間質(zhì) 性 肺 疾 病

1、彌漫性肺間質(zhì)疾病,合肥市第一人民醫(yī)院呼吸科,講授目的和要求,1.了解肺間質(zhì)的概念。2.了解慢性間質(zhì)性肺病的分類。3.了解結(jié)節(jié)病的診斷和治療。4.掌握彌漫性肺間質(zhì)疾病的診斷依據(jù)。5.掌握特發(fā)性肺纖維化的診斷依據(jù)及治療原則。,間質(zhì)性肺疾病(ILD),一組肺部彌漫性疾病群累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管,彌漫性間質(zhì)性肺疾病臨床共同特點(diǎn),①活動(dòng)后呼吸困難;②X線胸片雙肺可見彌漫性陰影;③肺功能表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散

2、功能降低和肺泡—?jiǎng)用}血氧分壓差(P(A-a)O2)增大;④組織學(xué)顯示不同程度的纖維化和炎變伴或不伴肺實(shí)質(zhì)肉芽腫或繼發(fā)性血管病變.,第一節(jié)彌漫性間質(zhì)性肺疾病概述,[肺間質(zhì)的概念][發(fā)病機(jī)制] [彌漫性間質(zhì)性肺疾病的分類] [彌漫性間質(zhì)性肺疾病的診斷依據(jù)],[肺間質(zhì)的概念],肺組織：肺實(shí)質(zhì)------指各級(jí)支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)肺間質(zhì)------指肺泡間及終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管及淋巴組織。位于肺泡上皮細(xì)胞基底膜和毛細(xì)血管

3、基底膜之間。正常的肺間質(zhì)主要包括兩種成分：細(xì)胞 細(xì)胞外基質(zhì),,一、細(xì)胞成分,在肺間質(zhì)內(nèi)體積比中，約75％是細(xì)胞成分，其中間葉細(xì)胞占30％—40％，其余為炎癥細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞。(一)間葉細(xì)胞 包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及血管周圍細(xì)胞等，成纖維細(xì)胞包括難以分類的間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞。(二)炎癥細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞 包括單核巨

4、噬細(xì)胞(約占90％)、淋巴細(xì)胞(約占10％，以T淋巴細(xì)胞為主)及少量的肥大細(xì)胞等。這些炎癥細(xì)胞尤其是單核巨噬細(xì)胞，可以產(chǎn)生許多化學(xué)介質(zhì)或細(xì)胞因子，在間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病中起重要作用。,二、細(xì)胞外基質(zhì),包括細(xì)胞外基質(zhì)和結(jié)締組織纖維成分。細(xì)胞外基質(zhì)-------基底膜及其它一些糖蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等。結(jié)締組織纖維------膠原纖維(約占70％)及彈性纖維。,間質(zhì)性肺疾病的病理改變,已超出了解剖學(xué)上的肺間質(zhì)，不僅包括了肺泡上皮

5、細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和結(jié)締組織，還常波及到細(xì)支氣管等肺實(shí)質(zhì)。,[發(fā)病機(jī)制],尚未完全闡明，不同病種改變都從肺泡炎開始，在其發(fā)展和修復(fù)過程中導(dǎo)致肺纖維化。肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞受某種致病因素直接作用，或通過炎癥和免疫細(xì)胞系統(tǒng)的間接作用而致急性肺泡炎，即巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴 細(xì)胞在肺泡壁和肺泡腔內(nèi)積聚。,按肺泡腔內(nèi)炎癥細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞比例的不同，將肺泡炎分為兩種：,①中性粒細(xì)胞型肺泡炎：中性粒細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞略減少，但仍占多數(shù)。屬本型的

6、有特發(fā)性肺纖維化、家族性肺纖維化、膠原血管性疾病伴間質(zhì)纖維化等。②淋巴細(xì)胞型肺泡炎：淋巴細(xì)胞增多、巨噬細(xì)胞略減少。巨噬細(xì)胞·淋巴細(xì)胞型，即。如肺結(jié)節(jié)病、過敏性肺泡炎和鈹中毒等。 肺泡炎階段如去除致病因素或接受治療，病變可以逆轉(zhuǎn)；如果炎癥持續(xù)，肺泡壁遭到破壞，間質(zhì)內(nèi)膠原紊亂，大量纖維組織增生，形成囊性纖維化，病變即不可復(fù)原。,[間質(zhì)性肺病的分類],按發(fā)病的緩急：急性、亞急性和慢性。按病因明確

