特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化ipf治療新藥-尼達尼布

1、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）治療新藥-尼達尼布,解放軍第210醫(yī)院呼吸內(nèi)科 張齊武,尼達尼布簡介,尼達尼布（Nintedanib，商品名：維加特）是德國柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）的治療。于2014年10月15日獲FDA批準在美國上市。尼達尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點為：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、 血小板衍生生長因子 (PDGF) 和成纖維細胞生長因子(

2、FGF)。尼達尼布與其細胞內(nèi)受體的ATP結(jié)合位點作用，阻斷下游信號通路的傳導(dǎo)。,尼達尼布化學結(jié)構(gòu),,尼達尼布體外酪氨酸激酶抑制實驗,尼達尼布的體外酪氨酸激酶抑制實驗表明: 在一定藥理學濃度范圍內(nèi), 尼達尼布對不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。,Roth GJ. J Med Chem. 2015; 58(3): 1053-63.,尼達尼布在IPF中的作用機制,EMT：上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；FMT：成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化,Hilberg

3、 F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220.,尼達尼布用于IPF的主要臨床試驗,TOMORROW研究INPULSIS®-1研究INPULSIS®-2研究真實世界研究,TOMORROW研究,II期臨床試驗。持續(xù)52周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究合適的藥物

4、劑量。其研究設(shè)計如下：,50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日兩次。100 mg bid: 100 mg一次，每日兩次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日兩次。n=隨機患者例數(shù),TOMORROW: FVC下降(主要終點),尼達尼布150 mg bid與安慰劑的差異: p=0.064 vs 安慰劑 (預(yù)設(shè)的主要多重校正分析[閉合檢驗]);p=0.014 vs 安慰劑(預(yù)設(shè)

5、的分級檢驗),結(jié)論：尼達尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降,TOMORROW: 急性加重(次要終點),*p=0.02 vs 安慰劑,結(jié)論：尼達尼布150mg，bid可以減少IPF患者急性加重次數(shù),INPULSIS研究,2項尼達尼布用于IPF患者的III期臨床研究。3:2隨機分配患者到尼達尼布組和安慰劑組。 出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和/或降低劑量至100 mg bid， 要求提前終止試驗用藥的患者按預(yù)定計劃參加所有訪視。

6、研究設(shè)計如下：,主要納入標準,年齡≥40歲隨機前5年內(nèi)被診斷為IPF篩選距接受胸部HRCT檢查時間少于12個月由閱片中心專家（一位放射科專家和一位病理科專家）評估HRCT和肺手術(shù)活檢病理形態(tài)（如可獲得）符合IPF的診斷FVC ≥50%預(yù)測值DLCO 30-79%預(yù)測值FEV1 / FVC ≥ 0.7,基于HRCT的入組標準,入組INPULSIS試驗的患者須滿足標準A+B+C; 或 A+C; 或B+C,終點,基線特征(1),基

7、線特征(2),INPULSIS-1： 尼達尼布組n=298和安慰劑組n=202; INPULSIS-2： 尼達尼布組n=326和安慰劑組n=217,INPULSIS-1有效性主要終點,隨機系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量 缺失數(shù)據(jù)未進行估算插補,結(jié)論：尼達尼布可以減少IPF患者FVC年下降,INPULSIS-2有效性主要終點,隨機系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量 缺失數(shù)據(jù)未進行估算插補,結(jié)論：尼達尼布可以減少IP

8、F患者FVC年下降,INPULSIS-1中至首次急性加重的時間（研究者報告）,結(jié)論：尼達尼布不能阻止IPF患者急性加重,INPULSIS-2中首次急性加重的時間（研究者報告）,結(jié)論：尼達尼布減少IPF患者急性加重（62%）,匯總數(shù)據(jù)中至首次急性加重的時間（研究者報告）,結(jié)論：尼達尼布減少IPF患者急性加重（36%）,真實世界研究：尼達尼布治療后更多患者FVC穩(wěn)定或改善,,*穩(wěn)定定義為治療開始12個月后FVC變化<5%預(yù)測值

9、,Toellner H, et al. Clinical & Translational Medicine. 2017; 6(1): 41.,結(jié)論：接受尼達尼布治療6或12個月后，F(xiàn)VC穩(wěn)定或改善的患者數(shù)量顯著增加，F(xiàn)VC下降>5%的患者數(shù)量減少,尼達尼布最常見的不良事件*,數(shù)據(jù)包含首次給藥后至最后一次給藥后28天內(nèi)所觀察到的不良事件*在任意治療組中發(fā)生率大于10%.?指MedDRA術(shù)語“ IPF”，包括疾病的惡化和

10、IPF的急性加重,尼達尼布獲優(yōu)先審查權(quán)并相繼在多國獲批,2015版ATS/ERS/JRS/ALATIPF指南更新的治療推薦,Raghu G, et al. AJRCCM 2011 ;183(6):788-824.Raghu G, et al. AJRCCM. 2015 ;192(2):e3-19,,結(jié)合最新證據(jù)及國外指南中國共識（2016）對IPF治療進行更新,? 非藥物治療包括戒煙、氧療、機械通氣、肺康復(fù)、肺移植? 姑息治療

11、的目的是減輕患者的癥狀，安慰患者，而不是治療疾病本身，包括對癥治療，合并癥治療等,中華醫(yī)學會呼吸病學分會間質(zhì)性肺疾病學組.中華結(jié)核和呼吸雜志. 2016; 39(6): 427-432.,,小結(jié),尼達尼布是一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于IPF的治療。多項臨床研究顯示，尼達尼布可以阻止IPF患者FVC年下降（約50%），并減少急性加重。尼達尼布的副作用主要是腹瀉、惡心、肝酶升高等，多數(shù)可以耐受。尼達尼布治療IPF已獲CFDA