nsaid不良反應與預防

1、非甾體類抗炎藥的不良反應與預防,浙江大學醫(yī)學院 陳季強,前 言,非甾體類抗炎藥(也稱為非類固醇抗炎藥, NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs)是一類臨床應用十分廣泛的處方藥和非處方藥。在美國, 一年中超過1億5千萬張NSAIDs的處方用于治療各種急、慢性疼痛或風濕性疾病, 每年有20萬例患者由于NSAIDs引起并發(fā)癥, 死亡率≥10%。雖然在過去的30年中, 許多臨床研究和藥

2、品上市后評估對NSAIDs的療效和毒性進行了廣泛的考察, 但目前對于這些不良反應的嚴重性和發(fā)生率仍缺乏足夠的定量數(shù)據(jù)。,在所有的NSAIDs的不良發(fā)應中, 比較容易受關注的是那些危及生命的嚴重不良反應, 諸如上消化道出血、肝腎毒性等。 而某些不良反應如頭痛、認知功能障礙、皮膚過敏反應等雖然不甚嚴重, 但是也常使患者不得不停止治療, 很大程度上影響了NSAIDs的治療效果。 因此, 有關NSAIDs的不良反應的發(fā)生

3、機制、風險因素、病理生理變化和藥品經(jīng)濟學一直是近年來該領域研究的重點。,一、NSAIDs的不良反應,本報告的主要內(nèi)容,二、NSAIDs不良反應的預防原則,三、新一代選擇性COX-2抑制劑的安全性,四、國家食品藥品監(jiān)督管理局的最新監(jiān)管措施,一、NSAIDs的不良反應,1. 胃腸道不良反應2. 腎臟損害3. 血液系統(tǒng)不良反應和對血小板的影響4. 對血壓的影響5. 其他系統(tǒng)的不良反應6. 妊娠期對孕婦或胎兒的不良反應7. 有關不良

4、反應的藥品經(jīng)濟學研究,一、NSAIDs的不良反應,1. 胃腸道不良反應 長期使用NSAIDs, 有35%~60%的患者會出現(xiàn)胃、十二直腸糜爛, 有10%~25%的患者出現(xiàn)胃、十二指腸潰瘍, ＜1%的患者可出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥, 如出血或穿孔。 其原因除了與抑制前列腺素(prostaglandin, PG)合成有關外, 還與抑制生長因子有關。 一般認為, 對乙酰氨基酚的胃腸道不良反應較小, 比絕大多數(shù)NSAIDs

5、均相對較輕。 在NSAIDs中, 布洛芬風險最低, 吡羅昔康風險最高, 而萘普生、雙氯芬酸和舒林酸的風險與阿司匹林相同, 居于兩者之間。,NSAIDs胃腸道反應的風險因素包括: 年齡, 消化性潰瘍和胃腸道出血, 以及有無NSAIDs不耐受等。 年齡: 在50歲以下的服用NSAIDs的人群中, 由NSAIDs引發(fā)潰瘍的住院比率＜1‰, 但50歲以上的人群該比率為2‰~6‰ 。 在另一組類風關

6、患者人群中進行的臨床研究顯示, 由于急性胃腸道不良反應引起的住院率或死亡率從63歲以下的3‰上升至65~75歲的19‰, 以及75歲以上的42‰ 。,消化性潰瘍病史: 在兩個臨床研究報告中, 既有胃潰瘍史, 又使用NSAIDs的患者, 胃腸道并發(fā)癥的風險率是普通人群的14~17倍, 若＞65歲人群的潰瘍發(fā)病率為4‰的話, 那么該年齡段人群中有潰瘍病史、并且使用NSAIDs的患者, 其潰瘍病的發(fā)生率在6%~7%, 這一估計與其

7、他研究報道的每年4%~8%的發(fā)病率相一致。 其他因素: 如住院、殘疾程度、心臟病病史、吸煙和酗酒與消化性潰瘍的關系則不明確。,2. 腎臟損害 NSAIDs能阻斷環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)合成PG, 因此會影響腎血流、腎臟上皮內(nèi)細胞液、離子轉(zhuǎn)運以及腎內(nèi)激素產(chǎn)生的調(diào)控作用。 在正常生理狀態(tài)下, 腎臟的PG合成率很低, 但當病理情況下, 特別是在血液動力失穩(wěn)態(tài)后, PG合成會大

