特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化ipf治療新藥-尼達(dá)尼布

1、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）治療新藥-尼達(dá)尼布,解放軍第210醫(yī)院呼吸內(nèi)科 張齊武,尼達(dá)尼布簡(jiǎn)介,尼達(dá)尼布（Nintedanib，商品名：維加特）是德國(guó)柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）的治療。于2014年10月15日獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。尼達(dá)尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點(diǎn)為：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、 血小板衍生生長(zhǎng)因子 (PDGF) 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(

2、FGF)。尼達(dá)尼布與其細(xì)胞內(nèi)受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)作用，阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)。,尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu),,尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn),尼達(dá)尼布的體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)表明: 在一定藥理學(xué)濃度范圍內(nèi), 尼達(dá)尼布對(duì)不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。,Roth GJ. J Med Chem. 2015; 58(3): 1053-63.,尼達(dá)尼布在IPF中的作用機(jī)制,EMT：上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；FMT：成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,Hilberg

3、 F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220.,尼達(dá)尼布用于IPF的主要臨床試驗(yàn),TOMORROW研究INPULSIS®-1研究INPULSIS®-2研究真實(shí)世界研究,TOMORROW研究,II期臨床試驗(yàn)。持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究合適的藥物

4、劑量。其研究設(shè)計(jì)如下：,50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日兩次。100 mg bid: 100 mg一次，每日兩次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日兩次。n=隨機(jī)患者例數(shù),TOMORROW: FVC下降(主要終點(diǎn)),尼達(dá)尼布150 mg bid與安慰劑的差異: p=0.064 vs 安慰劑 (預(yù)設(shè)的主要多重校正分析[閉合檢驗(yàn)]);p=0.014 vs 安慰劑(預(yù)設(shè)

5、的分級(jí)檢驗(yàn)),結(jié)論：尼達(dá)尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降,TOMORROW: 急性加重(次要終點(diǎn)),*p=0.02 vs 安慰劑,結(jié)論：尼達(dá)尼布150mg，bid可以減少IPF患者急性加重次數(shù),INPULSIS研究,2項(xiàng)尼達(dá)尼布用于IPF患者的III期臨床研究。3:2隨機(jī)分配患者到尼達(dá)尼布組和安慰劑組。 出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和/或降低劑量至100 mg bid， 要求提前終止試驗(yàn)用藥的患者按預(yù)定計(jì)劃參加所有訪視。

6、研究設(shè)計(jì)如下：,主要納入標(biāo)準(zhǔn),年齡≥40歲隨機(jī)前5年內(nèi)被診斷為IPF篩選距接受胸部HRCT檢查時(shí)間少于12個(gè)月由閱片中心專家（一位放射科專家和一位病理科專家）評(píng)估HRCT和肺手術(shù)活檢病理形態(tài)（如可獲得）符合IPF的診斷FVC ≥50%預(yù)測(cè)值DLCO 30-79%預(yù)測(cè)值FEV1 / FVC ≥ 0.7,基于HRCT的入組標(biāo)準(zhǔn),入組INPULSIS試驗(yàn)的患者須滿足標(biāo)準(zhǔn)A+B+C; 或 A+C; 或B+C,終點(diǎn),基線特征(1),基

7、線特征(2),INPULSIS-1： 尼達(dá)尼布組n=298和安慰劑組n=202; INPULSIS-2： 尼達(dá)尼布組n=326和安慰劑組n=217,INPULSIS-1有效性主要終點(diǎn),隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量 缺失數(shù)據(jù)未進(jìn)行估算插補(bǔ),結(jié)論：尼達(dá)尼布可以減少IPF患者FVC年下降,INPULSIS-2有效性主要終點(diǎn),隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量 缺失數(shù)據(jù)未進(jìn)行估算插補(bǔ),結(jié)論：尼達(dá)尼布可以減少IP

8、F患者FVC年下降,INPULSIS-1中至首次急性加重的時(shí)間（研究者報(bào)告）,結(jié)論：尼達(dá)尼布不能阻止IPF患者急性加重,INPULSIS-2中首次急性加重的時(shí)間（研究者報(bào)告）,結(jié)論：尼達(dá)尼布減少IPF患者急性加重（62%）,匯總數(shù)據(jù)中至首次急性加重的時(shí)間（研究者報(bào)告）,結(jié)論：尼達(dá)尼布減少IPF患者急性加重（36%）,真實(shí)世界研究：尼達(dá)尼布治療后更多患者FVC穩(wěn)定或改善,,*穩(wěn)定定義為治療開始12個(gè)月后FVC變化<5%預(yù)測(cè)值

9、,Toellner H, et al. Clinical & Translational Medicine. 2017; 6(1): 41.,結(jié)論：接受尼達(dá)尼布治療6或12個(gè)月后，F(xiàn)VC穩(wěn)定或改善的患者數(shù)量顯著增加，F(xiàn)VC下降>5%的患者數(shù)量減少,尼達(dá)尼布最常見的不良事件*,數(shù)據(jù)包含首次給藥后至最后一次給藥后28天內(nèi)所觀察到的不良事件*在任意治療組中發(fā)生率大于10%.?指MedDRA術(shù)語“ IPF”，包括疾病的惡化和

10、IPF的急性加重,尼達(dá)尼布獲優(yōu)先審查權(quán)并相繼在多國(guó)獲批,2015版ATS/ERS/JRS/ALATIPF指南更新的治療推薦,Raghu G, et al. AJRCCM 2011 ;183(6):788-824.Raghu G, et al. AJRCCM. 2015 ;192(2):e3-19,,結(jié)合最新證據(jù)及國(guó)外指南中國(guó)共識(shí)（2016）對(duì)IPF治療進(jìn)行更新,? 非藥物治療包括戒煙、氧療、機(jī)械通氣、肺康復(fù)、肺移植? 姑息治療

11、的目的是減輕患者的癥狀，安慰患者，而不是治療疾病本身，包括對(duì)癥治療，合并癥治療等,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)間質(zhì)性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志. 2016; 39(6): 427-432.,,小結(jié),尼達(dá)尼布是一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于IPF的治療。多項(xiàng)臨床研究顯示，尼達(dá)尼布可以阻止IPF患者FVC年下降（約50%），并減少急性加重。尼達(dá)尼布的副作用主要是腹瀉、惡心、肝酶升高等，多數(shù)可以耐受。尼達(dá)尼布治療IPF已獲CFDA