放射性腦損傷的診斷與治療講訴

1、放射性腦損傷的診斷與治療,海軍總醫(yī)院放射腫瘤科 溫居一,放射性腦損傷是顱內腫瘤、腦血管畸形、頭頸部惡性腫瘤（NPC）治療后產生的一種常見的并發(fā)癥。隨著直線加速器、X刀、γ刀、光子刀、組織間近距離放療等放射技術在臨床工作中的廣泛應用,放射性腦損傷的發(fā)病率也逐漸提高。,發(fā)生機制,放射性腦損傷的發(fā)生機制尚不很清楚,可能與下列因素有關。放射線直接損傷腦組織 血管損傷引起繼發(fā)性腦組織缺血、壞死 自身免疫反應 自由基損傷

2、 多數學者認為以上幾種機制并非相互獨立,而是多因素共同作用。,放射性腦損傷的三個階段,Ⅰ 急性放射損傷 Ⅱ 早期遲發(fā)放射損傷 Ⅲ 晚期放射損傷,急性放射損傷,急性期(數小時~3周)。臨床上少見。主要由于血腦屏障受損,通透性增加而導致腦水腫、顱內壓增高和一過性神經功能障礙等,一般可自愈。該期組織學改變主要為血管內皮的損傷,這是因為血管內皮細胞對放射線較敏感,最易被損傷。此外,急性放射性腦損傷與單次劑量關系密切,單次劑量>

3、3Gy及照射體積過大均可明顯提高急性放射性腦損傷的發(fā)生率。,急性放射損傷,⒈ 顱內腫瘤或頭面部腫瘤照射體積內包含有部分腦組織時，應用常規(guī)放療的時間-劑量分次方案，出現的急性放射損傷一般比較輕微；但頭部X刀或伽瑪刀等SRS技術大劑量照射1次就能產生明顯的急性放射損傷癥狀。 ⒉ 在接受與幾種細胞毒性藥物化療或續(xù)貫進行的全腦或次全腦照射期間，常發(fā)生急性放射反應。如：順鉑、阿糖孢苷、氨甲蝶呤、干擾素、IL－2等； ⒊ 急性放射損傷的病理基礎

4、是腦水腫； ⒋ 臨床表現為顱內壓增高，表現包括頭痛、惡心、嘔吐、體溫增高、意識障礙、痙攣等； ⒌ 急性放射損傷具有可逆性； ⒍ 一次劑量2Gy、總劑量不超過60Gy，或1周不超過10Gy，一般不會發(fā)生急性反應； ⒎ 腦干部有較大占位病變、顱內壓增高時，一次1.5～1.7Gy，僅照射一次也會引起急性腦水腫。,早期遲發(fā)放射損傷,⒈ 腦放療后數周或3個月內出現暫時、可逆性的白質損傷； ⒉臨床多表現為嗜睡及精神障礙 最多見的是急性

5、淋巴細胞白血病兒童接受18～20Gy（1.8～2.0Gy/次）的預防性照射全腦照射后，特別是3歲以下者，大約有50％在3～8周后出現典型的“睡眠癥”，表現為嗜睡、惡心、嘔吐、易怒等。也可以出現一過性、自限性的疲勞感或局部神經癥狀加重； ⒊基本病變形式為少突膠質細胞的脫髓鞘病變伴軸索水腫；腦白質的片狀脫髓鞘，類似于腦多發(fā)性硬化的組織學表現。 其過程包括兩個方面：① 與髓鞘的特有損傷相關；② 與血腦屏障的破壞相關。 ⒋ 應注意避免將

6、腦放射反應誤認為是腦腫瘤的進展，而增加劑量或采取其他進一步的治療措施，如化療等，以致加重腦放射損傷。,晚期放射損傷,晚期遲發(fā)性反應(3個月~數年),分局限性放射性腦壞死和彌漫性放射性腦壞死兩類。臨床癥狀及體征以及損傷是否致命取決于照射部位、照射劑量和體積。⒈ 局限性放射性腦壞死 伴有局部神經組織異常和顱內壓增高，臨床表現如一側肢體運動、感覺和（或）神經反射障礙、失語、癲癇、意識障礙和精神異常等。臨床表現一般