8、量增加, NSAIDs可抑制PG的合成, 從而對腎臟產(chǎn)生明顯的不良作用。 同時血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、血管加壓素和交感神經(jīng)活動增加等因素的增加進一步抑制了PG合成。 下面我們從六個方面進行討論。,(1)急性腎衰 由于血管阻力不斷增加, 腎血流下降導致腎小球濾過率下降從而引起急性腎衰。急性腎衰起病很急, 出現(xiàn)少尿和鈉離子排出減少, 停用NSAIDs后, 急性腎衰可以很快恢復。 大多數(shù)

9、的NSAIDs都可能引起急性腎衰, 但某些類型的NSAIDs引起腎衰的可能性較小, 其主要原因是腎臟能將這些NSAIDs轉(zhuǎn)變成無活性的代謝產(chǎn)物。 吲哚美辛引起急性腎衰的風險最高, 萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也能引起急性腎衰。,急性腎衰的常見危險因素主要是: 出血、電解質(zhì)喪失和低蛋白血癥可引起的血漿容量下降, 從而使循環(huán)內(nèi)血管收縮因子的釋放, 以維持一定的血壓和血管阻力, 致使局部組織血液供應明顯不足。此時, P

10、G釋放, 有反向調(diào)節(jié)這些收縮因子的作用, 以保證腎臟血流。 而NSAIDs阻斷這一反向調(diào)節(jié)作用, 因而會導致急性腎衰。如果病變持續(xù), 就會出現(xiàn)腎小管壞死。,其他風險因素還包括: 嚴重心臟疾病(充血性心衰)、嚴重肝臟疾病(肝硬化)、腎病綜合征、慢性腎病、利尿劑引起的脫水和年老患者(年齡＞80歲、腎功能喪失50%)。 轉(zhuǎn)歸: 停藥一周內(nèi)可自行恢復, 如果在臨床未引起注意, 可迅速惡化, 需要透析治療。臨床表現(xiàn)為血尿素氮升高、血肌酐升

11、高、血鉀升高、體重增加、尿量下降。 雖然急性腎功能受損是可逆的, 仍然有大約20%的病例可出現(xiàn)永久性的腎臟損害。,(2)急性間質(zhì)性腎炎以及腎髓質(zhì)的微小病變 NSAIDs能引起急性間質(zhì)性腎炎, 伴有或不伴有腎髓質(zhì)微小病變, 這是一種較少見的不良反應。 常發(fā)生于服藥2周至l8個月后, 其臨床特征、病理生理變化, 以及缺乏可預防的風險因素等, 使之與其他藥物引起的間質(zhì)性腎病有明顯區(qū)別。該反應往往需要透析治療, 但是

12、大多數(shù)病例可恢復。 其病理特征是單核細胞浸潤, 若累及腎小球, 電鏡表現(xiàn)為上皮細胞足狀突的融合。臨床表現(xiàn)多變, 幾乎無發(fā)熱、皮疹、紅斑、嗜酸粒細胞增多、嗜酸細胞尿等常見的間質(zhì)性腎炎癥狀, 而多見水腫、少尿、泡沫尿。尿檢為血尿和上皮管型。,組織學檢查顯示, 微小腎小球腎炎合并間質(zhì)性腎炎是一種少見的腎組織學改變的組合。 最近, Radford等發(fā)現(xiàn)有膜性腎小球腎炎的組織學改變, 其機理可能為COX活性被抑制后, 花生四

13、烯酸(Arachidonic acid, AA)代謝物進入了脂氧化酶(lipoxygenase, LOX)旁路, 產(chǎn)生大量有趨化活性和血管活性的白三烯(leukotrenes, LTs), 后者使腎小球內(nèi)的血管和周圍血管通透性增加, 導致蛋白尿和間質(zhì)性腎炎。 在沒有任何其他因素的影響下, 非諾洛芬可能是所報道該不良反應發(fā)生最多的一個NSAIDs。 停藥后, 蛋白尿可在個月內(nèi)恢復, 也可能持續(xù)一年, 可使用皮質(zhì)激素治療, 但

