胃腸道間質(zhì)瘤外科治療中的若干問題

1、胃腸間質(zhì)瘤 外科診治中的若干問題,Contents,診 斷,,,,免疫表型,表達(dá)C-KIT蛋白(CDll7),,,,遺傳學(xué),存在頻發(fā)性C-KIT基因或血小板源性生長因子受體（PDGFR)基因突變,,,,組織學(xué),,,胃腸道最常見的間葉源性腫瘤,必需符合下列特征：,主要以梭形細(xì)胞和(或)上皮樣細(xì)胞呈束狀交叉或彌漫性排列為特征,GIST的病理診斷依據(jù),組織學(xué)符合典型GIST 、CD117陽性的病例 可做出GIST

2、的診斷。 組織學(xué)符合典型GIST、CD117陰性病例， 應(yīng)交由專業(yè)分子生物學(xué)實驗室檢測存在c-kit 或PDGFRA基因的突變，以協(xié)助明確GIST 的診斷。 組織學(xué)表現(xiàn)符合典型GIST 、CD117陰性， 且c-kit或PDGFRA基因無突變的病例，在 排除其他腫瘤(如平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫 瘤等)后也可做出GIST的診斷。,惡性程度評估,WHO按其性質(zhì)分為：良性、不確定的惡性潛能和

3、惡性三類。 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，浸潤性生長的GIST：臨床病理應(yīng)直接診斷為惡性，無需作危險度分級。局限性GIST(1ocalized GIST)生物學(xué)行為的評估，宜以危險程度代替良惡性 。盡管不排除存在良性GIST的可能，但目前病理學(xué)的水平尚無法對其準(zhǔn)確認(rèn)識，因此危險程度較良惡性的稱謂更為合理。,局限性GIST危險程度評估,Fletcher（ 2002）：依據(jù)腫瘤大小和核分裂數(shù)評估其惡性危險程度，按危險程度分為極低、低、中和高的4級。 新

4、分級標(biāo)準(zhǔn)(Miettinen和Lasota ，2006)：依據(jù)腫瘤大 小，核分裂數(shù)和腫瘤部位評估其惡性危險程度，按危險程度分為極低、低、中和高的4級。新的分級標(biāo)準(zhǔn)是基于大宗病例的回顧性研究所得，可見除了腫瘤大小和核分裂數(shù)外，腫瘤部位也是預(yù)測原發(fā)GIST切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立因素(小腸GIST術(shù)后復(fù)發(fā)率最高) 。諸多可能的影響因素中，核分裂計數(shù)是預(yù)測腫瘤惡性危險度的最好指標(biāo)，結(jié)合腫瘤大小和部位綜合判斷將能更準(zhǔn)確預(yù)測GIST的惡性

5、程度。,局限性GIST危險程度的Fletcher方案,,治療原則：完整的手術(shù)切除仍然是治療可切 除的原發(fā)性GIST的金標(biāo)準(zhǔn)。 手術(shù)范圍：不同于胃腸癌手術(shù)，只要達(dá)到R0 切除即可，甚至可行局部切除， 并不要求5cm 的手術(shù)切緣。 淋巴結(jié)清掃：一般不需要行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清 掃，除非確實發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)。,局限性GIST的外科處理,,國內(nèi)外均已有間質(zhì)瘤腹腔鏡手術(shù)報道， 術(shù)后復(fù)發(fā)率與開腹手

6、術(shù)無異。 腹腔鏡下的腫瘤切除指征：建議腫瘤直 徑小于2cm，要求完整切除，無腫瘤破 裂播散。,局限性GIST的外科處理,復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST的外科處理,復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移病例的單純外科治療效果較差。目前外科手術(shù)在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中的治療常分 為兩種情況：一種可以獲得再切除，創(chuàng)造條 件再進(jìn)一步行靶向治療；一種是所謂的挽救 性手術(shù)，即腫瘤多發(fā)，壓迫胃腸道，有出血、壞死，使外科醫(yī)生不得以而行之的手術(shù)。,,外科手術(shù)后切緣

