肺纖通治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化臨床和實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、肺間質(zhì)纖維化(PF)是間質(zhì)性肺疾病的最終病理結(jié)局,其主要病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化[1]。其中特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)危害嚴(yán)重,致死率高,且發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì),癥狀出現(xiàn)后存活4～6年(5年存活率為30％～50％),幾與惡性腫瘤無(wú)異,因此尋求新的有效治療方法已成為迫切需求。
　　 本課題擬以《金匱要略》中旋覆花湯(旋覆花、蔥、茜草少許)為基礎(chǔ),

2、加用益氣養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)中藥,組成肺纖通方,通過(guò)觀(guān)察其對(duì)肺纖維化患者臨床癥狀、生活質(zhì)量、活動(dòng)耐力等方面的影響,來(lái)評(píng)價(jià)肺纖通治療IPF的臨床療效及安全性；探索建立氣虛血瘀型肺間質(zhì)纖維化大鼠模型,為中醫(yī)辨證治療此病提供病證結(jié)合動(dòng)物模型；探討肺纖通治療肺纖維化大鼠的可能存在機(jī)制。
　　 臨床研究
　　 目的:通過(guò)綜合療效記分、肺功能、肺部 HRCT、動(dòng)脈血?dú)夥治?、生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)等方法來(lái)評(píng)價(jià)肺纖通治療IPF患者的

3、臨床療效及其對(duì)生活質(zhì)量、活動(dòng)耐力的影響。
　　 方法:將50例IPF患者隨機(jī)分為兩組,其中觀(guān)察組24例,口服肺纖通方；對(duì)照組26例,口服乙酰半胱氨酸膠囊,療程3個(gè)月。兩組的綜合療效參照Watter’s等制定的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定；觀(guān)察治療前后氣短氣急、咳嗽、胸痛胸悶、倦怠乏力等癥狀變化,以癥狀的輕重記分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效積分比較;比較兩組患者治療前后肺功能、血?dú)夥治觥⑿夭縃RCT變化；參照圣·喬治醫(yī)院呼吸問(wèn)題調(diào)查問(wèn)卷對(duì)患者治療

4、前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估；比較患者治療前后6分鐘步行距離變化。建立數(shù)據(jù)庫(kù),使用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析。
　　 結(jié)果:(1)兩組患者在性別、年齡、病程、病情方面,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,具有可比性。(2)綜合療效:觀(guān)察組有效率高于對(duì)照組,但經(jīng)秩和檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異。(3)中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效評(píng)分:觀(guān)察組治療后在改善氣短氣急、咳嗽、胸痛胸悶、倦怠乏力、口干等方面均有顯著差異,對(duì)照組僅在改善氣短氣急、倦怠乏力方面差異顯著；組間比較,觀(guān)察組在緩解咳嗽

5、、倦怠乏力、口干三方面效果優(yōu)于對(duì)照組。(4)肺功能評(píng)估:兩組治療后各項(xiàng)指標(biāo)變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間比較,治療前后兩組DLCO(％)的改變有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(5)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)改善情況:兩組患者治療前后PaO2改善均具有顯著性差異,但組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(6)兩組患者治療前后肺部HRCT變化均沒(méi)有顯著性差異,且組間比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(7)生活質(zhì)量評(píng)估:觀(guān)察組治療后在癥狀表現(xiàn)、活動(dòng)受限、心理狀況方面均有明顯改善,對(duì)照組治療后在癥狀

6、表現(xiàn)和活動(dòng)受限兩方面有顯著改善,但在心理狀況方面治療后較治療前略有下降,但沒(méi)有顯著性差異；組間比較,兩組在改善活動(dòng)受限和心理狀況兩方面差異顯著,觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組。(8)6分鐘步行實(shí)驗(yàn):兩組治療后步行距離均有延長(zhǎng),差異顯著,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間比較,治療后觀(guān)察組步行距離較對(duì)照組延長(zhǎng),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(9)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè):兩組治療期間均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。
　　 結(jié)論:中藥肺纖通在改善IPF患者臨床癥狀-氣短氣急、咳嗽、乏力、胸悶、口干等方面

7、療效顯著,同時(shí)在提高患者生活質(zhì)量、增加活動(dòng)耐力方面優(yōu)于N-乙酰半胱氨酸(NAC),但在改善肺功能、肺部HRCT方面效果不明顯。
　　 實(shí)驗(yàn)研究
　　 目的:建立氣虛血瘀型IPF大鼠模型,為IPF的中西醫(yī)結(jié)合研究提供病證結(jié)合的動(dòng)物模型；測(cè)定大鼠IFN-γ、IL-4、肺功能、凝血功能等指標(biāo),探討肺纖通治療IPF的可能機(jī)制。
　　 方法:健康雄性SD大鼠84只,隨機(jī)選取12只大鼠氣管內(nèi)注入生理鹽水作為正常對(duì)照組,其余7