14、療效不確切。,(3)腎乳頭壞死　 是一種典型的不良反應, 不常見, 但屬腎實質(zhì)內(nèi)的永久性損傷, 其程度較其他腎臟不良反應更嚴重。急性腎乳頭壞死主要是在嚴重脫水, 同時合并大劑量NSAIDs時, 乳頭小管內(nèi)NSAIDs和代謝產(chǎn)物大量劇增, 從而抑制代償血管擴張的PG的合成, 導致乳頭壞死。非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保泰松都有此不良反應的報道。 在一個有259名患者參加的前瞻性研究項目中, NSAIDs的服用劑量是1000

15、~2600mg, 有38例發(fā)生腎乳頭壞死, 但是其中只有65%的患者出現(xiàn)腎功能受損。,(4)水鈉潴留或稀釋性低鈉血癥　 AA的氧化代謝產(chǎn)物能影響腎小球中很多離子的轉(zhuǎn)運過程, 最明顯的是鈉的潴留, 幾乎所有的人, 在使用NSAIDs后都能引起鈉的潴留, 并在幾天后消失, 但是有少部分人會持續(xù)進展成水腫。 水潴留引起的稀釋性低鈉血癥也是常見的不良反應之一, PG能阻斷抗利尿激素的水滲透壓作用, 而NSAIDs使這種阻斷作用減弱

16、, 增加水的潴留, 并促進腎小管髓袢升支粗段的氯離子的主動轉(zhuǎn)運, 從而增加對腎髓質(zhì)的毒性。,(5)高鉀血癥 NSAIDs一般不會單獨引起高鉀血癥, 而多與其他因素合并引起。其機理為, 抑制PG介導腎素釋放, 從而導致低腎素性醛固酮低下。 風險因素是?受體阻滯劑、?受體抑制劑、保鉀利尿劑和醛固酮拮抗劑, 這些藥物都是干擾鉀離子代謝的因素。 此外, 胰島素依賴的糖尿病患者, 尤其是合并腎功能不良(如腎小球

17、濾過＜30ml?min-1), 也是高風險患者。,(6)長期使用NSAIDs對腎臟的影響　 長期使用NSAIDs對腎臟結(jié)構(gòu)和功能的影響目前還缺乏足夠的資料, 但是流行病學調(diào)查顯示, 長期服用NSAIDs的人群是對照組人群發(fā)生終末腎臟疾病風險的8.8倍。 而在另一個嚴格設計的、多中心的研究中, 長期用NSAIDs其腎臟疾病發(fā)生的鳳險率是普通人群的2.1倍。,3. 血液系統(tǒng)不良反應和對血小板的影響 阿司匹林選擇性的

18、將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙?；? 不可逆性地使該酶失活。 由于血小板無細胞核, 它們再不能形成新的蛋白質(zhì), 因此阿司匹林對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期(大約7~10 d)持續(xù)存在。因此, 雖然阿司匹林的半衰期只有2~3小時, 但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。,,阿司匹林作用機制: 使靶酶(環(huán)氧化酶, cyclooxygenase, COX)乙?；Щ?,,,,非阿司匹林的其他NSAI

19、Ds對COX的抑制作用是可逆的, 因此它們的血小板抑制作用的長短主要依賴于該藥物從循環(huán)中的清除率。從機理上講, 這些NSAIDs主要通過阻止AA進入酶的活性區(qū)域。 這些非阿司匹林的NSAIDs的作用機理相同, 只是在強度和作用時間上稍有不同。例如吡羅昔康半衰期較長, 對血小板的抑制作用在停藥后會持續(xù)幾天, 而布洛芬半衰期較短, 2h內(nèi)出現(xiàn)血小板抑制作用, 12h內(nèi)作用會消失, 而小劑量的布洛芬則對出血時間幾乎無任何影響。,風險