7、與否分為病因已明與病因未明（又稱為原發(fā)性或特發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。┌雌渲饕±砀淖兎譃椋?按發(fā)病的緩急：,急性亞急性慢性,按病因明確與否分,病因已明（原發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。┎∫蛭疵鳎ㄌ匕l(fā)性間質(zhì)性肺疾?。?病因已明（原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病）,一． 職業(yè)/環(huán)境1． 無機(jī)粉塵（硅沉著病、石棉肺、煤工塵肺及慢性鈹肺等）2． 有機(jī)粉塵吸入導(dǎo)致的外源性過敏性肺泡炎（霉草塵、蔗塵、蘑菇肺、飼鴿肺等）3． 有害氣體或煙霧（二氧化硫、氮氧化物、金屬氧

8、化物、二異氯甲苯和熱源樹脂等）,病因已明（原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病）,二． 藥物1． 抗腫瘤藥物（博來霉素、絲裂霉素、白消安、甲氨蝶呤等）2． 心血管藥物(胺碘酮等)3． 抗癲癇藥（苯妥英鈉、卡馬西平等）4． 其它藥物（呋喃妥因、柳氮磺吡啶、口服避孕藥物、海洛因、口服降血糖藥物、三環(huán)類抗抑郁藥等）,病因已明（原發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。?三． 治療誘發(fā)1． 氧中毒2． 放射線照射四． 感染（血行播散型肺結(jié)核、卡氏肺囊蟲病、病毒性肺炎或肺

9、部真菌感染等）五． 慢性心臟?。ǚ嗡[等）六． 腫瘤(癌性淋巴管炎等)七． 其它.（慢性腎功能不全、移植排斥反應(yīng)、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等）,病因未明（特發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。?一、 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）1． 特發(fā)性肺纖維化（IPF）2． 非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）（暫定）3． 隱源性機(jī)化性肺炎(COP)4． 急性間質(zhì)性肺炎（AIP）5． 脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）6． 呼吸性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺?。≧B

10、-ILD）7． 淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）,病因未明（特發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。?二、 結(jié)節(jié)病三、 結(jié)締組織相關(guān)的ILD　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、全身性硬化癥（PPS）、　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性　　　肌炎/皮肌炎（PM/DM）干燥綜合癥、混合性　　　結(jié)締組織?。∕CTD）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）等四、 肺血管病相關(guān)性的ILD　　Wegener肉芽腫、Churg－Strauss綜合征、壞　　　　死性結(jié)節(jié)樣肉芽腫病

11、（NSG）等,病因未明（特發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。?五、 淋巴細(xì)胞增值性疾病相關(guān)的ILD淋巴瘤樣肉芽腫等六、 肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）七、 遺傳性疾病相關(guān)的ILD家族性肺纖維化、結(jié)節(jié)性硬化病、神經(jīng)纖維瘤病等八、 肺泡蛋白沉積癥、肺泡微石癥、肺含鐵血黃素沉積癥等,按其主要病理改變分為,1．肉芽腫性間質(zhì)性肺病 如結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肉芽腫性肺泡炎。2．非炎癥性非腫瘤性疾病 如慢性間質(zhì)性肺水腫、肺泡蛋白沉著癥、原發(fā)性肺含鐵血黃

12、素沉著癥、尿毒癥等。,按其主要病理改變分為,3．非特異性炎癥 如普通型間質(zhì)性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎并機(jī)化性肺炎(BOOP)、外源性刺激性煙霧、液體以及其他毒性刺激性慢性間質(zhì)性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、特發(fā)性肺纖維化及肺血管炎等。4．無機(jī)粉塵吸人性職業(yè)病 如塵肺、石棉肺等。5．增生及腫瘤性病變 如原發(fā)性細(xì)支氣管肺泡癌誘發(fā)肺間質(zhì)病變、彌漫性霍奇金淋巴瘤。6．肺間質(zhì)纖維化及蜂窩肺(末期肺)。,彌漫性肺間質(zhì)疾病的診斷依據(jù)

