2016.1.6胃腸間質(zhì)瘤

1、胃腸間質(zhì)瘤 永清縣人民醫(yī)院 谷曙光,定義,胃腸間質(zhì)瘤（GIST ），是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)上可以從良性至惡性，免疫組化檢測通常表達(dá)CD117(酪氨酸激酶受體)，顯示卡哈爾細(xì)胞(Cajal cell)分化，大多數(shù)病例具有c-kit（酪氨酸激酶受體蛋白）或PDGFRA（血小板源性生長因子受體α多肽）活化突變。,命名規(guī)范性,間質(zhì)瘤 、胃腸道間質(zhì)瘤、胃腸起

2、搏細(xì)胞腫瘤 胃腸間質(zhì)瘤 不同部位的胃腸間質(zhì)瘤，在前面冠以該部位名字，如胃胃腸間質(zhì)瘤，小腸胃腸間質(zhì)瘤，結(jié)腸胃腸間質(zhì)瘤。,,發(fā)病率,據(jù)統(tǒng)計，年發(fā)病率1-2/10萬，占胃腸道惡性腫瘤的1～3%,占全部肉瘤的1/5,多發(fā)于中老年患者，40歲以下患者少見，男女發(fā)病率無明顯差異。常見部位：胃（60-70%），小腸（20-30），結(jié)直腸（5%），食管（2-3%),少數(shù)在腹膜，腸系膜，腹膜后，胰腺.

3、GIST病人20-30%是惡性的，第一次就診時約有11～47%已有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移主要在肝和腹腔。,病理學(xué)診斷,1、組織形態(tài)學(xué)：梭形細(xì)胞型（70%）上皮樣細(xì)胞型（20%）梭形-上皮樣細(xì)胞混合型（10%）,病理學(xué)診斷,2、免疫組織化學(xué)CD117(酪氨激酶受體 ）陽性率94-98%DOG1 （細(xì)胞膜表面蛋白）陽性率94-96%CD34 （骨髓干細(xì)胞抗原 ） 多數(shù)梭形細(xì)胞型中表達(dá)，上皮樣細(xì)胞型中表達(dá)不一致，在小腸GIST中常為陰性。

4、少數(shù)非GIST腫瘤，如平滑肌瘤，惡性黑色素瘤等也有CD117或DOG1表達(dá)，需聯(lián)合其他標(biāo)記或基因檢測。,病理學(xué)診斷：,3、基因?qū)W檢測：（1）KIT基因突變：編碼Ⅲ型酪氨酸激酶受體蛋白（CD117) 外顯子（exon）突變部位：exon11（2/3), exon9（7-10%），exon13，exon17.（2）PDGFRA（血小板源性生長因子受體a） exon18（6%），exon12、14罕見,病理學(xué)診斷：,3、基因?qū)W檢

5、測：（3）野生型GIST:無KIT或PDGFRA突變，約占10-15%。 也可有CD117陽性表達(dá) 可能是其他一些基因異質(zhì)性疾病的 集合 對伊馬替尼的反應(yīng)與突變型GIST不同。,診斷思路,治療,能夠切除 手術(shù)切除 中高復(fù)發(fā)危險 術(shù)后輔助治療 低度復(fù)發(fā)風(fēng)險

6、 隨訪 不能切除的局限性GIST 分子靶向治療 手術(shù)治療 臨界可切除 （6個月） 二線化療藥物GIST 有效 繼續(xù) 不可切除

7、 伊馬替尼 增加劑量 進(jìn)展 舒尼替尼,,,,,

8、,,,,,術(shù)前分子靶向治療,意義：減小腫瘤體積，降低臨床分期， 縮小手術(shù)范圍，減少醫(yī)源性播散 可能適應(yīng)癥：1術(shù)前估計難以R0切除 2體積大（大于10cm），易出血，破裂 3、特殊部位腫瘤（胃食管結(jié)合部，十二指腸） ，易損害重要臟器