8、2只氣管內(nèi)注入博萊霉素A5造成肺纖維化大鼠模型。造模第7天后從存活的大鼠中隨機(jī)選取10只作為單純IPF模型組,其余大鼠游泳14天造成氣虛血瘀模型后,將存活大鼠隨機(jī)分為5組,即IPF+氣虛血瘀模型組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)氣虛血瘀型IPF組),肺纖通(大劑量)+氣虛血瘀型IPF組,肺纖通(等劑量)+氣虛血瘀型IPF組,激素+氣虛血瘀型IPF組,乙酰半胱氨酸+氣虛血瘀型IPF組,在造模第28天后開(kāi)始灌胃給藥,正常對(duì)照組和模型組每日2ml蒸餾水灌胃,其余各

9、治療組每日分別給予約2ml相應(yīng)濃度的藥物溶液,連續(xù)給藥28天,術(shù)后第56天,做大鼠用力肺功能實(shí)驗(yàn),測(cè)定FVC、FEV0.3、FEV0.3/FVC％、Cdyn指標(biāo),肺功能實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,腹主動(dòng)脈取血,測(cè)定血清IL-4、IFN-γ及凝血四項(xiàng),動(dòng)脈取血后迅速摘取肺臟,肉眼觀(guān)察肺組織外觀(guān)形態(tài),選取大鼠左肺下葉同一部位,進(jìn)行病理切片,作HE染色觀(guān)察形態(tài)學(xué)改變。
　　 結(jié)果:(1)肺組織病理形態(tài)學(xué)變化:正常組肺內(nèi)結(jié)構(gòu)清晰,肺泡壁薄且光滑,肺泡間

10、隔未見(jiàn)增厚,無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；模型組(包括IPF組和氣虛血瘀型IPF組)呈中重度肺纖維化改變,肺泡結(jié)構(gòu)破壞或消失,少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),腫泡壁增厚,纖維組織增生；各治療組肺泡炎和肺纖維化程度均較模型組有所減輕,以中藥大劑量組效果最為明顯,其余依次為激素組、中藥等劑量組,乙酰半胱氨酸組。(2)IL-4檢測(cè)結(jié)果:模型組(IPF組和氣虛血瘀型IPF組)大鼠血清IL-4水平較正常組顯著升高；各給藥組IL-4水平升高均輕于模型組,其中除乙酰半胱氨酸組外

11、與模型組比較降IL-4水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各給藥組之間無(wú)明顯差異,中藥大劑量組降IL-4水平最明顯,其次為激素組,其他依次為中藥等劑量組、乙酰半胱氨酸組。(3)IFN-γ檢測(cè)結(jié)果:模型組(IPF組和氣虛血瘀型IPF組)大鼠血清IFN-γ水平較正常組顯著下降,各給藥組大鼠IFN-γ水平降低幅度均小于模型組,與模型組比較有顯著性差異,各給藥組間無(wú)顯著性差。(4)凝血四項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果:模型組(IPF組和氣虛血瘀型IPF組)與正常組差異顯著；IPF組

12、與氣虛血瘀型IPF組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各治療組凝血指標(biāo)較模型組均有所改善,但無(wú)明顯差異,組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(5)肺功能指標(biāo):各組大鼠FVC水平從高到低依次為正常組、中藥大劑量組、激素組、中藥等劑量組、乙酰半胱氨酸組、IPF組、氣虛血瘀型IPF組,模型組較正常組降低,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；大鼠FEV0.3水平模型組較空白組降低,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其余各組組間比較差異不顯著；FEV0.3/FVC水平模型組較空白組降低,但無(wú)統(tǒng)

13、計(jì)學(xué)意義,各組間比較均無(wú)顯著性差異；模型組(IPF組和氣虛血瘀型IPF組)大鼠Cydn水平較正常組有顯著降低；各治療組Cydn水平降低均輕于模型組,與模型組比有顯著差異,但是組間無(wú)明顯差異,中藥大劑量組Cydn水平降低輕于激素組,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論:肺纖通方可能存在通過(guò)升高血清中IFN-γ、降低IL-4水平以調(diào)節(jié)Th1/Th2比例失衡,從而延緩纖維化進(jìn)程的機(jī)制；肺纖通方可以改善模型大鼠Cdyn；中、西藥物改善凝血指標(biāo)效