局限期小細(xì)胞肺癌的治療共識和爭議

1、Changing trends in the distribution of the histologic types of lung cancer: a review of 4,439 cases.(University of Texas Medical Branch ),Ann Diagn Pathol 2007 Apr;11(2):89-96,Ann Diagn Pathol 2007 11(2) 89-96,小細(xì)胞肺癌流行病學(xué)

2、,發(fā)病率有所下降目前占肺癌總數(shù)的15%(以往:20-25%)局限期占小細(xì)胞肺癌的1/3,小細(xì)胞肺癌(SCLC)生物學(xué)特性：腫瘤潛在倍增時(shí)間短，增殖細(xì)胞比例高病情進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早,范圍廣 100例 LSCLC尸解資料 （術(shù)后一月死于手術(shù)并發(fā)癥） 67% 的病人已發(fā)生亞臨床遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位： 11∽47% 骨轉(zhuǎn)移 14∽51%

3、 肝轉(zhuǎn)移 14∽15% 腦轉(zhuǎn)移中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)常見自然生存期短（局限期：12周，廣泛期 5周）,初治者臨床分期標(biāo)準(zhǔn),分期標(biāo)準(zhǔn)： 局限和廣泛期（美國退伍軍人醫(yī)院） 建議:加用TNM分期（ AJCC/UICC） 局限期：病灶局限在同一側(cè)胸部，并能被同一個(gè)放射野安全包括。 廣泛期：反之被稱為廣泛期,分期前的檢查,1、完整病史，體檢，2、病

4、理切片會(huì)診，3、胸片(選擇性)，4、胸部和上腹部CT掃描，腦增強(qiáng)CT或MRI掃描 ，5、骨掃描（若有PET為選擇性），6、電解質(zhì)，肝功能（蛋白含量和LDH）、腎功能，7、PET（選擇性），8、吸煙狀態(tài)。,局限期SCLC（LSCLC）的治療方法和療效的改變,LSCLC的化療,化療是LSCLC最基本的治療一線化療？化療療程數(shù)？,19項(xiàng)臨床III期研究（共4054例，廣泛期2284 例）,平衡VP16應(yīng)用的亞組分析（9項(xiàng)臨床I

5、II期）,BJC 2000 83(1) 8-15,材料和方法：1980-1998年間發(fā)表的有關(guān)于SCLC一線化療 藥物選擇的前瞻性研究。（共36項(xiàng)） 分四組：不含VP16的聯(lián)合化療，用與不用DDP 1項(xiàng) 含Vp16組，用與不用DDP 9項(xiàng) 不含DDP組中用與不用VP16 17項(xiàng) 用與不用VP16+DD

6、P 9項(xiàng)結(jié)論： SCLC總生存療效提高與應(yīng)用VP16和或DDP有關(guān)。,Lung Cancer 30 (2000) 23–36,LSCLC常用的化療方案及推薦的劑量和療程：,Lung Cancer (2004) 43, 223—240,LSCLC治療以EP為首選：,EP方案有效率為80%-100% 完全緩解率為50%-70%VP16與DDP具有協(xié)同作用VP16+DDP與放療副作用無疊加作用

7、1）無粘膜毒性 2）間質(zhì)性肺炎發(fā)生率低 3）血液毒性也僅為中度,VP16+Carboplatin 常用于代替EP，但兩者療效是否存在差異尚無臨床研究來說明。(Semin Oncol 1994 Suppl6 23-30)增加化療藥物劑量和強(qiáng)度的方法尚不能常規(guī)用于臨床。,取得完全或部分緩解的患者需要應(yīng)用維持化療?,Sculier報(bào)道： 分析了13項(xiàng)已發(fā)表的前瞻性研究探討了維持化療的意義（觀察指標(biāo)為生存率）。 1項(xiàng)：維持

8、化療有意義 5項(xiàng)：部分亞群有意義 1項(xiàng)：維持化療反而降低患者生存率 6項(xiàng)：兩者間無差異性。 Lung Cancer 19 (1998) 141–151,取得完全或部分緩解的患者需要應(yīng)用維持化療?,Bozcuk報(bào)道： 14項(xiàng)臨床III期研究,2250例患者進(jìn)入分析 維持化療能提高患者1,2年生存率分別為9%和4% Cance

