胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療

1、晚期胃腸道間質(zhì)瘤的處理,GIST治療簡(jiǎn)史晚期GIST治療的臨床研究晚期GIST疾病進(jìn)展的處理,GIST治療簡(jiǎn)史,,1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011,,,c-KIT 基因,Zero Patient,,B2222,BFR14,,EORTC62005 / S0033--Meta GIST,,,ACOSOG Z9001,,SSG

2、 XVIII,,Li J et al. EJSO,RTOG 0132,,正在進(jìn)行: EORTC 62024, PERSIST研究,,FDA 批準(zhǔn)晚期適應(yīng)癥,,sFDA 批準(zhǔn)晚期適應(yīng)癥,,FDA 批準(zhǔn)輔助適應(yīng)癥,,sFDA 批準(zhǔn)輔助適應(yīng)癥,,1998年首次報(bào)道kit基因突變導(dǎo)致GIST的發(fā)生,Prof. Heikki Joensuu,Zero Patient,Zero Patient,N Engl J Med, Vol. 344, No.

3、 14 April 5, 2001,50歲女性GIST患者經(jīng)多次手術(shù)和化療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然后給予伊馬替尼治療,伊馬替尼治療前肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶,治療4周后腫瘤出現(xiàn)囊性變,治療8個(gè)月后轉(zhuǎn)移灶縮小，部分轉(zhuǎn)移灶消失,NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療,NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療外顯子9突變的GIST患者一線標(biāo)準(zhǔn)藥物-高劑量伊馬替尼 標(biāo)準(zhǔn)劑量400mg/天；如果KIT外

4、顯子9突變推薦劑量800mg/天,,,中國(guó)GIST診斷治療專家共識(shí) V2011,GIST 晚期治療中國(guó)共識(shí),晚期GIST治療的臨床研究,,B2222研究設(shè)計(jì),Ⅱ期、前瞻性、開放性、多中心、隨機(jī)研究主要終點(diǎn): OS次要終點(diǎn): ORR, TTP和安全性,,不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 GIST (N=147)組織學(xué)確認(rèn)的成人患者,表達(dá)CD117抗原的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性可測(cè)量（SWOG原則）ECOG評(píng)分小于或等于2（

5、后來(lái)修正為小于或等于3）預(yù)期生存期至少6個(gè)月足夠的造血，腎臟，和肝功能,伊馬替尼(400 mg/d),伊馬替尼(600 mg/d),隨機(jī)分組 (1:1),Arnold R.et al. JCO 2009 27(28):4656-63,,,,,,,,,84%,Charles D Blanke. Journal of clinical oncology 2008;26(4):620-5,,84%患者臨床獲益,3倍延長(zhǎng)中位生存時(shí)間至5

6、7個(gè)月,治療中位起效時(shí)間12周,,B2222試驗(yàn)結(jié)果,首次報(bào)道藥物濃度不足明顯影響伊馬替尼療效,B2222研究的回顧性分析顯示：患者血藥濃度一旦低于1110ng/ml，整體TTP縮短約2/3。11.3m VS 30.6m VS 33.1m (p=0.01),GD Demetri, et al. J Clin Oncol. 2009;27(19):3141-7,B2222研究意義,美國(guó)FDA罕見地僅靠一個(gè)II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)就批準(zhǔn)了新藥的適

7、應(yīng)癥奠定了格列衛(wèi)治療轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線地位確認(rèn)伊馬替尼400mg/d為起始治療劑量首次報(bào)道患者臨床獲益所需的最低血藥濃度為1110 ng/ml,Meta-GIST 研究設(shè)計(jì),OS:總生存；PFS:無(wú)疾病進(jìn)展生存1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.2. Rankin C et al Proc Am Soc

8、 Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.,US組間SWOG S0033研究：OS和PFS是主要終點(diǎn)1，2EORTC62005研究：PFS是主要終點(diǎn)3,轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST進(jìn)展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益,晚期GIST隨機(jī)分組400mg/

9、d，進(jìn)展后轉(zhuǎn)到800mg/d800mg/d (400mg bid),R,,400mg/d,800mg/d,,,EORTC 62005 & S0033 基因分析表明，Exon9突變患者從初始劑量800mg/d治療獲益,,Exon 9 突變轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST：初始劑量伊馬替尼800mg能延遲疾病進(jìn)展的發(fā)生以及提高客觀緩解率。,Meta-GIST研究意義,開創(chuàng)靶向藥物加量的學(xué)術(shù)領(lǐng)域先驅(qū)Exon 9 突變轉(zhuǎn)移性或不可切除GIS

10、T建議初始劑量伊馬替尼800mg/d對(duì)于c-kit 外顯子9 突變的國(guó)人GIST 患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg /d1,1.中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（2011年版）,晚期GIST疾病進(jìn)展的處理,400mg伊馬替尼治療失敗后的處理,確認(rèn)治療失敗 Choi標(biāo)準(zhǔn) VS RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷原因治療中斷藥物濃度二次突變確定處理方案,51歲男性，結(jié)腸原發(fā)GIST伴腹膜轉(zhuǎn)移：（A）治療前CT掃描，相對(duì)低密度的腹膜腫