20、因素: 1)患有血小板質(zhì)量-血管壁異常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖異常, 會加重NSAIDs延長出血時間的作用; 2)酒精本身不能影響出血時間, 但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血時間延長的可能, 其機理未明。而在肝衰竭時引起的凝血障礙、脾亢進或酒精對骨髓抑制引起的血小板減少, 以及門靜脈高壓引起局部出血時, 情況將更為復雜; 3)NSAIDs合并使用抗凝血藥時, 出

21、血時間將延長, NSAIDs能加強口服抗凝藥(如華法令)的抗凝作用, 調(diào)查發(fā)現(xiàn)65歲以上、合并使用NSAIDs和華法令的患者潰瘍出血將增加13倍。,4. 對血壓的影響 由于NSAIDs抑制PG合成作用以及抗利尿和收縮血管作用, 對血壓有很大的影響。這一問題已引起越來越多的臨床醫(yī)生的關注。 因為使用NSAIDs的人群中老年人居多, 老年人大多患有心血管疾病, 而這些有病變的心血管臟器對血壓調(diào)節(jié)非常敏感, 舒張壓

22、升高5~6mmHg將會使心梗和腦意外分別上升15%和67%。 在美國人群中, 4個人中就有1人患有高血壓, 同時, 12%的老人有關節(jié)炎等疾病, 需要同時服用NSAIDs。兩個大型的臨床研究分析證明NSAIDs能明顯干擾血壓, 吲哚美辛和萘普生能使平均動脈壓上升3.59mmHg和3.74mmHg, 而吡羅昔康效果相對較弱, 大約升高0.49mmHg。,NSAIDs對?受體阻滯劑影響最大, 因為?受體阻滯劑通過降低腎素的合成發(fā)

23、揮降壓作用, 而NSAIDs能夠下調(diào)基礎血漿腎素的活性, 使?受體阻滯劑無從發(fā)揮作用。 在治療水-鈉儲留引起的高血壓時多采用利尿劑, 而此時, 若采用NSAIDs, 將會使充血性心力衰竭發(fā)生的風險提高將近2倍。 一個＞10000例、年齡≥55歲的老年人群的調(diào)查結(jié)果顯示: 有充血性心力衰竭的患者是高危人群。,5. 其他系統(tǒng)的不良反應(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應 　頭痛是常見的不良反應, 非諾洛芬和吡羅昔康的

24、頭痛發(fā)生率最高, 而布洛芬和阿司匹林較低。 耳鳴在阿司匹林的治療中, 隨劑量增大而明顯, 但在其他NSAIDs中罕見。 有少量報道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化膿性腦膜炎和眼部反應, 如色盲和視幻覺。,(2)肝臟不良反應　 雖然在治療劑量下, NSAIDs能導致10%患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常, 但丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)明顯升高的發(fā)生率卻低于2%。 舒林酸、雙氯芬酸和保泰松的肝臟不

25、良反應高于其他NSAIDs, 大約為6%~9%。 Rodriguez等分別統(tǒng)計了228例和392例服用NSAIDs的患者, 其肝病的發(fā)生率為10萬分之5, 比未用藥者高2.3倍, 嚴重肝損害有16例。 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素增高以阿司匹林所致最多。嚴重的或致死性肝損傷以雙氯芬酸、舒林酸和保泰松較多。,(3)皮膚過敏反應 最常見的皮膚過敏反應是非滲出性的斑皮疹, 而且其發(fā)生率僅次于上消化道出

26、血的不良反應, Stevens-Johnson綜合癥和多型性紅斑, 發(fā)生干服用阿司匹林、雙芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸的患者。 酮洛芬、萘普生和吡羅昔康會引起光敏反應, 其機制未明。,6. 妊娠期對孕婦或胎兒的不良反應 NSAIDs被認為是誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝的潛在因素, 其機制如同Reye’s綜合征, 均是阻斷了脂肪酸的氧化。妊娠期應避免使用NSAIDs, 可以降低妊娠婦女急性脂肪肝的發(fā)生率。