7、陽性,在臨床上會遇到一些切緣陽性的病例，是應(yīng)需進(jìn)一步 手術(shù)還是靶向藥物治療？目前為止尚無明確結(jié)論。 對于GIST術(shù)后切緣陽性的病例，外科醫(yī)生往往遵循減 少術(shù)后影響的原則而主張再次手術(shù)。但再次手術(shù)的范圍 如何掌握，除考慮手術(shù)范圍及生活質(zhì)量外，再次手術(shù)后 的切緣往往陰性，幾乎很難再找到鏡下陽性的部位。因 此對于胃腸間質(zhì)瘤手術(shù)切緣陽性后的病例應(yīng)慎重選擇手 術(shù)。往往服用伊馬替尼可以達(dá)到治療及預(yù)防的目的。 切緣陽性的

8、病例盡量不要采取再次手術(shù)。實際上，并 不一定所有切緣陽性者術(shù)后均復(fù)發(fā)，臨床上可見復(fù)發(fā)病 例服藥后腫瘤消失的現(xiàn)象。所以對此問題還需進(jìn)一步研 究。,靶 向 治 療,甲磺酸伊馬替尼(imatinib，IM，格列衛(wèi)) 是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。伊馬替尼屬于苯胺嘧啶衍生物。競爭性地與ATP結(jié)合，阻斷KIT將基質(zhì)蛋白磷酸鹽從ATP轉(zhuǎn)化成酪氨酸殘基，進(jìn)而阻斷KIT介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)換。除可抑制GISTs細(xì)胞的增長外，還可促進(jìn)GISTs細(xì)胞凋

9、亡，抑制有絲分裂原激活的蛋白激酶以及PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其作用靶點相對高選擇，作用效果確切，副反應(yīng)較低。,靶 向 治 療,新輔助治療 術(shù)后輔助治療 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST的靶向治療,新輔助治療,意義：可以使不能切除的腫瘤成為可以完整切除，并且某些需要聯(lián)合臟器切除的手術(shù)成為單器官切除，使某些復(fù)雜的胰十二指腸切除及腹會陰聯(lián)合根治手術(shù)，變?yōu)楹唵蔚木植壳谐?。也有報道某些低位的直腸間質(zhì)瘤，使用藥物治療后改作保留肛門的手術(shù)。要求：新輔助治療

10、前必需明確病理診斷。推薦內(nèi)鏡超聲下穿刺活檢，不建議行經(jīng)皮穿刺的活檢術(shù)。,新輔助治療,新輔助治療時間：每隔2～3月行CT檢查了解腫瘤治療反應(yīng)，在預(yù)計腫瘤得以完整切除，同時不影響臟器功能的情況下即可行手術(shù)治療；部分腫瘤退縮明顯的病例也可觀察至下一次CT檢查腫瘤不再縮小時及時手術(shù)。部分患者有可能在兩次CT評價時間期間發(fā)生IH耐藥而腫瘤進(jìn)展，反而失去根治機會。因此強調(diào)，不要過分地延長新輔助治療時間。如果少數(shù)患者一開始即表現(xiàn)為IH藥物抵抗，

11、新輔助治療可能無效，及時的手術(shù)干預(yù)才是根本。應(yīng)用新輔助治療的患者，手術(shù)前應(yīng)停用至少1周，以減少藥物引起的骨髓抑制和因水鈉潴留導(dǎo)致的胃腸壁水腫，降低對手術(shù)的不利影響(可能導(dǎo)致術(shù)后吻合口瘺)。,術(shù)后輔助治療,50％的胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)，因此對 術(shù)后高?；颊邞?yīng)用輔助治療是正確的。 但目前對用藥的時間無法達(dá)到一致，最 初認(rèn)為一年，一年用藥可能時間不夠。,復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST靶向的治療,治療原則：所有轉(zhuǎn)移性或不可切除的GIST，

12、均應(yīng)首先考慮采用靶向治療。服用時間：只要腫瘤可控制，就應(yīng)堅持連續(xù)服用IH，同時，不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療，否則腫瘤會快速增長。腫瘤耐藥：目前認(rèn)為，應(yīng)增加IH的治療劑量；或改服蘋果酸舒尼替尼；也可慎重考慮合適的患者進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，切除局限進(jìn)展的瘤灶。,小 結(jié),外科手術(shù)治療：目前仍然是GIST最主要的處 理手段。 靶向藥物：對于治療不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移的GIST 有著重要的作用。但仍有一些問題尚待解決。 GIST的治