11、塊（42Hu）（箭頭所示）；（B）相應(yīng)的FDG-PET，病灶的葡萄糖攝入明顯增高（箭頭所示）。（C）治療2個(gè)月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶沒有明顯葡萄糖攝入（箭頭所示），與臨床癥狀好轉(zhuǎn)一致。,疾病真的進(jìn)展了嗎?,改良的加強(qiáng)CT評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn),Choi 標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì),綜合考慮腫瘤大小和密度的變化， 對(duì)評(píng)估伊馬替尼的療效更敏感 與PET-CT的結(jié)果相一致 與GIST長(zhǎng)期生存獲益的相關(guān)性強(qiáng) 盡早判斷伊馬替尼治療中

12、的進(jìn)展,Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759,Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764,伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進(jìn)展,各種原因?qū)е碌闹委熤袛嗷颊叩囊缽男圆缓貌涣挤磻?yīng)血漿伊馬替尼水平低于最低有效濃度合用與格列衛(wèi)相互作用的藥物藥代動(dòng)力學(xué)的差異突變狀態(tài)其他,在決定下一步治療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)首先判斷造成疾病進(jìn)展的原因,400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)一

13、：62005和0033研究,,400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)二：Kang等人的回顧性分析,回顧性分析24例400mg伊馬替尼進(jìn)展的患者。其中12例患者直接加量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。2例PR，7例SD。疾病控制率與62005研究和0033研究相似，為37.5%。加量后整體耐受性好。,6個(gè)月PFS和OS率分別為33.3%和70.7%,400mg伊馬替尼治療失敗后

14、的選擇對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)三：國(guó)人的數(shù)據(jù),主要研究方法47例可評(píng)估的晚期GIST患者，均400mg治療失敗。評(píng)估加量至600mg及800mg之后的無(wú)進(jìn)展生存期，伊馬替尼獲益時(shí)間（伊馬替尼400mg及加量后的無(wú)進(jìn)展生存期之和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），總生存和臨床獲益率、客觀有效率。,Li J, et al., Abstract and Poster #103 ASCO-GI 2010,IM

15、400mg/d治療失敗,,,,21.4周,S0033,11.6周,62005,27.5周,SU III期臨床 IM>400mg,27.5周,SU III期臨床 IM>400mg,34周,SU III期臨床 IM≤400mg,48.9周,39.1周,34.0周,IM 標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后先增加劑量再次換用SU的總PFS優(yōu)于直接換用SU,Li J, et al., GIPAP physician meeting debate s

16、ession,400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)四：,增加IM劑量至800mg,直接換用SU,NCCN共識(shí)對(duì)400mg進(jìn)展后的治療建議,繼續(xù)原先劑量或增加伊馬替尼劑量或開始舒尼替尼治療。,ESMO共識(shí)對(duì)400mg進(jìn)展后的治療建議,400mg治療進(jìn)展后的標(biāo)準(zhǔn)處理方法是增加劑量至800mg，除非基因分析發(fā)現(xiàn)明顯耐藥突變（D842V等*）。,之后若伊馬替尼加量后仍進(jìn)展或不耐受，二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是舒尼替尼。,從不良反應(yīng)的處理方

17、面,伊馬替尼相對(duì)耐受性較舒尼替尼好伊馬替尼加量后原有不良反應(yīng)可能會(huì)加重，但不會(huì)出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，管理較為方便。轉(zhuǎn)至舒尼替尼會(huì)出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，包括手足綜合癥、甲狀腺功能減低，嚴(yán)重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足綜合癥有亞洲人群報(bào)道發(fā)生率非常高。甲狀腺功能減低和心血管事件也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。,400mg伊馬替尼失敗后的選擇,從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，伊馬替尼400mg進(jìn)展后加量治療，約有1/3患者仍有機(jī)會(huì)獲得疾病控制。從臨床診療規(guī)

18、范來(lái)看，歐洲腫瘤協(xié)會(huì)已經(jīng)將加量作為400mg進(jìn)展后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。從病人總的治療策略以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)結(jié)合來(lái)看，400mg進(jìn)展之后先加量后再轉(zhuǎn)換至舒尼替尼治療，可以獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，進(jìn)而延長(zhǎng)生存。從不良反應(yīng)和病人管理的角度，伊馬替尼加量不會(huì)出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，相對(duì)舒尼替尼安全性更加可靠。,謝謝!,A. 伊馬替尼400mg/d,B. 伊馬替尼600mg/d,C. 舒尼替尼4/2方案,D. 舒尼替尼37.5mg，連續(xù)方案,1. 轉(zhuǎn)移/復(fù)

19、發(fā)GIST的一線治療方案是什么？,返回,A. 35個(gè)月,B. 42個(gè)月,C. 57個(gè)月,D. 64個(gè)月,2. B2222試驗(yàn)結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的中位生存時(shí)間是多少？,返回,A. PR,B. CR,C. SD,D. PD,3. B2222試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者臨床獲益包括什么？（多選）,返回,A. 68%,B. 74%,C. 84%,D. 94%,4. B2222試驗(yàn)結(jié)果顯示患者的客觀緩解率是多少？,返回,A. 治療中斷,B. 個(gè)體差異