27、 孕婦服用阿司匹林導致產(chǎn)前、產(chǎn)后和分娩時出血, 新生兒患出血性疾病也有報道。有研究證明, 產(chǎn)前5d內(nèi)使用阿司匹林, 產(chǎn)婦與新生兒異常出血的發(fā)生率會顯著提高。,吲哚美辛可能會引起某些胎兒一過性的動脈導管收縮、短肢畸形與陰莖發(fā)育不全。另有研究認為吲哚美辛可引起羊水過少, 但停藥后可以逆轉(zhuǎn)。有報道稱, 懷孕期間每天服用吲哚美辛150~400mg, 持續(xù)1~2周, 會導致新生兒腎功能衰竭, 在幸存的患兒中, 常出現(xiàn)出生體重偏輕和高鉀血癥。

28、 曾經(jīng)有妊娠期服用布洛芬、保泰松引起先天缺損的報道, 但因果關系未能確定。 萘普生可延長孕婦的產(chǎn)程, 會導致子宮導管收縮、凝血功能障礙、腎功能減退和血膽紅素過多, 繼而引起新生兒缺氧和持續(xù)性肺動脈高壓。,7. 有關不良反應的藥品經(jīng)濟學研究 據(jù)估計, 大約1%~2%的歐洲和美國人群每天使用NSAIDs, 而一年中有7500萬美國人群服用NSAIDs。在所有的處方中, NSAIDs占4%, 每年的費用為20

29、億美元。如果把非處方藥再統(tǒng)計在內(nèi), 總費用將遠遠超過這個數(shù)字。 很多研究顯示, 長期服用NSAIDs給患者會帶來較大的毒性反應, 也使相應的費用成倍增加。在美國, 用于治療因NSAIDs引起的水、電介質(zhì)紊亂、急性腎衰和急性間質(zhì)性腎炎的治療費用分別為1.75億美元、9.44億美元和0.9億美元。,因服用止痛藥物引起的腎病終末期在各國的數(shù)據(jù)不盡相同, 在比利時為3.6%, 在英國為0.07%~0.41%, 在美國為0.23%~

30、10%。 美國聯(lián)邦政府相應的治療費用為2500萬美元, 該費用占每年對終未期腎病患者總診療費用(6億美元)的4%。 美國每年有200,000例由于胃腸道出血住院, 其中50%與NSAIDs有關, 總費用在6億美元左右, 這一數(shù)字相對保守, 因為還未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其損失的工作日的代價。,1. 嚴格掌握NSAIDs的適應證2. 發(fā)現(xiàn)NSAIDs致不良反應時應及時停藥3. 盡量避免和減少各種危

31、險因素對用藥的影響4. 老年人慎用NSAIDs5. 合理選用不良反應小的品種和劑型6. 加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護藥,二、NSAIDs不良反應的預防原則,1. 嚴格掌握NSAIDs的適應證 在使用NSAIDs時應當對疾病作出正確診斷, 嚴格掌握適應證, 以盡力防止NSAIDs的濫用。 同時應當盡量避免不必要的大劑量和長期應用, 小劑量能解決的問題決不用大劑量, 這樣可以最大限度地降低和避免NSAIDs不良反

32、應的產(chǎn)生。此外, 還要應當避免重復用藥。,二、NSAIDs不良反應的預防原則,2. 發(fā)現(xiàn)NSAIDs致不良反應時應及時停藥,在發(fā)現(xiàn)有消化性潰瘍或出血、腎損害等不良反應時應及時停藥, 并積極治療并發(fā)癥。 需長期應用NSAIDs患者應定期檢查血常規(guī)及大便潛血。 在用NSAIDs治療前及治療期間應定期檢查腎功能, 一旦肌酐清除率下降應立即停藥。 在用NSAIDs治療期間應戒煙、忌酒, 同時不應服用含咖啡因的

33、飲料或酸性飲料。,對既往有潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水、嚴重感染及敗血癥、高血鉀、高血鈉等應慎用或避免使用NSAIDs。 已經(jīng)在使用利尿藥、皮質(zhì)激素、氨基糖苷類抗生素等藥物治療的患者, 應慎用或避免使用NSAIDs。,3. 盡量避免和減少各種危險因素對用藥的影響,4. 老年人慎用NSAIDs 在給老年人使用NSAIDs前, 必須詳細了解其病史及用藥史, 以便制定合理的用藥方案。 在給老年人在用NSAID

