特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療研究開題

1、一、一、立題依據(jù)立題依據(jù)（包括課題研究意義、同類研究工作國內(nèi)外研究現(xiàn)狀與存在問題并列主要參考文獻(xiàn)）：特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一類慢性，病因不清，進(jìn)行性發(fā)展的，以進(jìn)行性呼吸困難和肺功能惡化為特征的疾病，以老年人及吸煙者多見。目前治療IPF最有效的辦法為肺移植。但能符合肺移植條件的患者微乎其微[12]。同時(shí)，既往的IPF的經(jīng)典治療包括潑尼松、硫唑嘌呤、N乙酰半胱氨酸的三聯(lián)治療方法

2、不但不能使患者獲益，反而增加藥物的不良反應(yīng)。故目前在我國數(shù)以萬計(jì)的IPF患者，更關(guān)注的是最新、最有效藥物治療[34]，以便從中獲益。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，疾病可導(dǎo)致不可逆的肺功能損失?，F(xiàn)有研究顯示，IPF發(fā)病機(jī)制可能與肺泡的上皮細(xì)胞損傷及特異性基因修復(fù)機(jī)制相關(guān)。肺泡成纖維細(xì)胞增殖失控，成纖維細(xì)胞分化為肌纖維細(xì)胞，與肺泡空隙出現(xiàn)大量基質(zhì)蛋白質(zhì)沉積，血小板源生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體和血管內(nèi)皮生長因子受體等纖維化

3、介質(zhì)的沉積也對(duì)應(yīng)增加。尼達(dá)尼布作為小分子酪氨酸激酶抑制劑[56]，可阻斷上述纖維化介質(zhì)參與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化參與上述分子生物學(xué)過程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展、降低肺功能損失[78]。2015年IPF修訂版本中，尼達(dá)尼布已經(jīng)被列入指南中推薦使用[9]。研究顯示，氧化抗氧化失衡、氧化應(yīng)激是肺泡上皮損傷與纖維化重要機(jī)制，相對(duì)于正常人群，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化常見的抗氧化劑水平較低，其中谷胱甘肽是最為重要的抗氧化劑之一，可抑制成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞

4、增生及分化，N乙酰半胱氨酸（Nacetylcysteine，NAC）是谷胱甘肽前體，被證實(shí)可有效提高肺泡中谷胱甘肽水平，降低氧化應(yīng)激，清除自由有機(jī)降低肺損傷[910]。激素是近半個(gè)世紀(jì)治療IPF最為常見方式，但激素治療對(duì)IPF的治療效果仍然存在一定爭(zhēng)議，直至今日其治療效果仍然存在較大的爭(zhēng)議。Gay等[11]的研究顯示，激素治療3個(gè)月后對(duì)患者床放射病理評(píng)分進(jìn)行隨訪評(píng)價(jià)，隨訪1年后，改善組10例中死亡1例，穩(wěn)定組14例中死亡2例，惡化組14

5、例中死亡7例，改善組患者的年齡小于惡化組[(55.14.3)歲比(61.43.5)歲CT檢查結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)以磨玻璃影為主但網(wǎng)格、蜂窩較少，肺部活檢以細(xì)胞浸潤為主、肺纖維化灶較少的患者對(duì)激素治療敏感性較好，生存時(shí)間也相對(duì)較長。李振華[12]等對(duì)126例IPF患者的回顧性研究，采用激素治療的患者與非激素治療的患者在生存時(shí)間上并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。激素治療對(duì)IPF的治療效果無法得到統(tǒng)一定論，有待進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)及臨床研究加以證實(shí)。2010年，美國

6、國家心肺血液協(xié)會(huì)IPF在新英格蘭雜志上發(fā)表了磷酸二酯酶5抑制劑西地那非治療IPF的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，西地那非能顯著增加患者的6min步行距離，但可有效改善患者氧合情況、呼吸困難程度及患二、研究?jī)?nèi)容、研究目標(biāo)和擬解決的關(guān)鍵問題：二、研究?jī)?nèi)容、研究目標(biāo)和擬解決的關(guān)鍵問題：（一）研究?jī)?nèi)容本次研究研究?jī)?nèi)容主要包括以下幾個(gè)方面：①IPF治療現(xiàn)狀及不同方式的治療效果，②乙酰半胱氨酸、吡非尼酮，尼達(dá)尼布，潑尼松，西地那非等保守治療對(duì)IP

7、F臨床治療效果，③系統(tǒng)回顧乙酰半胱氨酸、吡非尼酮，尼達(dá)尼布，潑尼松，西地那非等藥物對(duì)IPF治療機(jī)制，④乙酰半胱氨酸、吡非尼酮，尼達(dá)尼布，潑尼松，西地那非對(duì)IPF治療效果比較。（二）研究目標(biāo)本研究擬通過系統(tǒng)回顧與meta分析，比較乙酰半胱氨酸、吡非尼酮，尼達(dá)尼布，潑尼松，西地那非對(duì)臨床治療效果，以為IPF例臨床保守治療方式選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，具體目標(biāo)包括：（1）通過系統(tǒng)回顧與meta分析，探討乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、尼達(dá)尼布、潑尼松、西

8、地那非對(duì)IPF的治療效果；（2）通過網(wǎng)狀meta分析，比較乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、尼達(dá)尼布、潑尼松、西地那非對(duì)IPF治療效果各自的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)。（三）擬解決的關(guān)鍵問題為IPF臨床用藥提供熏蒸醫(yī)學(xué)證據(jù)，以合理化IPF用藥，提高患者治療效果與生命質(zhì)量，延長存活時(shí)間。三、擬采取的研究方法、步驟、技術(shù)路線及可行性分析：三、擬采取的研究方法、步驟、技術(shù)路線及可行性分析：（一）研究方法1數(shù)據(jù)來源本研究全面檢索各大數(shù)據(jù)庫包括：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（Chi