13、,（一）病史、臨床表現(xiàn)（二）胸部影像學(xué)檢查（三）肺功能（四）纖維支氣管鏡（五）血液學(xué)檢查組織病理學(xué)改變（六）組織病理學(xué)改變（七）全身系統(tǒng)檢查,（一）病史,職業(yè)接觸史用藥史發(fā)病經(jīng)過伴隨癥狀既往病史治療經(jīng)過,癥狀,最突出的癥狀是進(jìn)行性氣短和干咳，部分患者有不同程度的乏力、食欲不振、體重減輕和關(guān)節(jié)痛等臨床表現(xiàn)。,體征,在疾病早期，體檢可無陽性所見。隨著病情進(jìn)展，患者表現(xiàn)為呼吸急促，部分患者可見杵狀指（趾）。常見在雙肺于

14、吸氣時(shí)聽到Velcro音。晚期，主要表現(xiàn)為以低氧為主的呼吸衰竭。,（二）胸部影像學(xué)檢查,X線胸片早期呈毛玻璃狀或面紗樣改變，也可有點(diǎn)片陰影。隨病情進(jìn)展相繼出現(xiàn)網(wǎng)織狀、小結(jié)節(jié)狀陰影或二者并存。晚期呈多囊狀蜂窩肺，又稱終末肺。可伴胸廓縮小、膈肌上提及胸膜改變。合并肺心病時(shí)可有肺動(dòng)脈高壓征。肺內(nèi)病變呈彌漫性、散在性、邊緣性分布，肺下野常多于上野。CT尤其是高分辨薄層CT(HRCT)可顯示早期輕度病變和被掩蓋部位病變，因而有助于早期診斷

15、。,（三）肺功能,限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙。表現(xiàn)為肺總量(TLC)、肺活量(VC)、潮氣量(VT)均減少；功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)下降；最大呼氣中段流速(MMEF)、第1秒用力呼氣量與用力肺活量之比(FEVl／FVC)正常。通氣／血流比失調(diào)，血?dú)釶a02下降，P(A-a)O2：增大，PaC02常減低。,（四）纖維支氣管鏡,經(jīng)纖維支氣管鏡行支氣管·肺泡灌洗，其灌洗液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，或行肺活檢病理學(xué)檢查，其

16、主要意義在于除外其他疾病，如腫瘤、感染、嗜酸粒細(xì)胞肺炎、結(jié)節(jié)病和肺泡蛋白沉積癥等。,（五）血液學(xué)檢查,IPF的血液改變?nèi)狈μ禺愋裕梢娂t細(xì)胞沉降率增快、丙種球蛋白和乳酸脫氫酶(LDH)升高。某些抗體如抗核抗體(ANA)和類風(fēng)濕因子(RF)可呈弱陽性反應(yīng)。,（六）組織病理學(xué)改變,典型特點(diǎn)：“輕重不一，新老并存”，即在廣泛纖維化和蜂窩肺組織中，混雜著炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡間隔增厚等早期病變和正常肺組織。尚有增生活躍的“纖維母細(xì)胞灶”分布其間，

17、表明纖維化正在進(jìn)行。,（七）全身系統(tǒng)檢查,ILD可以是全身性疾病的肺部表現(xiàn)，對(duì)于這類患者的診斷，全身系統(tǒng)檢查特別重要。,特發(fā)性肺纖維化(IPF),特發(fā)性肺間質(zhì)性肺炎中病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）的一種類型。多指病因不明，局限于肺部的彌漫性肺間質(zhì)纖維化，是特發(fā)性ILD中最常見的一種。,[病理],以肺泡壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、增厚和肺間質(zhì)纖維化及蜂窩肺為特點(diǎn)。受累肺組織由于纖維組織增生而體積縮小，晚期可硬似橡皮，表面有大小不等的囊腫突出

