影響藥效的因素

1、藥理教研室 新華·那比教授,時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥,【目的和要求】（一）掌握時(shí)辰藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容（二）掌握時(shí)間藥理學(xué)的臨床應(yīng)用（三）熟悉晝夜節(jié)律對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響（四）熟悉晝夜節(jié)律對(duì)藥效學(xué)的影響（五）了解關(guān)于機(jī)體節(jié)律的生物鐘學(xué)說(shuō),教學(xué)大綱,一、時(shí)間藥理學(xué)概述,人類和各種生物長(zhǎng)期受到地球自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的物理周期信號(hào)的影響，體內(nèi)各種生理、生化功能必須作出相應(yīng)的反應(yīng)，以便與外部環(huán)境協(xié)調(diào)一致，從而得以生存和發(fā)

2、展。在人類和生物漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中，這些節(jié)律性反應(yīng)最終成為生命特征的一部分而被保留下來(lái)，具有遺傳性，外界條件的改變不能使之消失。如：具有活動(dòng)—冬眠年節(jié)律的花金鼠（Citellus leteralis）的年周期為324-329d，將一批實(shí)驗(yàn)室出生的花金鼠幼小時(shí)在3℃的暗箱中喂養(yǎng)，使其不受環(huán)境明暗和溫度變化的影響。這些花金鼠仍表現(xiàn)活動(dòng)—冬眠年節(jié)律。,盡管時(shí)間生物學(xué)是近60年才發(fā)展起來(lái)的新興學(xué)科，但是關(guān)于生物節(jié)律、人類生理功能與天時(shí)的關(guān)系

3、等記載則早已有之。在我國(guó)，距今3000年的《大戴禮記·夏小正》中就有關(guān)于作物生長(zhǎng)、動(dòng)物遷徙和啼鳴的時(shí)間規(guī)律的描述。我國(guó)現(xiàn)存最早的醫(yī)學(xué)專著《黃帝內(nèi)經(jīng)》則比較系統(tǒng)地?cái)⑹隽怂募?、晝夜、時(shí)辰對(duì)人體氣血運(yùn)行的影響及與疾病的關(guān)系。,18世紀(jì)以來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)了時(shí)間生物醫(yī)學(xué)的研究。1750年植物學(xué)家Cart Von Linne發(fā)現(xiàn)多種植物的花按一定時(shí)間規(guī)律開放，如果把這些花依開放時(shí)間排列就可以達(dá)到報(bào)時(shí)的目的，這就是著名的“

4、花鐘”。許多科學(xué)家對(duì)人體的各種生物節(jié)律也做了描述，如1881年德國(guó)學(xué)者Ignaz Zadek首先發(fā)現(xiàn)了血壓的節(jié)律，證實(shí)同一個(gè)人的血壓早晨較低而下午較高。,概念:是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的一門學(xué)科.,時(shí)間藥理學(xué)的研究對(duì)象與內(nèi)容,近年節(jié)律性,近日節(jié)律性,生物周期性,許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時(shí)間節(jié)律性。叫生物周期，有晝夜節(jié)律，周節(jié)律，月節(jié)律，年節(jié)律等。受此類生物節(jié)律的影響，藥物作用也存在節(jié)律問(wèn)題，,節(jié)律類型 潮汐節(jié)律 12&

5、#177;2h；日節(jié)律 24±4h；周節(jié)律 7±3d；月節(jié)律 30±5d； 年節(jié)律 365±30d；其他節(jié)律 生物鐘學(xué)說(shuō) 昆蟲：光感受器；鳥類：松果體；哺乳類：下丘腦視交叉上核（ SCN）。 最主要的是晝夜節(jié)律：研究生物的活動(dòng)周期約為24h的節(jié)律性活動(dòng)。,時(shí)間藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容,研究?jī)?nèi)容：①研究生物的晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用和體內(nèi)過(guò)程的影響；②研究藥物對(duì)機(jī)體晝夜節(jié)律的影響。,例如，患