7、在放療后10月至數年。約有70％的患者在放療后2年出現癥狀。 ⒉ 彌漫性放射性腦壞死 常見于同時接受鞘內注射氨甲蝶呤及全腦放療的急性淋巴細胞白血病患兒，也可發(fā)生在單純接受全腦或次全腦放療的患者。最明顯的臨床特征是精神癥狀，包括人格改變、記憶力減退、注意力降低、癡呆。兒童表現為生長發(fā)育延遲和智力發(fā)育障礙。,晚期放射損傷,組織學病理改變：主要為小血管的玻璃樣變和纖維素性壞死,同時伴管腔狹窄、內膜增生、血管周圍水

8、腫,血栓形成和點片狀出血,白質內伴有不同程度的鈣化。晚期放射性壞死最具特征性的組織學改變是嗜酸性細胞和纖維素滲出,并沿灰白質交界處蔓延。局限性放射壞死：腦白質比灰質的損傷嚴重得多。小血管玻璃樣變性和纖維性壞死是最有特異性的表現，同時伴有管腔狹窄、血管內膜增生等。白質主要是脫髓鞘改變和神經膠質凝固性壞死和空洞樣改變。 彌漫性放射壞死：與局限性放射壞死的基本相同。也表現為血管損傷，脫髓鞘，神經膠質萎縮和局部壞死或大面積壞死。,放射劑量效

9、應,腦組織的放射耐受量： 全腦照射，梗死，壞死，TD5/5：60Gy，TD50/5：70Gy25％腦照射，梗死，壞死，TD5/5：70Gy，TD50/5：80Gy脊髓(10cm)，梗死，壞死，TD5/5：45Gy，TD50/5：55Gy垂體，功能障礙，TD5/5：45Gy，TD5/50：55Gy全腦放療 ① 成人：>50Gy② 兒童：30～35Gy常規(guī)分割劑量外照射腦組織壞死發(fā)生頻率與分割劑量、照射體積、總照射劑

10、量相關。 ① 分割劑量界定在1.8～2.0Gy范圍內，總劑量60Gy，放射性腦損傷發(fā)生率高。,影像學表現 1,1、 腦血管造影 照射區(qū)內的局限性腦損傷表現為不具特征的少血管區(qū)，且?guī)缀蹙l(fā)生在對鞍旁區(qū)照射的病例。兒童多見。常見單支或多支血管狹窄或閉塞，因而造成典型的梗死征。 廣泛的血管損傷表現為多發(fā)或彌漫性、進行性的血管損傷，大腦前動脈和中動脈部分或完全閉塞。 2、 CT影像學

11、 照射野內呈低密度區(qū)，伴有水腫和不同程度的占位改變，注射造影劑后病變邊緣有不規(guī)則增強。大體積照射后腦晚期損傷的CT影像可以有腦室擴大、蛛網膜下腔增寬和腦內鈣化灶。,影像學表現 2,3、MRI影像學 MR對腦白質內水成分增加的探測極敏感，應用MR影像學觀察發(fā)現腦腫瘤患者在接受放療后50％的病例表現有白質信號改變。游離質子密度增加，T1、T2馳豫時間延長，T1加權相信號減低，T2加權相和質子密

12、度相信號增加。 Constine將腦白質病變的MR影像學改變定位四期： Ⅰ期：腦室周圍的高信號； Ⅱ期：高信號擴展至白質； Ⅲ期：彌漫性白質高信號； Ⅳ期：高信號區(qū)范圍彌散于白質和灰質，表現為腦的正常結構消失、皮質萎縮、腦積水。,影像學表現 3,4、 PET影像學 一般認為，采用18F-FDG的