18、和交叉分布的灰白色纖維索條及斑痕。,[臨床表現(xiàn)],一、癥狀二、體征三、輔助檢查,一、癥狀,少數(shù)急性起病，多發(fā)生于兒童和青少年，可在兩周至半年內(nèi)死于呼吸衰竭。絕大部分呈慢性經(jīng)過，咳嗽較頑固，以隱襲性、進(jìn)行性呼吸困難和缺氧為其突出特點(diǎn)，合并感染時(shí)痰液增多并呈黃色。部分病人有胸痛、盜汗、食欲減退、體重減輕、消瘦乏力等臨床表現(xiàn)。,二、體征,呼吸淺快，雙肺底出現(xiàn)吸氣暴裂音，似尼龍帶拉開聲音，為本病的一個(gè)特征。50％左右的病人出現(xiàn)杵狀指(趾

19、)；后期可有呼吸衰竭及肺心病表現(xiàn)。,三、輔助檢查,(一)胸部影像學(xué)檢查(二)肺功能(三)纖維支氣管鏡(四)血液學(xué)檢查(五)組織病理學(xué)改變,,IPF 影像學(xué),[診斷],在除外了以知原因的ILD： 如塵肺、放射性肺纖維化、藥物性肺炎、過敏性肺泡炎、結(jié)締組織病的肺損害、肺結(jié)節(jié)病、肺血管炎、癌性淋巴管炎、細(xì)支氣管肺泡癌、泛細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎、血行播散型肺結(jié)核等。,IPF的診斷主要根據(jù)為：,一、臨床表現(xiàn)

20、：癥狀、體征二、肺功能三、胸部影像學(xué)檢查 四、纖維支氣管鏡 五、組織病理學(xué)改變,診斷標(biāo)準(zhǔn),一、確診標(biāo)準(zhǔn)一1、外科肺活檢顯示組織學(xué)符合普通型間質(zhì)性肺炎的改變2、同時(shí)具備下列條件1）排除其它已知的可引起ILD的疾病，如藥物中毒、職業(yè)環(huán)境性接觸和結(jié)締組織病等；2）肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；3）常規(guī)X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)格改變或伴蜂窩肺，可伴有少量磨玻璃樣陰影。,診斷標(biāo)準(zhǔn),二、確診標(biāo)

21、準(zhǔn)二 無外科肺活檢時(shí)，需要符合下列所有4條主要指標(biāo)和3條以上的次要指標(biāo)。1、主要指標(biāo)1）除外已知原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和結(jié)締組織病等；2）肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙；3）胸部HRCT表現(xiàn)為雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)格改變或伴蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃樣陰影；4）TBLB或BAIF檢查不支持其它疾病的診斷。2、次要診斷條件1）年齡＞50歲；2）隱匿起病或無明確原因的進(jìn)行性呼吸困難；3）病程≥3個(gè)

22、月；4）雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro羅音。,[治療],對(duì)IPF尚無令人滿意的治療方法。臨床常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑／細(xì)胞毒藥物和抗纖維化制劑。推薦治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤，但強(qiáng)調(diào)用量及療程個(gè)體化。,治療,治療至少持續(xù)6個(gè)月。治療過程中需檢測(cè)，預(yù)防藥物的不良反應(yīng)其它治療包括N-乙酰半胱氨酸、γ-干擾素和吡非尼酮（TNF-α抑制劑）、秋水仙堿、青霉胺等。當(dāng)肺功能嚴(yán)重不全、低氧血癥迅速惡化，但不伴有嚴(yán)重

23、的心、肝、腎病變、年齡小于60歲者，可考慮進(jìn)行肺移植。,[預(yù)后],IPF預(yù)后不良，平均存活5-6年，最長(zhǎng)可達(dá)15年，若并發(fā)感染、肺心病或呼吸衰竭可在短期內(nèi)死亡。因病因不明，目前尚無確切預(yù)防措施，主要是在病程中預(yù)防感冒和下呼吸道感染。,第二節(jié) 結(jié)節(jié)病,是一種病因未明、多器官受累的肉芽腫性疾病。任何器官均可受累，但以肺臟和胸內(nèi)淋巴結(jié)受累最常見。本病特征的病理所見為淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞集聚及非干酪性類上皮肉芽腫形成。部分病例呈自限