6、者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7時(shí)服藥則血藥濃度之峰值較高，約比一晝夜各時(shí)間點(diǎn)服藥時(shí)濃度之峰平均值高20％，到達(dá)峰值也快；而如在下午19時(shí)服藥，則峰濃度比24時(shí)平均值低約20％二價(jià)鐵制劑則正相反，19時(shí)服藥時(shí)吸收率較上午7時(shí)服藥之吸收率高約一倍。,,1、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響例:成年男子口服茶堿125mg在9點(diǎn)和21點(diǎn), 9點(diǎn)用藥到達(dá)峰濃度的時(shí)間縮短，峰濃度明顯升高， 21點(diǎn)與可有很大差別，靜脈注射無(wú)上述差別．阿米替林與

7、茶堿類似．故推薦一日一次睡前服用．,一、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響,2、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物分布的影響,血漿蛋白具有晝夜節(jié)律性1地西泮的中樞鎮(zhèn)靜作用在早晨給藥時(shí)強(qiáng)，因?yàn)樵缃o藥比２１時(shí)，Ｃmax高,tmax縮短，禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異,這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99％),2．機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物分布、蛋白結(jié)合率影血漿蛋白含量具有晝夜節(jié)律性，因而對(duì)于血漿蛋

8、白結(jié)合率高的藥物，藥物動(dòng)態(tài)、藥效也可產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。健康人單次口服地西泮（安定）的藥物動(dòng)態(tài)因給藥時(shí)間不同而異：9Am的Cmax明顯高于9Pm，且Tmax明顯短，而t1/2及AUC完全沒(méi)有差別，且在絕食狀態(tài)下靜脈用藥5mg地西泮時(shí)，9Am給藥組一直到靜注后4h血中總的地西泮濃度都明顯增高，在此段時(shí)間的蛋白結(jié)合率也是9時(shí)給藥組明顯升高。說(shuō)明：Cmax的變化與血漿中地西泮的蛋白化合率變化有關(guān)，即與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律性相關(guān)。,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

9、表明藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時(shí)間在肝臟代謝酶活性最低的時(shí)間最長(zhǎng)，酶活性最高的時(shí)間最短肝臟酶活性低時(shí),3、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響,藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng),藥物代謝快，作用維持時(shí)間短,肝臟酶活性高時(shí),3．機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響如抗腫瘤藥物5-氟脲嘧啶，即使以一定的速度持續(xù)靜注，仍然表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。這類藥物代謝主要在肝臟，表明血藥濃度的節(jié)律性變化與肝代謝節(jié)律性有關(guān)。,,4、機(jī)體節(jié)律性對(duì)

10、藥物排泄的影響,慶大霉素99%以上從尿中排泄，不同給藥時(shí)間（0點(diǎn)，8點(diǎn)，16點(diǎn)）比較，0點(diǎn)Cl顯著降低，t1/2顯著延長(zhǎng)，AUC0-∞明顯增大。8點(diǎn)和16點(diǎn)之間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)完全沒(méi)有差別。,4．機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響人體尿的PH有晝夜節(jié)律性，所以水楊酸、阿司匹林等依賴尿液pH值從尿排泄的藥物，其排泄也有晝夜節(jié)律性。,,5、機(jī)體節(jié)律性對(duì)反復(fù)給藥時(shí)藥物動(dòng)態(tài)的影響,,丙戊酸的藥物動(dòng)態(tài)存在晝夜節(jié)律，在測(cè)定其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值時(shí),由于考慮到

11、早晚給藥時(shí)間的不同提高了丙戊酸反復(fù)給藥時(shí)血藥濃度的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。,二、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥效學(xué)的影響,膽固醇的合成受機(jī)體節(jié)律性影響夜間合成增加,因此進(jìn)行一天一次給藥，早晚雙盲法比較試驗(yàn)。晚間給藥降低血清膽固醇作用強(qiáng)，即從時(shí)間藥理學(xué)角度晚飯后服藥是合理的。機(jī)體對(duì)藥物作用的敏感性也有時(shí)辰節(jié)律例如，皮膚對(duì)組胺和過(guò)敏原(如灰塵)的敏感性在19時(shí)至23時(shí)之間為高峰。呼吸道對(duì)乙酰膽堿和組胺反應(yīng)之峰值在0時(shí)至2時(shí)之間。,不僅對(duì)藥動(dòng)學(xué)方面有影響，對(duì)藥物的