9、r 2005 104 2650-7,考慮到維持化療的副反應(yīng)和所所能取得有效性的局限性目前不建議維持化療。,LSCLC的化療,化療是LSCLC最基本的治療一線化療為EP化療療程數(shù)為4-6周期,手術(shù)在LSCLC治療中的作用,1960年代前手術(shù)是LSCLC主要治療手段1980年代后化放療綜合性治療成為局限期SCLC治療的最基本方法1990年代后？,美國榮軍醫(yī)院的資料：LSCLC手術(shù) T1N0，T1N1, T2N05年生存率

10、 60%, 31%, 28%所有病人均接受了化療,對于淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移LSCLC患者： 誘導(dǎo)化療（CAV)5個(gè)療程+放療病情無進(jìn)展者 隨機(jī),,,,手術(shù) 無手術(shù),結(jié)果： 兩組間無顯著性差異 中位生存期 15個(gè)月， 2年生存率為20% Chest 1994; 106(suppl): 320s-323s,LSCLC多學(xué)科

11、綜合性治療的療效（國內(nèi)）,中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院： 1996年1月到2002年11月,385 例LSCLC綜合性治療的回顧性分析： 結(jié)果：1）手術(shù)加術(shù)后放化療組療效顯著優(yōu)于非手術(shù)參與組的療效。 2）化療+放療+化療優(yōu)于化療+放療組的療效。,材料和方法： 1984-1996年 67例化療后+手術(shù)與同期67例化療+非手術(shù)治療配對比較。,結(jié)果：,除N2期患者，各T和N期患者，手術(shù)提高了局限期SCLC的療效,

12、European Journal of Cardio-thoracic Surgery 26 (2004) 183–188,手術(shù)在LSCLC治療中的作用,臨床診斷為T1-2N0M0放化療后腫瘤殘留 放化療綜合性治療后胸腔內(nèi)復(fù)發(fā),LSCLC術(shù)后輔助治療,手術(shù)建議進(jìn)行淋巴結(jié)清掃+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評價(jià)術(shù)后病理為T1-2N0： 補(bǔ)充術(shù)后化療4-6個(gè)療程術(shù)后病理為N+： 補(bǔ)充術(shù)后放療+術(shù)后化療（4-6個(gè)療程）,LSCLC術(shù)后放療

13、,術(shù)后病理為N+ 手術(shù)未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃和或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況評價(jià)者手術(shù)未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃和或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況評價(jià)者,但術(shù)前PET檢查為陰性者可以不考慮應(yīng)用術(shù)后放療,LSCLC術(shù)后治療: 建議應(yīng)用PCI,LSCLC的有關(guān)放療問題 為什么要參與？何時(shí)參與？ 放療范圍？ 放療時(shí)間、劑量、分割？ 腦預(yù)防性照射（PCI)？,放療在LSCLC治療中價(jià)值兩個(gè)Meta-analysis分析： N Engl J

14、 Med 1992 327 1618-24 J Clin Oncol 1992 10 890-95 分析了13個(gè)隨機(jī)研究2000余例病人資料應(yīng)用放療(40～50Gy常規(guī)放療)+化療較單用化療者局控率提高 25～30％，生存率提高5～6％，特別對年輕患者效果更明顯。,Pignon et. al. NEJM 327:1618-24, 1992,放療何時(shí)參與LSCLC化放綜合治療中？,放療參與早晚對治療可能存在的影響：

15、 早期參與：1）降低化療和或放療的細(xì)胞耐受性 2）能殺滅化療耐受細(xì)胞，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 3）降低腫瘤細(xì)胞加速再增殖 晚期參與：1）能減少照射范圍，降低治療副反應(yīng) 2）使部分病人起初無法應(yīng)用局部治療者 轉(zhuǎn)變成可進(jìn)行局部治療 3）能避免化療程中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展者行放療,放療何時(shí)參與LSCLC化放綜合治療中？,化療何時(shí)

16、參與LSCLC治療臨床III期研究,A Meta-Analysis Evaluating the Timing of Thoracic Radiation Therapy in Combined Modality Therapy for Limited-Stage Small Cell Lung Cancer,目的：對于LSCLC綜合治療，應(yīng)用Meta方法分析放療參與早晚對治療療效的影響定義：早期--首程化療后9周內(nèi)；

