯升高；轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素正常，白蛋白低；血尿酸正常。血沉正常，基礎(chǔ)代謝率？丙肝抗體陽(yáng)性，HCV-RNA定量107iu/ml 。,PMF WHO 2014 診斷標(biāo)準(zhǔn),初步診斷：1.病毒性肝炎 乙型 慢性輕度2.原發(fā)性骨髓纖維化,MF的動(dòng)態(tài)預(yù)后積分系統(tǒng)(DIPSS)及治療建議,DIPSS年齡大于65歲,積1分;血色素小于100g/L,積2分;WBC大于25×109/L,積1分;外周血胚細(xì)胞≥1%,積1分;

16、全身癥狀,積1分依據(jù)積分水平將MF分為低危:0分;中危-1:1~2分;中危-2:3~4分;高危:5~6分。,MF的治療建議：低危且無(wú)癥狀者:觀察;中危-1且無(wú)癥狀者:觀察;中危-1有癥狀或貧血者:有癥狀者用JAK抑制劑;血細(xì)胞減少或既往用過(guò)JAK抑制劑者進(jìn)入臨床試驗(yàn);貧血者可應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑、雄激素或EPO;中危-2和高危者:異體干細(xì)胞移植,JAK抑制劑或臨床試驗(yàn),預(yù)后,中位生存期報(bào)道不一，一般為4-5年，存活10年也不

17、少見(jiàn)脾大同時(shí)伴有脾功能亢進(jìn)、門(mén)脈高壓進(jìn)展期的高代謝可導(dǎo)致惡病質(zhì)20%轉(zhuǎn)化為急性白血病,THANKS,肝腫大病因分析,感染性肝腫大：病毒：甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎，傳單，黃熱病，風(fēng)疹，麻疹，艾滋病，巨細(xì)胞病毒、單純瘡疹病毒、柯薩奇病毒、腺病毒、水痘-帶狀皰疹病毒感染。細(xì)菌：急性梗阻性化膿性膽管炎、慢性膽管炎、細(xì)菌性肝膿腫、肝結(jié)核、傷寒。真菌：放線菌病 隱球菌病 念球菌病 曲菌病 毛霉菌病。寄生蟲(chóng)：阿米巴性肝膿腫、黑熱病、

18、瘧疾、錐蟲(chóng)病。立克次體：斑疹傷寒,肝腫大病因分析,非感染性肝腫大：中毒：乙醇 異煙肼 利福平 對(duì)氨基水楊酸 對(duì)乙酰氨基酚 磺胺類 大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素 四環(huán)素類（無(wú)喹諾酮類及氨基糖苷類）酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 單胺氧化酶抑制劑 苯妥英鈉 苯巴比妥 丙戌酸鈉 硫唑嘌呤 甲氨蝶吟 胺碘酮甲基睪丸酮 口服避孕藥 四氯化碳 氯仿 重金屬 磷 砷 聚氯乙烯 黃曲霉素。肝臟淤血：三尖瓣狹窄或關(guān)閉不全 心肌炎或心肌病 先天性心臟病 縮窄性心包

19、炎 心包填塞 心衰 肝靜脈阻塞等。膽汁淤積：肝內(nèi)膽汁淤積（PBC、PSC），肝外膽汁淤積（膽總管結(jié)石、膽管癌、胰頭癌、壺腹癌）。,肝腫大病因分析,非感染性肝腫大：代謝障礙：肝淀粉樣變性 肝豆?fàn)詈俗冃?血色病 卟啉病 肝糖原過(guò)多癥 膽固醇酯貯積病 神經(jīng)節(jié)苷酯病 多糖沉著癥 半乳糖血癥 遺傳性果糖不耐癥 抗胰蛋白酶缺乏癥 酪氨酸代謝紊亂癥等。血液?。焊鞣N血液病，尤其是多發(fā)性骨髓瘤 骨髓纖維化。膽汁淤積：肝內(nèi)膽汁淤積 肝外膽汁淤積 膽

20、總管結(jié)石膽管癌胰頭癌 壺腹癌。肝硬化：各種原因引起的肝硬化。肝腫瘤：原發(fā)性肝癌 繼發(fā)性肝癌 肝母細(xì)胞瘤 類癌 肝腺瘤 囊腺瘤 肝血管肉瘤 肝血管內(nèi)皮瘤 肝海綿狀血管瘤 成人肝臟多囊病 肉芽腫性肝病。,脾腫大病因分析,感染性脾腫大：急性感染：病毒感染、立克次體感染、細(xì)菌感染、螺旋體感染、寄生蟲(chóng)感染。慢性感染：見(jiàn)于慢性病毒性肝炎、慢性血吸蟲(chóng)病、慢性瘧疾、黑熱病等。,脾腫大病因分析,非感染性脾腫大：淤血：肝硬化、慢性充血性右心衰竭、

21、慢性縮窄性心包炎或大量心包積液、特發(fā)性非硬化性門(mén)脈高壓癥等。血液?。焊鞣N類型的急慢性白血病、紅白血病、紅血病、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞病，特發(fā)性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、真性紅細(xì)胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、脾功能亢進(jìn)癥等。結(jié)締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等。組織細(xì)胞增生癥：勒-雪病、黃脂瘤病綜合征、嗜酸性肉芽腫。脂質(zhì)沉積癥：戈謝病、尼曼-匹克病。,肝脾腫大病因分析,感染：病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、立克次體。