24、性，大多預(yù)后良好。,診斷：,結(jié)節(jié)病的診斷應(yīng)符合三個(gè)條件：①患者的臨床表現(xiàn)和X線表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病相符合：②活檢證實(shí)有非干酪樣壞死性類上皮結(jié)節(jié)③除外其它原因引起的肉芽腫性病變,臨床表現(xiàn),急性者少見，臨床以隱匿的亞急性或慢性起病者常見。約2/3病人無任何癥狀，而在健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。全身癥狀可能有發(fā)熱、乏力、消瘦、盜汗等。,胸內(nèi)結(jié)節(jié)病,肺門、縱隔淋巴結(jié)及肺實(shí)質(zhì)受累最為常見，約占90%以上?？杀憩F(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、血痰等。發(fā)展成廣泛肺纖維化時(shí)

25、，可有活動(dòng)后氣短，甚至發(fā)紺。廣泛肺氣腫可并發(fā)自發(fā)性氣胸。,肺外結(jié)節(jié)病,眼部：虹膜睫狀體炎、急性色素層炎、角膜-結(jié)膜炎皮膚：結(jié)節(jié)性紅斑、凍瘡樣狼瘡、斑疹、丘疹表淺淋巴結(jié)：多為輕度腫大，活動(dòng)佳，無觸痛肝脾：肝腫大、脾腫大神經(jīng)系統(tǒng)：腦神經(jīng)麻痹、神經(jīng)肌病、腦腫瘤、腦膜炎骨關(guān)節(jié)：多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、指骨囊性變心臟：心律失常內(nèi)分必系統(tǒng)：高鈣血,X線表現(xiàn),異常的胸部x線表現(xiàn)常是結(jié)節(jié)病的首要表現(xiàn)，約有90％以上的患者伴有胸片改變。肺門、氣管旁

26、、縱隔淋巴結(jié)腫大和肺部浸潤(rùn)影是主要的表現(xiàn)。典型的改變是雙測(cè)對(duì)稱性肺門淋巴結(jié)明顯腫大，呈土豆?fàn)?，邊界清晰，密度均勻。無融合和壞死，也不侵犯鄰近器官。肺部病變多數(shù)為兩側(cè)彌漫性網(wǎng)狀、網(wǎng)結(jié)節(jié)狀、小節(jié)狀或片狀陰影。后期可發(fā)掌成肺間質(zhì)纖維化或蜂窩肺。,胸內(nèi)結(jié)節(jié)病,Sarcoidosis 是一種多器官系統(tǒng)損害的非干酪性上皮細(xì)胞肉芽腫性疾病。1877年首次報(bào)告。診斷通常需要一個(gè)以上受累臟器的典型表現(xiàn)，并排除其它已知的肉芽腫疾病，組織學(xué)檢查見典型非干

27、酪性肉芽腫改變。多見于中、青年人。有自愈傾向。少數(shù)患者呈進(jìn)行性加重，導(dǎo)致肺、心、腎等重要臟器受損，嚴(yán)重者可致死亡。,除外其它原因引起的肉芽腫性病變,肺門淋巴結(jié)結(jié)核淋巴瘤肺門轉(zhuǎn)移性腫瘤其它肉芽腫瘤,,判斷累及器官的范圍分期活動(dòng)性,分期,根據(jù)x線分5期，以I期和II期為常見0期 肺部x線檢查陰性，肺部清晰I期 兩側(cè)肺門和（或）縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右支氣管旁淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)無異常II期 肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤(rùn)影III期

28、僅見肺部浸潤(rùn)影，而無肺門淋巴結(jié)腫大IV期 肺纖維化，肺大泡和肺囊腫的改變,結(jié)節(jié)病活動(dòng)性的判定,有活動(dòng):病情進(jìn)展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。BALF中淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)和CD4＋/CD8+比值明顯增加。67Ga掃描陽性無活動(dòng)：臨床穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，上述客觀指標(biāo)基本正常,治療,病情穩(wěn)定、無癥狀者且肺功能正常的I期、II期、III期患者無需立即治療，每三個(gè)月復(fù)查胸片和肺功能等，無進(jìn)展則不需治療。,治療指針：,①癥狀持續(xù)或進(jìn)行性肺損害