17、 晚期--首程化療后9周后 1985年起，7項(xiàng)臨床III期研究，1524例患者進(jìn)入本研究。,JCO 2004 22(23) 4837-45,結(jié)果,結(jié)論1、早期應(yīng)用放療較晚期應(yīng)用為好，尤其是對近期生存2、對超分割組或以鉑類為基礎(chǔ)化療組的亞組分析：放療早期參與對療效提高更明顯。,The Oncologist 2004;9:665-672,初步結(jié)論： 早期放療和同步應(yīng)用以EP方案為主的化療將有助于提高局限期患者的生

18、存療效。,JCO 2006 24(7)1057-63,進(jìn)入研究的資料：,結(jié)果：,結(jié)論：對于局限期小細(xì)胞肺癌放療距離第1次化療時(shí)間短的患者5年生存率高。,目的：對于LDSCLC，評價(jià)放療何時(shí)參與能提高患者生存療效。材料和方法：根據(jù)Cochrane Collaboration Guidelines和世界上所開展的比較不同放療何時(shí)參與LDSCLC治療隨機(jī)對照研究?；熼_始后30天內(nèi)放療參與為放療早期參與組。結(jié)果: 7項(xiàng)臨床研究符合入組標(biāo)準(zhǔn)

19、。 兩組總生存兩組生存療效無顯著差異性。 在低化療劑量強(qiáng)度組：兩組生存療效無差異。 在含鉑治療組：早期參與組提高了2年5年生存率。、 （尤其在放療療程時(shí)間短于30天組）結(jié)論：在含鉑治療組尤其放療療程短于30天組早期放療組提高了2年、5年生存療效。,Canc

20、er Treatment Reviews (2007) 33, 461–473,放療布野,淋巴引流區(qū)域預(yù)防性放療？ 化療應(yīng)用后是按照化療前還是化療后腫瘤體積來確定放療范圍？,傳統(tǒng)的布野：原發(fā)病灶外2cm 雙側(cè)肺門 胸廓入口到隆突下的縱隔 雙鎖骨上,野內(nèi)復(fù)發(fā),胸腔內(nèi)復(fù)發(fā),IJROBP2004 59 943-51,放射野：（按化療后） AP/PA： 原發(fā)灶+同

21、側(cè)肺門+縱隔+雙鎖骨上斜野：若鎖骨上無病灶不包括，余同。對側(cè)肺門不預(yù)防性放療,RTOG加速超分割治療LSCLC臨床研究Turrisi 資料(N Eng J M 1999 340 265-71)放療布野：CT上所顯示的腫瘤病灶 同側(cè)肺門 雙側(cè)上縱隔（胸廓入口到隆突下區(qū)） 對側(cè)肺門，雙鎖骨不行預(yù)防性放療,放療布野： GTV： 殘存的腫瘤和累

22、及的淋巴結(jié)（包括化療前，后）。 CTV1: GTV+同側(cè)肺門+3,4,7站淋巴結(jié)（右側(cè)肺） GTV+同側(cè)肺門+3,4,5,6,7站淋巴結(jié)（左側(cè)肺） CTV2: GTV+同側(cè)肺門（CTV1 44Gy完成后）結(jié)果： 11例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā) 1例出現(xiàn)在放射野外但在化療前腫瘤范圍內(nèi) 10例出現(xiàn)在70Gy高劑量的體積內(nèi)而不

23、在44Gy體積內(nèi) IJROBP 2004 59 460-8,治療方法：,化療：泰素 200mg/m2卡鉑 AUC 5Vp16 100mg/d*5天放療： 累及野 45Gy/25次/5周,British Journal of Cancer (2006) 94, 625 – 630,治療失敗情況： 局部復(fù)發(fā)

24、6例均位于野內(nèi) 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 19例（13例在腦）,BJC 2006 94 625 – 630,結(jié)果： 1） 取得CR者： 加上胸腔放療顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)，但對生存無影響。 2）PR 或SD 按照化療前后的腫瘤體積設(shè)野生存率無區(qū)別。 化療前 化療后

25、 中位生存期 51周 46周 P=0.76,57例LSCLC治療失敗原因分析,注： 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占絕大多數(shù) 區(qū)域性復(fù)發(fā)中70%發(fā)生在放射野內(nèi)， 30%在野外,本院資料： 僅照射化療后殘留病灶和累及的淋巴結(jié)