9、 4.雖然可切除，但手術(shù)風(fēng)險大 5、需進(jìn)行多臟器切除時間： 6個月 術(shù)前一周停藥,手術(shù)切除,手術(shù)原則：R0切除 避免破裂或術(shù)中播散 不常規(guī)清掃淋巴，除非有轉(zhuǎn)移,手術(shù)切除,手術(shù)方式外科手術(shù)仍為首先治療方式

10、腹腔鏡手術(shù)：在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心，注意避免腫瘤破裂播散內(nèi)鏡下治療：出血，穿孔，播散 缺乏中長期安全性研究，不作為常規(guī)推薦,原發(fā)切除GIST危險度評估,主要依據(jù)：腫瘤大小，原發(fā)部位，核分裂象及是否發(fā)生破裂等。,表一,表2,表3,原發(fā)切除GIST危險度評估,根據(jù)專家委員會建議，根據(jù)我國實際情況，以表1為主，表2和表3作為參考。,術(shù)后輔助治療,適應(yīng)癥：中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者劑量：中危患者：400mg/d 一年

11、 高?；颊?400mg/d 三年 發(fā)生腫瘤破裂患者適當(dāng)延長時間,術(shù)后輔助治療,伊馬替尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展： 1、增加劑量，國人推薦600mg/d2、舒尼替尼 37.5mg/d 三線藥物：瑞戈非尼：美國FDA批準(zhǔn)的三線治療藥物,術(shù)后隨訪,GIST術(shù)后最常見復(fù)發(fā)部位：腹膜 肝臟 隨訪項目：腹盆腔增強(qiáng)CT或MRI，必要時行pet-CT，每年一次胸部X線低?；颊撸毫鶄€

12、月一次，連續(xù)5年中、高?；颊撸?個月一次，連續(xù)3年 6個月一次 ，直至5年 5年后每年一次,,關(guān)于胃腸間質(zhì)瘤的幾個方面的問題,小胃腸間質(zhì)瘤 流行病學(xué),2006年Kawanowa等運(yùn)用連續(xù)切片方法檢查100例胃癌全胃標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)35例（35%）共50個鏡下GIST結(jié)節(jié)2007年，德國Agaimy等又報道，通過尸檢發(fā)現(xiàn)胃GIS

13、T結(jié)節(jié)，達(dá)22.5%(22/98) 多個病理研究證實，直徑小于或等于1cm的胃GIST在中老年中常見，達(dá)3-35%,小胃腸間質(zhì)瘤 定義,NCCN指南在2010年首次提出胃小GIST的處理建議,把小于2cm的胃GIST稱為“very small GIST”。根據(jù)我國2013版專家共識， 對于直徑小于或等于1cm的GIST稱為微 小GIST. 而把小于2cm的GIST成為小GIST.,小胃腸間質(zhì)瘤 生

14、物學(xué)行為,研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有來自胃的微小或小GIST鏡下未見核異形，形態(tài)學(xué)均屬良性。Agaimy等發(fā)現(xiàn)49%的尸檢胃微小GIST存在中央萎縮鈣化，部分病例可見單純萎縮鈣化結(jié)節(jié)，推測大部分微小GIST萎縮緩解可能.按中國2013指南，胃的小GIST,核分裂象《50，良性。而對于小腸和直腸小GIST,存在低度或高度復(fù)發(fā)可能,小胃腸間質(zhì)瘤 治療策略 共識,對于擬診的小于2cm胃小GIST，應(yīng)行超聲內(nèi)鏡檢查，如合并內(nèi)

15、鏡超聲的不良因素（邊緣不規(guī)則，潰瘍，強(qiáng)回聲和異質(zhì)性）應(yīng)考慮手術(shù)，否則，可間隔6-12月復(fù)查。對于小腸或結(jié)直腸擬診的小GIST，應(yīng)積極手術(shù)切除。對于術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的小GIST,無論部位，切除,小胃腸間質(zhì)瘤 手術(shù)方式,局部切除是主要的方式。關(guān)于內(nèi)鏡治療，仍存在爭議，NCCN沒有相關(guān)表述，我國建議在有經(jīng)驗的內(nèi)鏡中心進(jìn)行探索性治療和研究,DOG1,在伊馬替尼耐藥研究中，意外地發(fā)現(xiàn)一種新的基因FLJ10261（TEME1

