激素的不良反應(yīng)與用藥對策

1、激素的不良反應(yīng)與用藥對策,新余市人民醫(yī)院呼吸科 章智敏,激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強(qiáng)的消腫止痛作用；對于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用；激素可以減輕許多臨床病癥，常有“快速起效”的功效。激素是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一。然而，激素又是一個(gè)富有爭議性的藥物。其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生對激素“又愛又恨”。,臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象非常泛濫，尤其是風(fēng)濕科的病人，不僅給病人身體造

2、成了損害，也給社會帶來了負(fù)擔(dān)。這里從激素的副反應(yīng)、如何選擇激素種類和如何給藥等幾個(gè)方面，來討論合理使用激素的問題。,激素的不良反應(yīng),腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常,臨床上造成腎上腺皮質(zhì)功能損害的原因有兩個(gè)：長期大量用藥和使用不恰當(dāng)?shù)姆N類和劑型；不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幏绞?。藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿

3、病等。一般停藥后可以自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑量長期使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH的分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應(yīng)。預(yù)防的方法是合理地逐漸撤藥或給予一定量的ACTH。,當(dāng)一個(gè)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，我們必須非常清楚，激素的療程

4、計(jì)劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服激素，或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用。,但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個(gè)漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜，或者可能會需要反復(fù)使用激素者，例如支氣管哮喘等。對于這些長療程的激素使用者，或可能反復(fù)使用激素者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦

5、-垂體-腎上腺軸。否則，會造成日后激素減藥和停藥困難。而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會出現(xiàn)危險(xiǎn)。,選用哪一種激素？,激素類藥物按其作用時(shí)間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治,長效激素：抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的

6、危害較嚴(yán)重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時(shí)性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。中效激素：治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。短效激素：雖然短效激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時(shí)間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。,如何科學(xué)地

7、運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用呢？首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜0~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值。因此，夜間睡前口服一劑中效激素是錯(cuò)誤的，風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。每日三次口服中效激素，也會嚴(yán)重?cái)_亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。,如果計(jì)劃短期使用激素（一般不

8、超過2周），可以每日三次口服激素。如果計(jì)劃較長時(shí)間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服激素，而應(yīng)該每日一次，在上午8時(shí)左右，即激素生理曲線的峰值時(shí)間頓服中效激素。將兩日的劑量潑合在一起，隔日上午8時(shí)一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。,因此，臨床上治療

9、自身免疫性疾病主要是選用中效激素，不應(yīng)該選用長效激素，更不應(yīng)該使用“超長效”激素！,臨床上常常遇見一些風(fēng)濕病病人，曾經(jīng)反復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達(dá)松；康寧克通A、得寶松和利美達(dá)松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個(gè)月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力，我們認(rèn)為，這些均是不合理使用激素的現(xiàn)象。,因?yàn)?/p>

10、，在其藥效維持1個(gè)月的同時(shí)，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個(gè)月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。但對于寡關(guān)節(jié)受累的頑固性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1～2次得寶松或利美達(dá)松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張反復(fù)使用。,激素的不良反應(yīng),腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常,骨質(zhì)疏松是激素治療，尤其是長療程激素治療的主要副作用之一。但常常被臨床醫(yī)生忽視，不少病

11、人發(fā)生了骨折才被重視，但已為時(shí)過晚。,美國風(fēng)濕病學(xué)會建議（2001） 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療原則,準(zhǔn)備接受糖皮質(zhì)激素治療（相當(dāng)于強(qiáng)的松大于5mg/d）超過3個(gè)月者,改變生活方式，減少危險(xiǎn)因素：戒煙、減少飲酒、適當(dāng)運(yùn)動使用活性維生素D并補(bǔ)充鈣劑使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）,長期接受糖皮質(zhì)激素治療(相當(dāng)于強(qiáng)的松大于5mg/天),改變生活方式，減少危險(xiǎn)因素：戒煙、減少飲酒、適當(dāng)運(yùn)動使用活性維生素D并補(bǔ)充鈣劑。使用性激素

12、替代治療（如果缺乏或有臨床表現(xiàn)）檢測腰椎和/或臀部骨密度（BMD）如果BMD不正常：使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用），如果患者禁忌使用或無法耐受雙磷酸鹽治療，降鈣素可作為二線治療。如果BMD正常，每年或半年重復(fù)隨訪BMD。,可見，美國風(fēng)濕病學(xué)會將“活性維生素D＋補(bǔ)充鈣劑” 作為接受糖皮質(zhì)激素的患者，防治骨質(zhì)疏松的首選治療。,應(yīng)用最廣泛的活性維生素D制劑,維生素D制劑(Cacitrio) 化學(xué)成分： 1,25

13、(OH)2D3 (1,25-dihydroxyvitaminD3) 商品名：羅蓋全 (0.25ug/粒， 瑞士，羅氏)阿法骨化醇（Alphacalcidol） 化學(xué)成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3) 商品名：阿法D3 (0.25ug/粒, 昆明貝克諾頓） 萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式會社） 霜