26、,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn): 短徑>=1cm按照化療前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域和化療后所顯示相應(yīng)區(qū)域解剖結(jié)構(gòu)來勾畫靶區(qū)化療達(dá)到完全緩解仍建議放療參與,布野為化療前的區(qū)域和化療后所顯示該區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu),LSCLC治療中放療方法改進(jìn)：必要性1) 常規(guī)放療45-50Gy后仍有半數(shù)以上患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)２) 療程縮短的必要性３) 分割劑量需降低：腫瘤殺滅效應(yīng)未降低 可保護(hù)正常肺組織 4）提高放療物理總劑量

27、　目前認(rèn)為：SCLC是加速超分割治療的良好腫瘤模型,RTOG加速超分割治療LSCLC臨床研究Turrisi 資料(N Eng J M 1999 340 265-71)　治療方案： 化療:　EP（Vp16 120mg/m2 D1-3,DDP 60mg/m2 D1)4周期 胸部放療：２次／日，1.5Gy/次，45Gy／30次/3周 1次/日，1.8Gy/次，45Gy/25次/5周

28、 放療在第一周期化療應(yīng)用時(shí)同步應(yīng)用 腦預(yù)防性放療（PCI): 化放療綜合性治療后取得CR者，予PCI，25Gy/10次,381例可評價(jià)療效：,５年生存率: 加速組(196例)26%; 常規(guī)組(185例)16%　　 P=0.04,分段超分割治療療效報(bào)道（ IJROBP 2004 59 943-51）,310例經(jīng)誘導(dǎo)化療后261例無進(jìn)展被隨機(jī)分為分段超分割（130例）和常規(guī)

29、分割放療組（131例）,結(jié)果：,IJROBP 2004 59 460-8,IJROBP 2004 59 460-8,LSCLC正在從事的劑量學(xué)研究,LSCLC腦預(yù)防性照射問題 1）腦轉(zhuǎn)移亞臨床灶存在可能性高： 待確診時(shí)，10-20%已存在腦轉(zhuǎn)移2）局限性SCLC療效提高長期生存后腦轉(zhuǎn)移提高： 50％能獲得CR，5年生存率為20％左右， 長期生存者50%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。3）腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重

30、影響患者生存和生存質(zhì)量 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移既使采用治療，中位生存期：1.5-4.5月 腦轉(zhuǎn)移常伴有嚴(yán)重癥狀而需要住院治療。,本院57例LSCLC治療失敗的原因,注： 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占絕大多數(shù)（86%） 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中腦轉(zhuǎn)移占70% 腦轉(zhuǎn)移中76%不伴有其它部位轉(zhuǎn)移,主張應(yīng)用PCI的理由： 1) PCI能降低腦轉(zhuǎn)移率 2) PCI能提高生存率為10～15％，目前的臨床III期研 究的樣本不足以發(fā)現(xiàn)如此大

31、的差異。 3) PCI后腦會(huì)有放射后期放射損傷，但可通過改變時(shí) 間劑量分割來降低。 反對應(yīng)用PCI的理由：1) 在大樣本的尸檢材料中： 單純腦部復(fù)發(fā)僅占3%。2) PCI有后期放射副作用。3) 在目前能得到的臨床III期研究中未見生存療效提高。4) 是否存在血腦屏障有爭論。,Gregor 314例 LSCLC隨機(jī)分為PCI和無PCI兩組40%的PCI病人接受了30Gy/10次其余的從8Gy/次到36Gy/

32、18次不等2年隨訪PCI組腦轉(zhuǎn)移率29%，對照組52% (p=0.0002)36Gy/18次的病人腦轉(zhuǎn)移率減少尤為明顯對接受和未接受PCI的病人進(jìn)行神經(jīng)精神測試,未發(fā)現(xiàn)治療引起的神經(jīng)和精神損害 Eur J Cancer 1997;33:1752—8.,中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)異常增多沒有發(fā)現(xiàn)明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常 Ann Oncol 2002 13:748—54,法國兩項(xiàng)同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)(PCI

33、185和PCI88)505例SCLC 化療后腫瘤全消病人隨機(jī)分組到PCI和無PCI(對照)PCI：24Gy/8次 腦轉(zhuǎn)移 單一腦轉(zhuǎn)移 2年生存率PCI 40% 39% 31%無PCI 59% 57% 27% p<0.001 p<0.0001 p=0.01,Meta分析包括了

34、7項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),987例PCI使死亡率降低了16%3年生存率由15%提高到21%傾向1.不建議對所有LSCLC病人均作PCI2.化療和放療后達(dá)到腫瘤全消,建議作PCI 放療劑量為25Gy/10次,2周 NEJM 1999 341(7) 476-84,PCI的時(shí)間（回顧性分析）,Lee等： 誘導(dǎo)化療5-6個(gè)療程行PCI的腦轉(zhuǎn)移率顯著高于誘導(dǎo)化療2-3個(gè)療程后。