34、s時, 一般應從小劑量開始, 避免用藥過頻, 以免因使用NSAIDs而出汗過多, 體溫驟降而虛脫甚至休克, 并且應注意對胃粘膜的保護。,5. 合理選用不良反應小的品種和劑型 如布洛芬對上消化道的相對危險性比其他NSAIDs低50%, 而吡羅昔康則比其他NSAIDs高50%, 因此在某些場合可用布洛芬代替吡羅昔康。對乙酰氨基酚對骨關節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效, 因此可用對乙酰氨基酚代替布洛芬。 還有資料表明, 腸

35、溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損傷比常規(guī)制劑小, 并且其水楊酸和萘普生的血藥濃度與常規(guī)制劑類似, 因此可用其腸溶制劑代替常規(guī)制劑。 非乙酰化的酯類對PG和血小板影響較小, 比阿司匹林更安全, 如雙水楊酸酯(salsalate)在胃中不分解, 對胃刺激性也較小。,6. 加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護藥 在使用NSAIDs的同時加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護藥可減少NSAIDs對胃腸道的損害。 據(jù)報道, 奧

36、美拉唑40mg, qd, 共8周, 可使服用NSAIDs引起的胃腸潰瘍愈合率達95%; 雷尼替丁150mg, bid, 其愈合率為53%。 米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保護作用, 能減少托美丁等對十二指腸的損害。420例骨關節(jié)炎患者在接受布洛芬、吡羅昔康或萘普生治療的同時加服米索前列醇100?g或20?g, qid, 結(jié)果潰瘍發(fā)生率分別為5.6%和1.5%, 而安慰劑組為21%。,在598例骨關節(jié)炎患者的研究中, 200例服用

37、奧濕克(每片含雙氯芬酸50mg, 米索前列醇200?g), 200例服用吡洛昔康, 198例服用萘普生, 4周后經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查, 3組粘膜糜爛發(fā)生率分別為12%, 31%和47%。 但世界范圍的研究結(jié)果指出, 服用米索前列醇200?g, qid, 約9%~12%的患者可出現(xiàn)輕度至中度的能自愈的腹瀉。,自1972年Vane等揭示NSAIDs是通過抑制COX而阻止AA合成炎癥介質(zhì)PG而發(fā)揮抗炎止痛的機制后, 1991年Xie等又發(fā)現(xiàn)

38、了COX的2種同功酶即COX-1和COX-2及其生理功能, 從而解釋了NSAIDs在發(fā)揮治療作用時產(chǎn)生胃腸道及腎的不良反應的原因。 此后化學家們合成各種選擇性COX-2抑制劑, 企圖在保持抗炎作用的同時盡量減少對胃腸道和腎臟的毒性。選擇性COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅為抗炎治療開辟了新的途徑, 而且對老年性癡呆和結(jié)腸癌也有潛在治療作用。,三、新一代的選擇性COX-2抑制劑的安全性,最近根據(jù)酶學或生物化學數(shù)據(jù)、生物學或藥理學數(shù)據(jù)及

39、臨床數(shù)據(jù)等3項指標，將COX抑制劑分成特異性COX-1抑制劑, 非特異性COX抑制劑, 傾向性COX-2抑制劑, 特異性COX-2抑制劑, 共4大類。 傳統(tǒng)NSAIDs大多數(shù)為非特異性COX抑制劑; 尼美舒利和美羅昔康屬傾向性COX-2抑制劑; 賽來昔布(西樂葆, celecoxib)、羅非昔布(萬絡, rofecoxib, Vioxx)和伐地昔布(伐地