13、PET技術，對區(qū)別復發(fā)性低分級膠質與放射性損傷病變是不適宜的。 有人認為，研究用82Rb檢測血腦屏障的完整性，用18F-FDG檢測腦組織的葡萄糖代謝結合可以得到有意義的診斷： ① 82Rb正常狀態(tài)下不能通過完整的血腦屏障，它在腦組織內的蓄積現象可以提示血腦屏障的損傷； ② 18F-FDG在腫瘤范圍的攝取一般是不均勻的，這一征象反應了腫瘤攝取、受擠壓的腦皮質攝取和正常的腦皮質的攝取狀態(tài)同時存在； ③ 在上述情

14、況下，血腦屏障破壞的征象具有重要的診斷意義，將提示組織代謝狀態(tài)和指示血腦屏障完整性的PET影像作直接的重合。,影像學表現 4,5、磁共振波譜 磁共振波譜（Magnetic resonance spectroscopy,MRS）是一種利用核磁共振現象和化學位移作用，對一系列特定原子核及其化合物進行分析的方法，是目前對人體唯一無損傷性、用以研究活體組織器官代謝和生化變化以及化合物定量分析的方法。,治療原則,原則：皮

15、質激素是腦放射損傷的最主要治療手段。急性反應期 ：靜脈給予降顱壓藥物，有效控制腦水腫。 早期遲發(fā)反應 ：大劑量給予皮質激素，改善局部微循環(huán)，給予抗凝劑。 晚期反應 ：當出現藥物難以控制的進行性的神經學障礙、激素依賴性、影像學表現局限性腦壞死伴有水腫和占位病變時，應考慮手術治療。,治療方法,1 、藥物 最初的治療以皮質醇為主,其機制為抗炎、消水腫、減少細胞因子釋放、抑制免疫反應。其有助于穩(wěn)定毛細血管的完整性,但不能阻止放射性腦損傷的

16、臨床進程。在早期以腦水腫為主要表現時,激素治療是有效的,通常療程長,多超過3個月,故增加了一些并發(fā)癥的風險,如感染、近端肌無力、骨質疏松等。Kondziolka等研究了21-氨基酸類固醇U-74389G對放射性腦損傷的作用,發(fā)現高劑量(15mg/kg)U-4389G具有保護作用,并且在100Gy劑量組中保護作用最為明顯。 還有研究報道用神經節(jié)苷酯(GM1)治療放射性腦損傷的患者收到了較好的效果。GM1是一種細胞

17、膜脂質穩(wěn)定劑,可有效阻斷放療后電離輻射的直接損傷及繼發(fā)的自由基損傷,促進神經修復,從而改善臨床癥狀。GM1對放射性腦損傷的治療作用可能是通過激活細胞膜Na+-K+-ATP酶活性,減少膜內K+外流和Ca2+內流,防止膜脂質水解,阻斷自由基的細胞膜脂質過氧化-自由基循環(huán)等幾個途徑實現的。2 、高壓氧 高壓氧可提高組織氧分壓,刺激內皮生長因子生成,激活細胞及血管修復機制。Feldmeier等分析74例有關高壓氧治療放射性腦損傷的報道,其中6

18、7例報道有治療或預防效果,未使用高壓氧的病例常需外科治療。因而認為,高壓氧可作為放射性腦損傷的常規(guī)治療,并與藥物治療同時進行。3、 手術 放射性腦壞死患者如果出現進行性神經功能障礙,顱內壓增高,長期依賴激素治療,影像學提示廣泛性腦水腫和占位效應,可行手術治療,切除壞死組織。當腫瘤復發(fā)與放射性腦壞死難以鑒別,而病灶占位效應又較明顯時,也應積極手術切除病灶。,預后,預后相關因素 ⒈照射部位； ⒉照射體積大?。?⒊分次照射劑量； ⒋