12、效果，毒性也有影響。,機(jī)體節(jié)律性,時(shí)間藥理學(xué)的臨床應(yīng)用,疾病發(fā)作的規(guī)律性 1.關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)“晨僵” 2.哮喘在夜間加重 3.心絞痛發(fā)作，ECG異常，夜間加重 4.心梗、腦梗塞多見于午夜 5.消化性潰瘍夜間較白天重 6.上呼吸道感染、發(fā)燒，午后到夜間較白天重 7.某些過(guò)敏性疾病還有月、季、年節(jié)律,1.心血管藥物 2.抗哮喘的藥物 3.糖皮質(zhì)激素　胰島素 4.抗腫瘤藥

13、物 5.抗結(jié)核藥物 6.利尿藥,時(shí)間藥理學(xué)的實(shí)際應(yīng)用時(shí)間治療法(chronotherapy)應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)知識(shí)提高療效，減少不良反應(yīng)的治療方法,根據(jù)資料，去甲腎上腺素之升壓反應(yīng)曲線在3時(shí)為谷，6～9時(shí)為峰。12時(shí)又為谷，21時(shí)又有一個(gè)峰，以后又漸下降。血壓在上午9~11點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn) 治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦

14、血栓,1 硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響,機(jī)體為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的變化，每日清醒后的短短幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，血壓都有一個(gè)較大幅度的升高。但對(duì)高血壓患者來(lái)說(shuō)這種升高血壓可導(dǎo)致心血管意外的發(fā)生。如果投以硝苯地平控釋片（拜新同）達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可以完全取消6～12時(shí)發(fā)生的心肌缺血高峰。拜新同可抑制血壓的晝夜波動(dòng)，降低心肌的發(fā)病率。,心衰病人對(duì)洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心藥物，以凌晨4點(diǎn)最為敏感，此時(shí)的藥物作用比其他時(shí)間約高10~20倍若此時(shí)仍按常

15、規(guī)劑量服用，極易中毒最近發(fā)現(xiàn)：暴風(fēng)雨天氣或氣壓較低時(shí)，也會(huì)使這類藥物的毒性增強(qiáng)，病人應(yīng)用藥物時(shí)需提高警惕,2 治療心衰,小劑量阿司匹林在預(yù)防心肌梗死、心源性猝死是個(gè)不可多得的藥物。有研究報(bào)道: 阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響 隔日服用對(duì)6~9時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效； 對(duì)其他時(shí)段的作用弱,3 阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響,哮喘病人呼吸道阻力增加，通氣功能下降，并呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，所以當(dāng)夜晚或清晨氣道阻

16、力增加時(shí)，即可誘發(fā)哮喘。氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點(diǎn)服用效果最好，毒性最低，茶堿：8時(shí)250 mg和20時(shí)500 mg，均可使血藥濃度維持相對(duì)恒定凌晨1~2點(diǎn)，是哮喘病人對(duì)引起支氣管痙攣的乙酰膽堿和組織胺反應(yīng)最為敏感的時(shí)段，其他平喘藥以臨睡前服用效果最佳特布他林：8時(shí)5 mg和20時(shí)10 mg，,4 平喘藥物,5.糖皮質(zhì)激素　胰島素,激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系更密切。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激

17、素的分泌有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午6-8時(shí)達(dá)到最高，以后又漸降，直至午夜后又達(dá)最低點(diǎn)。,腎上腺素的晝夜節(jié)律性與藥物治療,血漿糖皮質(zhì)激素的峰值為7~8時(shí)，此時(shí)的激素水平增加對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最弱腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素和ACTH的晝夜節(jié)律性下丘腦—邊緣系統(tǒng)病變時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性,凌晨4點(diǎn)，人體對(duì)胰島素最為敏感，此時(shí)，即使給予低劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果上午8點(diǎn)可口服

18、作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)，即可收到顯著的治療效果，又可使藥物副作用降到最低程度 致糖尿病因子的作用在早晨為峰值，因此，早晨應(yīng)用胰島素劑量要大些,治療糖尿病,糖尿病患者的尿鉀排泄峰值較正常人延遲2小時(shí)，在血糖回復(fù)正常后4-5天回復(fù)正常節(jié)律；胰島素的療效指標(biāo)應(yīng)以尿鉀節(jié)律回復(fù)正常為準(zhǔn),風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時(shí)人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)，最好在凌

19、晨4~5點(diǎn)鐘服用激素目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時(shí)使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點(diǎn),6 治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,7、抗癌治療 目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減 晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，使用鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間也又規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍

20、，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳,8 腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性人正常骨髓細(xì)胞增值高峰在8時(shí)~16時(shí)惡性淋巴瘤的增值高峰在0時(shí)~4時(shí),The circadian rhythm of toxic reaction兩種化療時(shí)間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較用藥時(shí)間 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 日間 1 2

21、 7 6 4 晚間 5 4 9 2 0 20例,,,,T

22、he circadian rhythm of toxic reaction兩種時(shí)間化療后，患者血中白細(xì)胞數(shù)比較 用藥時(shí)間 例數(shù) 白細(xì)胞數(shù)(×109/L) 日間 20 4.05±1.22 晚間 20 4.05±1.22 二種時(shí)間的化療在骨

23、髓抑制方面無(wú)顯著性差異,,,,抗癌藥物的時(shí)間藥理學(xué) 阿霉素  晚6時(shí)給予阿霉素，毒性最小，腫瘤抑制率、完全緩解率和治愈率均比一日內(nèi)其他時(shí)間點(diǎn)給藥效果好 阿糖胞苷  在睡眠時(shí)給固定劑量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活動(dòng)期間用藥則相反 甲氨喋呤  早6時(shí)給藥毒性最大，零時(shí)給藥毒性最小，因此選擇12時(shí)~20時(shí)之間給藥,9、治療結(jié)核病 結(jié)核桿菌需靠藥物濃度峰值

24、來(lái)殺滅或抑制其繁殖生長(zhǎng)；異煙肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗結(jié)核藥物，應(yīng)以早晨一次服用為佳，即“沖擊療法”10、利尿藥 利尿劑的效應(yīng)，與腎功能和血液動(dòng)力學(xué)等密切相關(guān) 氫氯噻嗪，早晨7點(diǎn)服藥較其他時(shí)間服用的副作用要?。贿蝗子谏衔?0點(diǎn)服用，利尿作用最強(qiáng),,藥物毒性的晝夜節(jié)律,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作藥物毒性試驗(yàn)時(shí)，動(dòng)物的生物節(jié)律也可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。與此相反，煙堿對(duì)大鼠的毒性則以14時(shí)給藥為最小。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒

25、性試驗(yàn)，在14時(shí)給動(dòng)物190mg／kg，則動(dòng)物全部死亡，而在23時(shí)至1時(shí)之間給同樣劑量，則動(dòng)物全部存活。,,藥物毒性的年節(jié)律,有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對(duì)氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。時(shí)間(辰)節(jié)律對(duì)藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)一的規(guī)律性。應(yīng)該加強(qiáng)這方面的研究。,,思考練習(xí)題,1.時(shí)間藥理學(xué)是研究（ ）與（ ）相互關(guān)系的一門科學(xué)。2.時(shí)間藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容主要包括兩個(gè)方面（ ），（ ）。

26、3.時(shí)間治療學(xué)是指（ ）。4.時(shí)間藥效學(xué)是指研究 5.時(shí)間藥動(dòng)學(xué)是研究機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)對(duì)藥物吸收、（ ）、（ )、（ ）的影響。6.哮喘病呼吸道阻力呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，一般（ ）或（ ）時(shí)候氣道阻力增加易誘發(fā)哮喘。7.B2受體激動(dòng)藥治療哮喘可依據(jù)時(shí)間藥理學(xué)，采?。?）的給藥方法，有利于清晨在呼吸道阻力增加時(shí)達(dá)到較高血藥濃度。,,8.糖尿病人的（ ）、尿糖都有晝夜節(jié)律性，而

27、非糖尿病人無(wú)此節(jié)律。9.胰島素的降糖作用不論對(duì)正常或糖尿病人都有晝夜節(jié)律，即上午作用比下午強(qiáng)，峰值在（ ）點(diǎn)。盡管如此糖尿病然早晨需要胰島素的量還是要多一些，因?yàn)樘悄虿』颊叩模?）的在早晨也有一峰值。10.舉例說(shuō)明利用疾病及其藥物的晝夜節(jié)律特點(diǎn)，合理制定給藥方案。11. 治療高血壓的給藥時(shí)間與治療效果的差異12. 不同降糖藥物的最佳給藥時(shí)間13.舉例說(shuō)明晝夜規(guī)律性對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響,答案：,1 藥物 生物周期