40、考昔, Valdecoxib)這三個為特異性COX-2抑制劑。,美羅昔康是吡羅昔康的衍生物, 它對COX-2的抑制強度為對COX-1抑制強度的3~77倍?？诜笪站徛? 達峰時間為5~6h, 消除t1/2為20h。大量研究表明, 其胃腸道不良反應均明顯低于吡羅昔康。 賽來昔布是美國西爾公司推出的世界上第一個特異性COX-2抑制劑, 其對COX-2選擇性抑制強度為對COX-1抑制強度的375倍。口服后迅速吸收, 達峰時間為3h

41、, 在體內(nèi)廣泛代謝, 消除t1/2為11.2h。,美國FDA關節(jié)炎顧問委員會已建議批準其用于骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎的對癥治療。目前世界范圍內(nèi)已用了14,000余例。賽來昔布100和200mg, bid, 對骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎的疼痛緩解明顯優(yōu)于安慰劑, 其療效與萘普生500mg, bid相當。 賽來昔布與其他NSAIDs及安慰劑比較4700例臨床試驗的結(jié)果表明, 內(nèi)窺鏡報告胃腸毒性較低。在骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎臨床試驗中接

42、受萘普生的患者潰瘍病發(fā)生率為25%, 而用賽來昔布的患者其潰瘍病的發(fā)生率與安慰劑無明顯差異。 在6個月的類風濕性關節(jié)炎臨床試驗中, 用賽來昔布潰瘍發(fā)生率為4%, 雙氯芬酸為15%。,由默沙東公司生產(chǎn)的羅非昔布是世界上第二個特異性COX-2抑制劑, 其對COX-2選擇性抑制強度是抑制COX-1的800倍, 因此, 對COX-1幾無抑制作用。 但臨床觀察發(fā)現(xiàn)該類藥仍然有輕度的消化道不良反應, 表現(xiàn)為惡心, 腹瀉、消化

43、不良等, 此外過敏反應也較常見, 更重要的是其對腎臟的毒性反應。 近年來發(fā)現(xiàn)羅非昔布有心血管不良反應, 有的專家主張, 羅非昔布的劑量不應超過12.5mg。還有的專家主張應對病人進行登記, 使用羅非昔布6個月或1年后應提醒病人。,兒童使用羅非昔布的問題特別令人擔心, 因為獲準可用于治療幼年型類風濕性關節(jié)炎患兒的COX-2抑制劑只有羅非昔布, 而且只有羅非昔布有液體劑型。FDA的Graham認為, 羅非昔布的心血管不良反應與劑量

44、有關, 劑量越大, 心血管不良反應越嚴重; 不良反應出現(xiàn)較早, 一般在開始用藥后30天內(nèi)。但這二個問題一直存在爭議。 從1999年10月第一個COX-2抑制劑——塞來昔布開始上市到2000年4月, 澳大利亞藥物不良反應咨詢委員會已經(jīng)收到919份可疑的不良反應報告, 其中有9份為急性腎衰或使慢性腎衰加重，而另一個COX-2抑制劑羅非昔布, 有7例嚴重急性腎功能衰竭的報告, 其中兩人死亡。,近期研究發(fā)現(xiàn), COX-1基因缺失小鼠

45、并不出現(xiàn)任何胃腸生理學異常, 也無肉眼和顯微鏡下可見的胃損傷, 而且, 由吲哚美辛引導的胃病變比對照組輕, 且發(fā)病率低。提示COX-1不是唯一產(chǎn)生保護性PG的酶。單純?nèi)狈OX-1也不足以引起胃黏膜病變。 另外COX-2在胃腸道有生理性表達, 如人的腸粘膜和內(nèi)皮細胞內(nèi)的COX-2, 對維持粘膜完整性發(fā)揮作用, 在粘膜損傷時, COX-2高表達, 發(fā)揮對粘膜的保護機制及參與病變的修復過程。,人的腎組織中生來有COX-1和COX

46、-2的表達, 并對腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎的內(nèi)環(huán)境、維持腎血流和血壓及調(diào)節(jié)水、鈉平衡等方面發(fā)揮重要作用。 傳統(tǒng)的NSAIDs由于抑制了炎癥中的COX-2而出現(xiàn)療效, 以及抑制了胃和腎的COX-1而出現(xiàn)不良反應的理論受到了極大的質(zhì)疑。 相應的和傳統(tǒng)的NSAIDs較COX-2抑制劑, 在療效和不良反應的優(yōu)劣, 尚需長期臨床應用, 才能作出評價。,2000年6月萬絡胃腸道安全性(VIGOR)研究顯示羅非昔布(萬絡)可增加嚴重