19、總照射劑量； ⒌其他因素：如病人一般情況等。,放射損傷評分,LENT/SOMA放射性腦損傷量表評分,放射性腦損傷與智能下降,智能，是一個人智商、記憶力、環(huán)境適應力、情感和情緒的綜合概念，是人大腦功能的外在表現。智能減退是放射性腦損傷的功能表現，放療后數周到數十年間均可發(fā)生，一般隨生存時間延長而加重。 智能減退包括智商下降、記憶力減退、適應能力下降、情感和人格障礙等，因患者的年齡、受到照射的腦組織部位、照射劑量、時間分割方式的不同而異。

20、 Ⅰ 各期主要臨床表現及處理 急性放射性腦損傷的智能下降：主要表現有幻視、幻嗅，注意力下降，情緒異常，神志淡漠，記憶力下降等。脫水治療后能迅速緩解。 早期遲發(fā)性腦損傷的智能下降 ：放療結束后3-6月內出現頭痛、嗜睡和記憶力下降等癥狀。可自愈或用腎上腺皮質激素治療。 遲發(fā)性放射性腦損傷智能下降 ：主要表現微放射性腦萎縮和腦軟化壞死。主要表現為

21、智商下降和記憶力下降。 Ⅱ 放療后智能下降的預防和治療 ⒈ 預防 ① 頭頸部放療時射野的設計應盡可能減少腦組織受照射體積，避免使用大分割方式； ② 放療中和結束后使用血管擴張劑或活血化淤中藥預防放療后的智商下降。 ⒉ 治療 ① 智能鍛煉和心理治療； ② 腦血管擴張藥治療； ③ 中藥治療。,放射性腦損傷與神經內分泌改變,臨床

22、癥狀及處理原則 ⒈ 生長激素缺乏 癥狀：生長期兒童生長速度與年齡不相稱，往往引起身材矮小。 治療：GH替代治療。 ⒉ 性激素缺乏 癥狀：青春期發(fā)育障礙和原發(fā)性閉經。輕度缺乏可引起青春期發(fā)育緩慢或停止，月經不調和繼發(fā)性閉經。成年人可導致不育、性腺功能障礙和性欲下降。 治療：女性用雌激素和孕激素聯合治療，男性用雄激素治療。 ⒊ 早

23、熟 癥狀：女性8歲前出現乳腺發(fā)育和性成熟體征，男性9歲前出現睪丸增大。目前機制尚不清楚。,放射性腦損傷與神經內分泌改變,⒋ 促甲狀腺激素缺乏 癥狀：通常是亞臨床的，并不引起嚴重的癥狀，長時間缺乏可引起體重增加和嗜睡，兒童期可出現生長和青春期發(fā)育障礙。 治療：甲狀腺素替代治療。 ⒌ ACTH缺乏 癥狀：嗜睡、低血糖和稀釋性低鈉血癥。

24、 治療：低劑量氫化可的松替代治療。 ⒍泌乳素分泌過多 癥狀：青春期延遲或兒童生長抑制，女性出現溢乳和（或）閉經，男性性欲下降和陽痿。 治療：年輕閉經和（或）不孕、基礎泌乳素水平增高的女性需要治療。溴環(huán)肽或相應的多巴胺拮抗劑為首選。,女，47歲，99年行垂體瘤切除術，病理：垂體多種激素細胞瘤。鞍區(qū)放療總量6000cGy。2000-9-18日MRI：垂體瘤術后空

25、蝶鞍。,2001年初出現右面部不適，右眼視力減退，6月出現走路不穩(wěn)，右耳聽力減退。 2001-07-18日MRI顯示：右顳葉長T1T2信號改變，增強后有不規(guī)則的強化影，結論：1.右顳葉惡性腫瘤（轉移瘤可能性大）；2.放射性腦病？,2001年08月02日18FDG PET顯示： 右顳葉前部見一放射性缺損區(qū)，周圍環(huán)狀放射性攝取增高。 結論：放療后壞死腦組織及周圍炎性反應，不除外惡性腫瘤中心壞死。