35、Suwinski等：若PCI開始在誘導(dǎo)化療后60天以上進(jìn)行 在劑量效應(yīng)曲線上閾值增加20Gy Lee et al: IJROBP 1987 13 697-704 Suwinski et al: IJROBP 1998 40 797-806,PCI最佳開始時(shí)間誘導(dǎo)化放療綜合性治療后評價(jià)治療反應(yīng)性取得CR或顯著PR（誘導(dǎo)化療后6個(gè)

36、月內(nèi)）,,,,PCI 使用依據(jù)?。↖nt J Radiat Oncol Biol Phys 2001 50 309-16) 近期完成的六項(xiàng)臨床隨機(jī)研究 （經(jīng)治療后取得CR患者） 六項(xiàng)中有四項(xiàng)結(jié)果顯示： PCI提高了無瘤生存率和總生存率,PCI 治療的共識,對經(jīng)治療后取得CR成人患者，建議應(yīng)用PCI。PCI方法： 25-36Gy, 1.8-2.0Gy/次，或與之等效生物劑量。 常用劑量：30Gy/15次

37、，36Gy/18次，25Gy/10次PCI開始最佳時(shí)間尚未確定，多傾向于在化療結(jié)束后盡可能早進(jìn)行。短期隨訪資料顯示：PCI不會(huì)產(chǎn)生顯著的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。短期隨訪資料顯示PCI不會(huì)影響患者生活質(zhì)量，但對長期生存患者是否會(huì)有影響有待進(jìn)一步觀察。,廣泛期SCLC的 PCI,結(jié)論： PCI降低了腦轉(zhuǎn)移率延長了患者無病生存期,目的：觀察對化療有效患者腦預(yù)防性放療價(jià)值（III期）材料和方法：4-6個(gè)療程化療有效者末次化療與腦預(yù)防性照射隨

38、機(jī)分組時(shí)間短于5周。放療方法： 20Gy/5-8次 24Gy/12次，,25Gy/10次，30Gy/10-12次,NEJM 2007 357 664-72,NCCN SCLC Guidelines 2008版修訂處,分期檢查中,若已經(jīng)行PET檢查,則骨掃描為選擇性項(xiàng)目在治療方法選擇中考慮到ECOG評分對治療方法選擇影響對于廣泛期SCLC,經(jīng)誘導(dǎo)治療后CT顯示原來病灶達(dá)到完全緩解,或殘存疤痕組織

39、或腫瘤縮小到<=10%,PCI 治療證據(jù)2B上升到1.放射治療技術(shù)建議采用 3DCRT.,復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院治療方案,治療方案,誘導(dǎo)化療2個(gè)療程，首次化療開始后30天內(nèi)開始放療， VP16　 60mg/m2 IV D1—4； 　　　 DDP 25mg/m2 IV D1—3；q21d 或 VP16　 60mg/m2 IV D1—4； 　　 卡鉑 AUC 5 D1； q21d 放療劑量5

40、0-55 Gy/22 Fx (CR者可考慮50Gy)。放療結(jié)束后2周內(nèi)開始 輔助化療腦預(yù)防性照射（PCI） PCI開始時(shí)間：第4或6次化療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi) PCI前提條件：腫瘤達(dá)CR或接近CR PCI劑量 25Gy/10次/2周,對LSCLC治療的建議,局限期SCLC需要接受化放綜合治療，放療和化療同時(shí)進(jìn)行一線化療DDP+VP16 4-6療程,維持化療沒有明顯益處放療：45Gy/30次，3周 或70Gy

41、/35次，7周（次選）放療應(yīng)在化療1-2個(gè)周期時(shí)期同步參與放療布野可以縮小，最佳放療布野范圍尚未確定PCI方法： 25-36Gy, 1.8-2.0Gy/次，或與之等效生物劑量。 常用劑量：30Gy/15次，36Gy/18次，25Gy/10次手術(shù)對早期（T1-2N0M0）患者作用較確切,LSCLC未來研究方向,最佳胸部放療方法（放療總劑量，時(shí)間劑量分割，放療布野）。腦預(yù)防性放療合理劑量,熱烈歡迎參加,第六屆全國腫瘤放療及綜合