14、葉紅(0.5ug/粒, 上海黃山制藥廠） 阿法維生素D制劑片(0.25、0.5ug/粒, 重慶制藥六廠）,維生素D制劑的生理作用,對腎臟的作用：促進(jìn)鈣、磷重吸收、促進(jìn)成骨。近來的研究認(rèn)為：維生素D制劑直接增加腎小管對鈣的重吸收，但并不直接增加腎小管對磷的重吸收，對磷的重吸收是通過PTH被抑制的間接作用而達(dá)到。,維生素D制劑的生理作用,對骨骼的作用:維生素D制劑對骨代謝的影響是雙向性的，既可促進(jìn)骨吸收、骨溶

15、解, 又能加速骨形成、骨礦化, 同時(shí)又能調(diào)節(jié)骨膠原的合成。甲狀旁腺（PTH):維生素D制劑可通過增加腸鈣吸收及提高鈣的敏感性而間接抑制PTH水平，也可直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖，抑制PTH的合成與釋放。,對免疫及細(xì)胞分化的調(diào)節(jié),維生素D制劑有一定的免疫調(diào)節(jié)功能：巨噬細(xì)胞和激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞上均有VDR。維生素D制劑能誘導(dǎo)細(xì)胞的分化，抑制某些腫瘤細(xì)胞的生長（惡性黑色素、乳腺癌細(xì)胞、成骨肉瘤細(xì)胞等），并有治療白血病的可能性。,鈣、維生素

16、D制劑與骨質(zhì)疏松,令人吃驚的是美國、瑞士等6國老人院經(jīng)5年多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：單純補(bǔ)鈣不僅不能降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率，相反骨質(zhì)疏松患者高鈣補(bǔ)充后髖部骨折的發(fā)生率上升了50%，髖部骨折發(fā)生率隨鈣劑的高量攝入而明顯增加。,鈣與維生素D制劑的聯(lián)合,適量的鈣與維生素D制劑的聯(lián)合應(yīng)用，是骨質(zhì)疏松治療的重要手段機(jī)制： 腸鈣吸收增加 — PTH分泌減少 促進(jìn)不全鈣化骨的完全鈣化,維生素D制劑應(yīng)用可消除

17、高鈣所致的副作用,人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的維生素D制劑補(bǔ)充而保持，骨質(zhì)疏松時(shí)維生素D制劑的缺乏比鈣的不足更為重要。鈣劑只有在維生素D制劑的作用下方可被骨骼有效的利用。,激素的不良反應(yīng),腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常,抗炎與免疫抑制的治療由溫和至強(qiáng)烈，對感染的威脅由小到大依次是：,非甾體抗炎藥：低劑量激素：Prednisone ＜10mg qd雷公藤制劑

18、甲氨蝶呤：10～15mg/wk中~大劑量激素： Prednisone 0.5～1mg/kg環(huán)磷酰胺、激素沖擊治療,Prednisone < 10mg/d 對感染威脅不大。Prednisone ＞ 15mg/d 可使結(jié)核菌素試驗(yàn)出現(xiàn)“假陰性”。美國胸科學(xué)會要求，對于激素劑量Prednisone＞15mg/d者，如果 結(jié)核菌素試驗(yàn)（＋＋），需要用異煙肼治療1年。靜脈使用免疫球蛋白，可以增強(qiáng)病人非特異性的抗感染能力。,M

19、P沖擊治療一般來說，由于MP沖擊治療導(dǎo)致免疫功能下降而繼發(fā)的感染，多在沖擊治療后的1~2周才出現(xiàn)。不論如何，MP沖擊治療的病人，一旦出現(xiàn)發(fā)熱，必須立即做血培養(yǎng)，然后給予廣譜抗生素。,但對于沒有感染跡象的病人，不要預(yù)防性使用抗生素，因?yàn)榭股夭荒茴A(yù)防免疫抑制者的感染。按照經(jīng)驗(yàn)，預(yù)防性地使用抗生素，尤其是預(yù)防性使用二線或三線抗生素的狼瘡危象者，最終多死于感染。在沒有預(yù)防性使用抗生素的情況下，所感染的菌株多是大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿

20、菌等，此時(shí)抗生素效果多很好。若預(yù)防性使用二線或三線抗生素，非但不能起到預(yù)防的作用，反而使感染的菌種復(fù)雜化 。,然而，有時(shí)危重風(fēng)濕病伴發(fā)熱者，MP沖擊治療后體溫再次升高，醫(yī)生們常常為此納悶，究竟是感染性發(fā)熱，還是風(fēng)濕病性發(fā)熱。根據(jù)我們的體會，多數(shù)風(fēng)濕病性發(fā)熱在MP連續(xù)沖擊3天后，體溫多可維持正常5天以上，如果在5天之內(nèi)再次發(fā)熱，多是感染性發(fā)熱。這只是一個(gè)粗略的估計(jì)，臨床上必須根據(jù)病人的伴隨癥狀等仔細(xì)分析和判斷。,激素的不良反應(yīng),腎上

21、腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常,多數(shù)情況下，小劑量激素對胃腸粘膜影響不大。中等劑量以上者需要注意胃腸粘膜病變。沖擊治療需要常規(guī)用胃腸粘膜保護(hù)性藥物：MP沖擊治療的病人均為危重病人，如果合并上消化道大出血無疑是雪上加霜。我們常規(guī)在MP沖擊治療日，加用靜脈注射H2受體阻滯劑。多年來未見因MP沖擊治療導(dǎo)致的上消化道大出血。,激素的不良反應(yīng),腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