16、6A）由該基因編碼的蛋白質(zhì)DOG1 特異性表達(dá)于GISTs，與KIT 和PDGFRA 比較，發(fā)現(xiàn)DOG1 在GISTs 中的表達(dá)較KIT 高10％，具有較高的特異性。,DOG1,多項結(jié)果顯示，DOG1 不僅高表達(dá)于KIT 陽性（CD117)標(biāo)本， 對于那些PDGFRA 突變，KIT 陰性的標(biāo)本，以及KIT 突變，但免疫組化陰性的標(biāo)本同樣顯示出較高的陽性表達(dá)。與KIT 和PDGFRA 相比，其陽性表達(dá)更彌漫、更具有特異性。,DOG1,DO

17、G1 在GISTs 高表達(dá)的機(jī)制，目前尚無詳細(xì)報道。有學(xué)者認(rèn)為DOG1 可能是一組未分類的離子運(yùn)載體之一。但由于其生物學(xué)行為未明了，故其在GISTs 高表達(dá)的原因迄今仍未明確.,野生型GIST 定義,GIST中C-kit和PDGFRA基因的原發(fā)突變位點并非隨機(jī)，而是存在熱點區(qū)域，c-kit的突變位點exon11.9.13.17，PDGFRA的位點exon18、12、14.約10-15%的GIST不存在上述kit基因及PD

18、GFRA基因已知熱點突變，即野生型GIST,野生型GIST 臨床表現(xiàn),Carney三聯(lián)征：胃GIST，功能性副神經(jīng)節(jié)瘤及肺軟骨瘤Carney-Stratakis綜合征：罕見常染色體顯性遺傳 病 多發(fā)性胃GIST和多中心副神經(jīng)節(jié)瘤神經(jīng)纖維溜病1型（NF1）：常染色體顯性遺傳 多發(fā)性皮膚結(jié)節(jié)、多發(fā)性皮膚色素斑、多發(fā)性虹膜棕黃色圓形小結(jié)，部分病例合并GIST散發(fā)性野生型GIST:單獨發(fā)病 表現(xiàn)與突變型相似

19、,野生型GIST 發(fā)病機(jī)制,尚不明確，因并非單一種類，其不同亞群發(fā)病機(jī)制也不盡相同 近來發(fā)現(xiàn)琥珀酸脫氫酶復(fù)合物Ⅱ(SDHⅡ）編碼基因的突變或功能缺失與野生型GIST相關(guān)。 所有Carney三聯(lián)征的野生型GIST都存在SDHB免疫組化失表達(dá) Carney-Stratakis綜合征中的GIST也表現(xiàn)為SDH免疫組化檢測陰性 因此，這類野生型GIST也稱為SDH缺乏性GIST,免疫組化檢測SDHB也成為

20、鑒別上述類型的一個手段,野生型GIST 診斷,1、根據(jù)相應(yīng)的典型綜合征，與突變型GIST不同（女性，小于40歲，多發(fā)病灶，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，合并其他腫瘤）2、散發(fā)性野生型GIST，組織形態(tài)和免疫組化檢測CD117，Dog1，基因檢測原發(fā)位點突變排除。,野生型GIST 分子治療,野生型GIST對伊馬替尼的敏感性顯著低于11外顯子突變GIST。二線藥物舒尼替尼治療野生型GIST的獲益率要顯著高于11外顯子突變。雖然目前伊

21、馬替尼不是野生型GIST術(shù)后治療的標(biāo)準(zhǔn)選項，但仍是備選一線治療方案，必要時二線治療,胃腸間質(zhì)瘤 分子分型及實踐價值,1、kit基因突變最常見exon11，約占所有GIST2/3，Exon9 7-10%，exon13,17相對罕見2、PDGFRA基因突變Exon18上點突變位點D842v是最常見的突變形式，占所有GIST6%。Exon12、14相對罕見3、野生型多種基因異質(zhì)性組合NF1、SDH、BRAFD等,胃腸間質(zhì)