47、心血管事件的發(fā)病危險。 鑒于羅非昔布的嚴重心血管不良反應(羅非昔布組的心梗發(fā)病率0.5%, 是萘普生組0.1%的5倍, 卒中、靜脈血栓形成和高血壓發(fā)病危險亦顯著增高), 從2004年9月30日默克公司在全球主動撤回羅非昔布(萬絡)事件, 到2004年12月17日FDA發(fā)表聲明要求暫停塞來昔布預防結(jié)腸腺瘤息肉的臨床試驗事件, 以及近年來數(shù)項大規(guī)模前瞻性研究的結(jié)果, 都使學者們對COX-2特異性抑制劑的風險效益比提出了質(zhì)疑。,然

48、而, 2005年2月18日, 美國FDA的專家委員會投票表決, 認同塞來昔布和伐地昔布可以繼續(xù)在市場上銷售, 羅非昔布也可以重新在美國市場上銷售; 但歐盟、澳大利亞、新西蘭、德國等均聲明限制使用COX-2特異性抑制劑。 這些起伏不定的變化不僅使臨床醫(yī)師們對COX-2特異性抑制劑的應用價值迷惑不解, 更促使學者們對臨床安全用藥問題進行深思。,2005年4月7日, 美國食品與藥物管理局(FDA)公布了一系列與NSAIDs相關的新

49、安全措施。FDA宣布, 已上市的NSAIDs都必須在其說明書上注明“具有增加心血管事件和胃腸道出血危險”的警告。 FDA這次列出的NSAIDs名單不但包括了此前爭議頗多的選擇性COX-2抑制劑, 而且還涵蓋了所有處方藥和非處方藥范疇的非選擇性NSAIDs(見講義的表1)。,針對當前公眾關注的NSAIDs如何監(jiān)管的問題, 國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)藥品安全監(jiān)管司在2005年5月召開的新聞通氣會上透露, SFDA近期將分

50、步驟從三個方面采取措施, 引導患者安全、科學地使用NSAIDs。 這三個方面的措施是: 1. 對國內(nèi)已上市的所有NSAIDs的活性成分進行歸類, 弄清含有被美國FDA通報的所有品種。,四、國家食品藥品監(jiān)督管理局的最新監(jiān)管措施,2. 對活性成分為COX-2抑制劑的NSAIDs引發(fā)心血管不良事件和胃腸道出血的因素, 組織專家進行分析、評價, 同時密切關注美國FDA對這類藥品的進一步監(jiān)管動態(tài)。 3. 對國內(nèi)批

51、準上市的含非甾體成分的非處方藥說明書進行回顧, 完善這些藥品的相關安全性信息和患者如何安全使用這些藥品的信息。 通過這些措施, 以期能夠有效地減少因使用NSAIDs而引發(fā)不良反應的幾率。,2005年4月7日FDA通報的含COX-2抑制劑和含其他非甾體活性成分的NSAIDs有21種(見表1), 目前在我國上市的含COX-2抑制劑的NSAIDs只有輝瑞公司的塞來昔布一種, 羅非昔布暫時已撤市, 伐地昔布尚未在我國上市。含被通報的其

52、他18種非甾體活性成分的NSAIDs在我國均有生產(chǎn)。 對于含這些成分的處方藥在使用時, 醫(yī)師和藥師會在綜合不良反應等信息的基礎上, 遵循適應證、劑量、療程等因素為患者提供指導, 因此非處方藥的合理使用就顯得格外重要。,在我國批準的非處方藥中, 涉及的活性成分有7個: 布洛芬、酮洛芬、雙水楊酯、吲哚美辛、吡羅昔康、萘普生和雙氯芬酸, 計51個品種。 其中通過口服或直腸給藥而起全身作用的共5個成分: 布洛芬、酮洛芬、